Asociación de las sulfonilureas con los principales efectos adversos

Los efectos adversos de las sulfonilureas pueden significar que después de casi 50 años, la era de las sulfonilureas está llegando a su fin.

Las sulfonilureas se han utilizado ampliamente en la práctica clínica para el tratamiento de la diabetes de tipo 2 durante casi 50 años. A pesar de que ya se dispone de muchos fármacos nuevos, las sulfonilureas siguen siendo los medicamentos antidiabéticos más comunes que los médicos prescriben fácilmente además de la metformina, o tras el fracaso del tratamiento de primera línea. La asequibilidad y la mayor eficacia en la reducción de la glucosa son posibles ventajas que explican el uso frecuente de esta clase de fármacos en la práctica. Sin embargo, se ha planteado la cuestión de por qué las sulfonilureas no deben utilizarse como tratamiento de primera línea y deben evitarse en combinación con la metformina, debido a la preocupación por el riesgo cardiovascular e hipoglucémico grave.

La seguridad a largo plazo de esta clase plantea muchos interrogantes a los clínicos en ejercicio.

Las sulfonilureas se clasifican en dos generaciones: de primera y de segunda generación. Actualmente se utilizan las sulfonilureas de segunda generación (Gliburida, Glipizida, Glimepirida, Glicazida), mientras que las sulfonilureas de primera generación ya no se utilizan (Tolbutamida, Clorpropamida, Tolazamida) debido a los graves episodios de hipoglucemia. Esta clase de fármacos se utiliza normalmente en pacientes con diabetes de tipo 2 en los que el coste es un problema importante, en pacientes que no tienen sobrepeso y en los que la metformina está contraindicada, no se tolera bien o no se han alcanzado los objetivos glucémicos. Los efectos adversos más comunes de las sulfonilureas son la hipoglucemia, el aumento de peso y el riesgo de eventos cardiovasculares. Los médicos prescriben inicialmente dosis más bajas de sulfonilureas para prevenir los riesgos de hipoglucemia. Lamentablemente, en algunos pacientes que toman sulfonilureas, los efectos adversos pueden superar los beneficios.

¿Son los efectos adversos de las sulfonilureas lo suficientemente graves y evidentes como para que los facultativos eviten su uso? Se han realizado múltiples estudios a lo largo de los años, evaluando el uso de las sulfonilureas que causan hipoglucemia. En un estudio realizado en el Reino Unido, Clinical Practice Research Datalink se vinculó a las bases de datos de Hospital Episode Statistics y Office for National Statistics para evaluar si la adición o el cambio a las sulfonilureas está relacionado con la hipoglucemia severa mientras se mantiene la metformina como monoterapia en pacientes con diabetes tipo 2. Un total de 25.699 personas añadieron o cambiaron a sulfonilureas durante el estudio. En el seguimiento medio de 1,1 años, las sulfonilureas mostraron un aumento de la hipoglucemia. Los datos dieron lugar a una tasa de incidencia de 5,5 frente a 0,7 por cada 1.000 personas-año, el cociente de riesgo de 7,60, y un intervalo de confianza del 95% de 4,64 a 12,44, lo que concluyó un mayor riesgo de que los pacientes experimentaran hipoglucemia.

También se han asociado riesgos cardiovasculares con el uso de sulfonilureas. El mecanismo que subyace a este razonamiento está relacionado con la unión de los fármacos al receptor SUR-1 de las células beta pancreáticas, que provoca el cierre de los canales KATP, lo que a su vez eleva el calcio intracelular. Las teorías han llegado a la conclusión de que la unión de las sulfonilureas a los canales KATP de los cardiomiocitos afecta al precondicionamiento isquémico, que puede provocar un infarto de miocardio. Un estudio estadounidense examinó los efectos cardiovasculares de los principales medicamentos antidiabéticos de segunda línea en pacientes con diabetes de tipo 2 que no experimentaban un control glucémico adecuado o no toleraban la metformina. Los pacientes tenían planes de seguro comercial o Medicare Advantage. El 47,6% de los 132.737 participantes tenían recetas de sulfonilureas. Están comparando todos los medicamentos antidiabéticos de segunda línea con los inhibidores de la DPP-4 debido a los estudios mostrados de neutralidad en los eventos cardiovasculares. Los resultados indicaron que los riesgos de eventos cardiovasculares eran mucho mayores en las sulfonilureas que en los inhibidores de la DPP-4.

Las directrices actuales de la ADA de 2019 conservan el uso de las sulfonilureas como terapia de última línea si todas las demás clases de medicamentos antidiabéticos fallan o si la HbA1C está por encima del objetivo, a menos que el coste sea un problema importante. A la hora de elegir una sulfonilurea para iniciar el tratamiento, las directrices de la ADA sugieren que se elija una sulfonilurea de segunda generación (posterior) debido al menor riesgo de hipoglucemia.

A partir de los resultados, los investigadores han llegado a la conclusión de que las sulfonilureas se asocian a acontecimientos graves que ponen en peligro la vida y que afectan a la decisión de iniciar estos fármacos. La evaluación de la seguridad cardiovascular y el riesgo de hipoglucemia en las sulfonilureas ha sido una de las principales preocupaciones. En general, el aumento del riesgo de estos efectos está relacionado con la introducción de las sulfonilureas en un régimen farmacológico antidiabético. Los efectos no deseados de las sulfonilureas pueden conducir potencialmente a que los profesionales sanitarios no utilicen estos fármacos en el tratamiento de los pacientes con diabetes.

Perlas para la práctica:

• Las sulfonilureas son eficaces para reducir la HbA1C y tienen un coste menor para los pacientes con diabetes, pero el riesgo de eventos cardiovasculares e hipoglucemia puede superar los beneficios.
• Las Guías de la ADA de 2019 sugieren el uso de sulfonilureas de segunda generación debido al menor riesgo de hipoglucemia.
• Los clínicos pueden considerar prescribir agonistas del receptor GLP-1, inhibidores de la DPP-4 o inhibidores de la SGLT-2 de forma más rutinaria después de metformina en lugar de sulfonilureas debido al mayor riesgo de eventos cardiovasculares.

Abrahamson, Martin J. «¿Deberían las sulfonilureas seguir siendo un complemento aceptable de primera línea al tratamiento con metformina en pacientes con diabetes de tipo 2? Sí, siguen siendo útiles». Diabetes Care, American Diabetes Association, 1 ene. 2015 care.diabetesjournals.org/content/38/1/166,

Azoulay, Laurent, y Samy Suissa. «Sulfonilureas y los riesgos de eventos cardiovasculares y muerte: Un análisis metodológico de metarregresión de los estudios observacionales». Diabetes Care, American Diabetes Association, 1 de mayo de 2017, care.diabetesjournals.org/content/40/5/706.

Douros, Antonios, et al. «Sulfonylureas as Second-Line Drugs in Type 2 Diabetes and the Risk of Cardiovascular and Hypoglycaemic Events: Estudio de cohorte basado en la población». The BMJ, British Medical Journal Publishing Group, 18 de julio de 2018, www.bmj.com/content/362/bmj.k2693.

Taylor-Eugene Simmons, Florida A&M University, College of Pharmacy & Pharmaceutical Sciences, PharmD Candidate