Antagonistas de los receptores 5-HT3 para el tratamiento de las náuseas/vómitos

Introducción

En 1957, J. H Gaddum y Zuleika P. Picarelli en la Universidad de Edimburgo, descubrieron dos subtipos de receptores de serotonina, los receptores M y D. La función de los receptores M y D podía ser bloqueada por la morfina y la dibenzilina, respectivamente. Aunque Gaddum y Picarelli no lo supieran entonces, éste fue el comienzo del descubrimiento de los antagonistas del receptor 5-HT3 o antagonistas de la serotonina. En la década de 1970, John Fozard demostró que la metoclopramida y la cocaína eran antagonistas débiles del receptor 5-HT3. Fozard y Maurice Gittos acabaron sintetizando el primer antagonista verdaderamente potente y selectivo del receptor 5-HT3 (5-HT3RA), el ondansetrón. A principios de la década de 1990 se desarrollaron los primeros antagonistas selectivos de los receptores 5HT3, el ondansetrón y el granisetrón. El tropisetrón y el dolasetrón se desarrollaron en 1994 y 1997, respectivamente, seguidos por el nuevo antagonista del receptor 5-HT3 de segunda generación, el palonosetrón, en 2003. La figura 1 muestra una cronología de los antagonistas de los receptores 5-HT3 aprobados por la FDA (Figura 1).

Figura 1 Cronología de los antagonistas de los receptores 5-HT3 (5-HT3RAs)

El desarrollo de los antagonistas selectivos de los receptores 5HT3 mejoró drásticamente el tratamiento de las náuseas y los vómitos. Los antagonistas selectivos de los receptores 5HT3 son la piedra angular de la terapia antiemética para los pacientes que reciben agentes de quimioterapia con un potencial antiemético de moderado a alto.

La serotonina, 5-HT, se encuentra en todo el intestino y en el sistema nervioso central. En el intestino, la 5-HT se encuentra en las células enterocromafines de la mucosa, que son los transductores sensoriales que liberan 5-HT para activar los nervios aferentes primarios intrínsecos (a través de los receptores 5-HT4 y 5HT1P) y extrínsecos (a través de los receptores 5HT3).

Aproximadamente el 80% de la serotonina corporal total se encuentra en el tracto gastrointestinal, repartiéndose el resto entre las plaquetas, que captan ávidamente la serotonina libre, y el sistema nervioso central. El noventa y cinco por ciento de la 5-HT del tracto gastrointestinal se encuentra en los gránulos de las células enteroendocrinas (CE) secretoras situadas principalmente en la base de las criptas (1).

Los factores que pueden provocar la exocitosis de la 5-HT incluyen: estímulos mecánicos como la presión luminal o el golpeo de la mucosa, toxinas bacterianas (p. ej, toxina del cólera) y fármacos citotóxicos que dañan las células de forma inespecífica (por ejemplo, el cisplatino) (2).

También existe una estimulación clásica mediada por receptores a través de receptores beta-adrenérgicos, purinérgicos A2A/B y muscarínicos, junto con receptores inhibidores α2-adrenérgicos, de histamina tipo 3 y purinérgicos A1. Probablemente actúen mediante la modulación del Ca++ intracelular, cuyo aumento se asocia a la liberación de 5-HT (1).

La serotonina puede estimular los receptores 5-HT3, con la consiguiente inhibición de las secreciones gástricas, y estimular los iones del complejo motor migratorio (MMC) (3) (con aumento de las secreciones intestinales, lo que acelera el tránsito del intestino delgado) (4).También estimulan las contracciones antrales y las aferencias vagales que inducen las náuseas (3).

Los antagonistas del 5-HT3 inhiben la respuesta de los nervios aferentes esplácnicos a la distensión dolorosa e inhiben las respuestas vagales a la liberación de 5-HT inducida por la quimioterapia. También inhiben la descarga de los nervios secreto-motores, que actúan a través del VIP, y del NO (1).

Se sabe que ciertos agentes quimioterapéuticos liberan grandes cantidades de serotonina de las células enterocromáticas del intestino. La serotonina actúa sobre los receptores 5-HT3 en el intestino y el tronco cerebral. Los nervios aferentes vagales, el núcleo del tracto solitario (STN) y el área postrema (zona de activación de los quimiorreceptores) son lugares críticos donde se encuentran los receptores 5-HT3. Cuando los pacientes reciben agentes quimioterapéuticos, las células enterocromafines del intestino delgado liberan serotonina que estimula los nervios aferentes vagales (a través de los receptores 5-HT3) y esta acción inicia el reflejo del vómito. Los antagonistas de los receptores 5-HT3 suprimen las náuseas y los vómitos al inhibir la unión de la serotonina a los receptores 5-HT3. La mayor concentración de receptores 5-HT3 se encuentra en el núcleo del tracto solitario (STN) y en la zona de activación de los quimiorreceptores (CTZ) del sistema nervioso central. Se cree que los antagonistas de los receptores 5-HT3 suprimen las náuseas y los vómitos en el NST y la ZTL. Los antagonistas de los receptores 5-HT3 impiden que la serotonina active y sensibilice los nervios aferentes vagales que provocan las náuseas y los vómitos.

Receptores 5-HT3

Todos los receptores 5-HT son receptores acoplados a proteínas G, excepto el receptor 5-HT3 que pertenece a la superfamilia de canales iónicos con bucle de cis (5). El receptor 5-HT3 está formado por cinco subunidades (codificadas por los genes HTR3A, ATR3B, HTA3a, HTR3D y/o HTR3E) dispuestas alrededor de un poro central conductor de iones. Un canal funcional puede estar compuesto por cinco subunidades 5-HT3 idénticas (homopentamérica) o por una mezcla de 5-HT3A y una de las otras cuatro subunidades del receptor (5-HT3B, 5-HT3C, 5-HT3D, 5-HT3E) (heteropentamérica) (6).

El granisetrón, el ondansetrón y el palonosetrón tienen una especificidad de receptor muy diferente. El palonosetrón es un antagonista competitivo muy selectivo y de alta afinidad del receptor 5-HT3A, mientras que el granisetrón es muy específico para todos los subtipos de receptores 5-HT3, pero tiene poca o ninguna afinidad por los receptores 5-HT1, 5-HT2 y 5-HT4. El ondansetrón también se une a los receptores 5-HT1B, 5-HT1C, α1 adrenérgico y muopioide (Tabla 1). La relevancia clínica de estos hallazgos no está clara (7).

Tabla 1 Antagonistas de los receptores 5-HT3
Tabla completa

Amtagonistas de los receptores 5-HT3

Las estructuras químicas de los amtagonistas de los receptores 5-HT3 de primera generación se han clasificado en tres clases principales (7): (I) Derivados del carbazol (ondansetrón); (II) Indazoles (granisetrón); y (III) Indoles (dolasetrón).El palonosetrón es un antagonista del receptor 5-HT3 de segunda generación altamente selectivo que tiene dos centros estereogénicos ypuede existir como cuatro esteroisómeros (8). El palonosetrón tiene una vida media más larga (40 horas) y una mayor afinidad de unión al receptor (>30 veces) en comparación con la primera generación de antagonistas del receptor 5-HT3.

El palonosetrón de segunda generación tiene una vida media mucho más larga que los antagonistas del receptor 5-HT3 de primera generación y una afinidad de unión al receptor 5-HT3 superior a 30 veces. Aunque todos los antagonistas del 5-HT3 comparten gran parte de los mismos mecanismos de acción, tienen diferentes estructuras químicas, afinidades de unión, respuestas a las dosis y duración de los efectos. Se metabolizan de forma diferente, ya que diferentes componentes del sistema del citocromo P450 predominan en el metabolismo de los antagonistas.

Existe una correlación entre el número de alelos activos delCYP 2D6 y el número de episodios de vómitos que puede tener un paciente, es decir, cuantos más alelos activos tenga un paciente, más probable será que no responda al antiemético y viceversa.

Los antagonistas del receptor 5-HT3 se utilizan a menudo junto con esteroides glucocorticoides como la dexametasona en las náuseas y vómitos inducidos por la quimioterapia. Algunos estudios abogan por la administración intravenosa de antagonistas 5-HT3, mientras que otros defienden la administración oral. El uso concomitante de aprepitant, un antagonista del receptor NK1, aumenta significativamente la eficacia del antagonista 5-HT3 en las náuseas y vómitos agudos inducidos por la quimioterapia.

En un estudio que fue un metaanálisis de ensayos de control aleatorios que comparaban antagonistas de los receptores 5-HT3 y antagonistas no 5-HT3 en pacientes postoperados de cirugía de mama, los antagonistas 5-HT3 resultaron ser superiores al placebo o a los controles activos en la prevención de las náuseas y los vómitos postoperatorios (9). Los antagonistas 5-HT3 también fueron superiores al placebo en la prevención de las náuseas solas y fueron eficaces en la reducción de los vómitos postoperatorios y el uso de antieméticos de rescate. Los antagonistas 5-HT3 no causaron una incidencia significativamente mayor de acontecimientos adversos en comparación con el placebo.

Varios estudios en los que se comparó el ganisetrón solo frente a la combinación con dexametasona o droperidol revelaron que la combinación era más eficaz que el ganisetrón solo en las náuseas y los vómitos postoperatorios (10-12). Sin embargo, a falta de grandes ensayos aleatorios, ningún agente se ha convertido en el estándar de atención para prevenir las náuseas y los vómitos postoperatorios en mujeres sometidas a cirugía mamaria (9).

Agentes 5-HT3RA

La administración intravenosa de antagonistas de los receptores 5-HT3 va seguida de una rápida distribución en el organismo. El dolasetrón se elimina rápidamente (t1/2β <10 min) y se metaboliza en la forma activa, el hidrodolasetrón.Una enzima ubicua, la carbonil reductasa, media la reducción del dolasetrón a hidrodolasetrón (13).El hidrodolasetrón se une en un 70% a las proteínas plasmáticas y tiene un t1/2β de aproximadamente 7 h. Se metaboliza predominantemente por el citocromo P450 (CYP) CYP2D6 en el hígado. El 50% de una dosis administrada por vía intravenosa de dolasetrón se excreta sin cambios en la orina (13,14).

La dosis recomendada para adultos de Granisetrón(Kytril) oral es de 2 mg una vez al día o 1 mg dos veces al día en quimioterapia y radioterapia hematógena. En la pauta de 2 mg una vez al día, se administran comprimidos de 21 mg o 10 mL de oralsolución de granisetrón (2 cucharaditas, equivalentes a 2 mg) 1 hora antes de la quimioterapia. En el régimen de 1 mg dos veces al día, el primer comprimido de 1 mg o 1 cucharadita (5 mL) de solución oral de granisetrón se administra 1 hora antes de la quimioterapia, y el segundo comprimido o la segunda cucharadita (5 mL) de solución oral, 12 horas después del primero (15). Al igual que con elondansetrón, se ha notificado prolongación del QT con el granisetrón (15). Los agentes como el ondansetrón y el dolasetrón que bloquean los canales de sodio pueden producir un ensanchamiento del QRS, y el bloqueo de los canales de potasio puede provocar una prolongación del QT. El ondansetrón y el dolasetrón pueden prolongar los intervalos QT hasta un 5% (16). Yavas y sus colegas realizaron un estudio prospectivo para determinar los efectos agudos del palonosetrón sobre los parámetros electrocardiográficos (ECG) en pacientes con cáncer (17). Aunque la mediana del valor QTmín fue mayor después de la administración de palonosetrón que antes de la misma, la diferencia no fue estadísticamente significativa (P=0,6) (17).

Por lo tanto, si los médicos estuvieran preocupados por iniciar un ARH5 en un paciente con problemas cardíacos preexistentes, un intervalo QT cercano al límite superior de la normalidad y riesgo de potencial arritmogénico, entonces palonosetrón podría ser el ARH5 de elección junto con una dosificación prudente, un seguimiento clínico estrecho y frecuente y una monitorización electrocardiográfica frecuente.

El granisetrón se metaboliza en el hígado a través de la N-desmetilación, la oxidación del anillo aromático, seguida de la conjugación (18). La semivida de eliminación del granisetrón oscila entre 5 y 8 h. A diferencia de otros antagonistas del receptor 5-HT3, la principal vía de metabolismo del granisetrón está mediada por la isoenzima P450 CYP3A (14). La eliminación es predominantemente por metabolismo hepático. En voluntarios normales, el 11% de la dosis oral se elimina sin cambios en la orina, el 48% en forma de metabolitos en la orina y el 38% en forma de metabolitos en las heces en 48 horas (15).

El ondansetrón tiene un t1/2β corto de aproximadamente 3 a 5 h (19).Entre el 70% y el 76% del ondansetrón se une a las proteínas. Se metaboliza ampliamente a través del CYP3A4 en el hígado mediante la hidroxilación del anillo de indol seguida de la conjugación con glucurónido o sulfato (14,19).

El palonosetrón tiene la semivida de eliminación más larga, de 40 h(Tabla 1) (20). Se une en un 62% a las proteínas plasmáticas (21). El hígado metaboliza aproximadamente el 50% del palonosetrón. Los dos metabolitos primarios, el N-óxido de palonosetrón y el 6-(S)-hidroxipalonosetrón, son esencialmente inactivos (14,21).

Los agentes 5-HT3RA no disponibles en EE.UU. incluyen el propisetrón, el ramosetrón y, para la enfermedad del intestino irritable en la que la diarrea es el síntoma dominante, el cilansetrón y el tambiénetrón (el alosetrón se retiró del mercado estadounidense en 2000 debido a efectos adversos).(el alosetrón fue retirado del mercado estadounidense en el año 2000 debido a sus efectos adversos), y sólo está disponible a través de un programa restrictivo de Evaluación de Riesgos y Estrategias de Mitigación (REMS) para los pacientes que cumplen ciertos requisitos.

Es concebible que la administración simultánea por múltiples vías de los 5-HTRAs pueda ser beneficiosa en determinadas circunstancias. Ryu y sus colegas realizaron un estudio prospectivo, aleatorio y doble ciego para comparar la eficacia y la tolerabilidad del ramosetrón intravenoso, oral y la combinación de ramosetrón oral e intravenoso para la profilaxis de las NVPO en pacientes sometidos a colecistectomía laparoscópica (22). Los pacientes fueron asignados aleatoriamente a recibir 0,3 mg de ramosetrón intravenoso (grupo A), 0,1 mg de ramosetrón oral (grupo B) o la combinación de 0,1 mg de ramosetrón oral y 0,3 mgo de ramosetrón intravenoso (grupo C). Todos los pacientes recibieron anestesia equilibrada estandarizada con desflurano y remifentanilo. Se evaluaron las náuseas, las arcadas, los vómitos, el dolor y los efectos adversos postoperatorios de 0 a 2, de 2 a 24 y de 24 a 48 horas después de la intervención. Descubrieron que la combinación de 0,1 mg de ramosetrón oral y 0,3 mg de ramosetrón intravenoso era más eficaz que el ramosetrón intravenoso de 0,3 mg o el ramosetrón oral de 0,1 mg solo para la profilaxis de las náuseas y los vómitos después de la colecistectomía laparoscópica durante las primeras 24 horas después de la cirugía (22).

Los agentes no 5-HT3RA también pueden tener efectos antagonistas en el receptor 5-HT3. La metoclopramida posee algunos efectos antagonistas débiles en el 5-HT3R. La mirtazapina y la olanzapina tienen propiedades 5-HT3RA significativas.La galanolactona, un diterpenoide que se encuentra en el jengibre, es un 5-HT3A y se considera que es, al menos parcialmente, responsable de los mecanismos antieméticos del jengibre (23).

El polimorfismo genético en el sistema de la citocromo P450monooxigenasa, el transportador de eflujo de fármacos adenosintrifosfato-miembro de la subfamilia B y las subunidades de los receptores de 5-hidroxitriptamina de tipo 3, así como las diferencias en la interacción de los 5-HT3RAs con los diferentes subtipos de receptores 5-HT3, también contribuyen a la variación interindividual en la respuesta a los diferentes antagonistas de los receptores de 5-hidroxitriptamina de tipo 3 (14).

Kaiser et al. demostraron que los pacientes que eran metabolizadores ultrarrápidos experimentaban más vómitos en comparación con los metabolizadores extensos o pobres cuando se les administraba ondansetrón y tropisetrón en el tratamiento de las náuseas y los vómitos inducidos por la quimioterapia (24). Esta diferencia era previsiblemente más pronunciada en el caso del tropisetrón que en el del ondansetrón, ya que el tropisetrón dependía principalmente de la isoenzima CYP2D6 para su metabolismo (14).

El transportador de fármacos de la cassette de unión al trifosfato de adenosina, miembro de la subfamiliaB 1 (ABCB1) (también conocido como glicoproteínaP o MDR-1) es una bomba de eflujo transmembrana en muchos tejidos, incluida la barrera hematoencefálica (25).Los pacientes homocigotos para el alelo ABCB1 3435T respondieron mejor al tratamiento antiemético en comparación con los individuos heterocigotos u homocigotos para el alelo ABCB1 3435C. Esta diferencia alcanzó significación estadística en el grupo tratado con granisetrón (26).

Resumen

Las náuseas y los vómitos se encuentran entre los síntomas más angustiosos para muchos pacientes. La serotonina puede contribuir a las náuseas y los vómitos mediante su unión al receptor 5-HT3 y, en aquellos estados en los que éste es un factor predominante, los antagonistas del receptor 5-HT3 pueden ser especialmente eficaces como agentes antieméticos.

Agradecimientos

El autor desea agradecer a Pya Seidner su enorme ayuda en la preparación de este manuscrito.Divulgación: Los autores no tienen ninguna divulgación y no han publicado ni enviado este manuscrito a ningún otro lugar.

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