Addyi

EFECTOS SECUNDARIOS

Las siguientes reacciones adversas se comentan con mayor detalle en otras secciones del etiquetado:

• Hipotensión y síncope
• Depresión del SNC

Experiencia en ensayos clínicos

Debido a que los ensayos clínicos se realizan en condiciones muy variadas, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no pueden compararse directamente con las tasas de los ensayos clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.

La dosis aprobada de 100 mg de ADDYI a la hora de acostarse se administró a 2.997 mujeres premenopáusicas con HSDD adquirido y generalizado en ensayos clínicos, de las cuales 1672 recibieron tratamiento durante al menos 6 meses, 850 recibieron tratamiento durante al menos 12 meses y 88 recibieron tratamiento durante al menos 18 meses.

Datos de cinco ensayos aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo de 24 semanas de duración en mujeres premenopáusicas con HSDD

Los datos que se presentan a continuación proceden de cinco ensayos aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo de 24 semanas de duración en mujeres premenopáusicas con HSDD adquirido y generalizado. En estos cinco ensayos, no se registró la frecuencia y cantidad de consumo de alcohol. Tres de estos ensayos (Estudios 1 a 3) también proporcionaron datos de eficacia. Uno de estos ensayos (Estudio 5) no evaluó la dosis de 100 mg a la hora de acostarse.

En cuatro ensayos, se administró 100 mg de ADDYI a la hora de acostarse a 1.543 mujeres premenopáusicas con HSDD, de las cuales 1.060 completaron 24 semanas de tratamiento. La población del ensayo clínico era generalmente sana, sin enfermedades comórbidas significativas ni medicamentos concomitantes. El rango de edad fue de 18 a 56 años, con una edad media de 36 años, y el 88% eran caucásicas y el 9% eran negras.

Se notificaron reacciones adversas graves en el 0,9% y el 0,5% de las pacientes tratadas con ADDYI y con placebo, respectivamente.

Reacciones adversas que conducen a la interrupción

La tasa de interrupción debida a reacciones adversas fue del 13% entre los pacientes tratados con 100 mg de ADDYI a la hora de acostarse y del 6% entre los pacientes tratados con placebo. La tabla 1 muestra las reacciones adversas más comunes que condujeron a la interrupción en cuatro ensayos de mujeres premenopáusicas con HSDD.

Tabla 1. Reacciones adversas* que condujeron a la interrupción en ensayos aleatorizados, doble ciego, Placebocontrolled Trials in Premenopausal Women with HSDD

Reacciones adversas más comunes

La tabla 2 resume las reacciones adversas más comunes notificadas en cuatro ensayos de mujeres premenopáusicas con HSDD. Esta tabla muestra las reacciones adversas notificadas en al menos el 2% de las pacientes tratadas con ADDYI y con una incidencia mayor que con placebo. La mayoría de estas reacciones adversas comenzaron en los primeros 14 días de tratamiento.

Tabla 2. Reacciones adversas comunes* en ensayos aleatorizados, doble ciego, Placebo en mujeres premenopáusicas con HSDD

Reacciones adversas menos comunes

En cuatro ensayos en mujeres premenopáusicas con HSDD tratadas con 100 mg de ADDYI a la hora de acostarse, se notificaron reacciones adversas menos comunes (notificadas en ≥1% pero <2% de los pacientes tratados con ADDYI y con una incidencia mayor que con

• Ansiedad (ADDYI 1.8%; placebo 1,0%),
• Estreñimiento (ADDYI 1,6%; placebo 0,4%),
• Dolor abdominal (ADDYI 1,5%; placebo 0,9%),
• Metrorragia (ADDYI 1,4%; placebo 1,4%),
• Sarpullido (ADDYI 1,3%; placebo 0.8%),
• Sedación (ADDYI 1,3%; placebo 0,2%), y
• Vértigo (ADDYI 1%; placebo 0,3%).

Apendicitis

En los cinco ensayos de mujeres premenopáusicas con HSDD, se notificó apendicitis en 6/3973 (0.En los cinco ensayos de mujeres premenopáusicas con TDSH, se notificó apendicitis en 6/3973 (0,2%) pacientes tratadas con flibanserina, mientras que no hubo informes de apendicitis en las 1905 pacientes tratadas con placebo.

Lesión accidental

En cinco ensayos de mujeres premenopáusicas con TDSH, se notificaron lesiones accidentales en 42/1543 (2,7%) pacientes tratadas con ADDYI y 47/1905 (2,5%) pacientes tratadas con placebo. Entre estos 89 pacientes que experimentaron lesiones, 9/42 (21%) pacientes tratados con ADDYI y 3/47 (6%) pacientes tratados con placebo informaron de reacciones adversas consistentes con la depresión del SNC (por ejemplo, somnolencia, fatiga o sedación) dentro de las 24 horas anteriores.

Reacciones adversas en pacientes que informaron del uso de anticonceptivos hormonales

En cuatro ensayos de mujeres premenopáusicas con HSDD, 1466 pacientes (43%) informaron del uso concomitante de anticonceptivos hormonales (HC) en el momento de la inscripción en el estudio. Estos ensayos no se diseñaron de forma prospectiva para evaluar una interacción entre ADDYI y los HC. Los pacientes tratados con ADDYI que informaron del uso de HC tuvieron una mayor incidencia de mareos, somnolencia y fatiga en comparación con los pacientes tratados con ADDYI que no informaron del uso de HC (mareos 9,9% en los no usuarios de HC, 13,4% en los usuarios de HC; somnolencia 10,6% en los no usuarios de HC, 12,3% en los usuarios de HC; fatiga 7,5% en los no usuarios de HC, 11,4% en los usuarios de HC). No hubo diferencias significativas en la incidencia de estas reacciones adversas en los pacientes tratados con placebo que informaron o no del uso de HC.

Datos de otros ensayos

Se produjo una muerte en una mujer posmenopáusica de 54 años tratada con 100 mg de ADDYI tomados a la hora de acostarse (ADDYI no está aprobado para el tratamiento de mujeres posmenopáusicas con HSDD). Esta paciente tenía antecedentes de hipertensión e hipercolesterolemia y un consumo inicial de alcohol de 1 a 3 bebidas diarias. Murió de intoxicación alcohólica aguda 14 días después de empezar a tomar ADDYI. La concentración de alcohol en sangre en la autopsia era de 0,289 g/dL. El informe de la autopsia también señaló una enfermedad arterial coronaria. Se desconoce la relación entre la muerte de este paciente y el uso de ADDYI.

Hipotensión, síncope y depresión del SNC en estudios de sujetos sanos

Hipotensión, síncope y depresión del SNC con la administración de alcohol

Alcohol y ADDYI al mismo tiempo

El primer estudio de interacción con el alcohol se realizó en 25 sujetos sanos (23 hombres y 2 mujeres premenopáusicas). El estudio excluyó a los sujetos que bebían menos de cinco bebidas alcohólicas a la semana y a los que tenían antecedentes de hipotensión ortostática o síncope. Se administró una dosis única de 100 mg de ADDYI junto con 0,4 g/kg o 0,8 g/kg de alcohol por la mañana; el alcohol se consumió durante 10 minutos.4g/kg de alcohol (equivalente a dos latas de cerveza de 12 onzas con un contenido de alcohol del 5%, dos vasos de vino de 5 onzas con un contenido de alcohol del 12%, o dos tragos de 1,5 onzas de alcohol de 80 grados en una persona de 70 kg). En estos cuatro sujetos, todos ellos hombres, la magnitud de las reducciones de la presión arterial sistólica varió de 28 a 54 mmHg y la magnitud de las reducciones de la presión arterial diastólica varió de 24 a 46 mmHg. Además, 6 (25%) de los 24 sujetos a los que se les administró 100 mg de ADDYI y 0,8 g/kg de alcohol (equivalente a cuatro latas de cerveza de 12 onzas con un contenido de alcohol del 5%, cuatro vasos de vino de 5 onzas con un contenido de alcohol del 12%, o cuatro chupitos de 1,5 onzas de licor de 80 grados en una persona de 70 kg) experimentaron hipotensión ortostática al ponerse de pie desde una posición sentada. La magnitud de la reducción de la presión arterial sistólica en estos 6 sujetos osciló entre 22 y 48 mmHg, y las reducciones de la presión arterial diastólica oscilaron entre 0 y 27 mmHg. Uno de estos sujetos requirió una intervención terapéutica (sales de amoníaco y colocación en posición supina con los pies de la cama elevados). No hubo acontecimientos que requirieran intervenciones terapéuticas cuando se administró ADDYI oralcohol solo.

En este estudio, se notificó somnolencia en el 67%, 74% y 92% de los sujetos que recibieron ADDYI solo, ADDYI en combinación con 0,4 g/kg de alcohol y ADDYI en combinación con 0,8 g/kg de alcohol, respectivamente. En el segundo estudio de interacción con el alcohol, 96 mujeres premenopáusicas sanas recibieron una dosis única de 100 mg de ADDYI junto con 0,2 g/kg, 0,4 g/kg o 0,6 g/kg de alcohol (equivalente a una, dos o tres bebidas alcohólicas en una persona de 70 kg, respectivamente) por la mañana. El estudio excluyó a los sujetos con antecedentes de síncope, hipotensión ortostática, eventos hipotensivos y mareos, y a aquellos con una presión arterial sistólica en reposo inferior a 110 mmHg o una presión arterial diastólica inferior a 60 mmHg.

En este estudio, ningún sujeto experimentó síncope o hipotensión que requiriera intervención terapéutica. Sin embargo, a los sujetos que ya estaban hipotensos (presión arterial inferior a 90/60 mmHg) o sintomáticos (por ejemplo, mareados) mientras estaban en posición semirrecostada no se les permitió ponerse de pie para realizar las mediciones ortostáticas, y a los que tenían una presión arterial inferior a 90/40 mmHg mientras estaban en posición semirrecostada se les repitió la presión arterial hasta que se consideró que era seguro que cambiaran de posición. Un mayor número de sujetos omitieron o retrasaron las mediciones ortostáticas (en general, debido a hipotensión o mareos) cuando recibieron ADDYI y alcohol, en comparación con los que recibieron alcohol solo o ADDYI solo. Este patrón de ausencia o retraso en las mediciones ortostáticas es preocupante por el riesgo de hipotensión y síncope si a esos sujetos se les hubiera permitido estar de pie.

En este estudio, se notificó somnolencia en el 81-89% de los sujetos a los que se les administró ADDYI con alcohol, en comparación con el 25-41% de los sujetos a los que se les administró alcohol solo y el 84% de los sujetos que tomaron ADDYI solo. Se notificaron mareos en el 27-40% de los sujetos a los que se les administró ADDYI con alcohol, en comparación con el 6-20% de los sujetos a los que se les administró alcohol solo y el 31% de los sujetos que tomaron ADDYI solo. En un tercer estudio de interacción con el alcohol, 64 mujeres premenopáusicas sanas consumieron 0,4 g/kg de alcohol (equivalente a 2 bebidas alcohólicas en una persona de 70 kg) dos, cuatro o seis horas antes de recibir ADDYI 100 mg o placebo por la tarde. El estudio excluyó a los sujetos con antecedentes o presencia de hipotensión ortostática, antecedentes de hipotensión, síncope o mareos. Antes de recibir el alcohol, los sujetos del brazo de ADDYI habían tomadoADDYI durante tres días para alcanzar el estado estable. Se produjo un síncope en un sujeto que recibió alcohol solo.

Las incidencias de hipotensión ortostática e hipotensión (presión arterial inferior a 90/60 mmHg) en todos los puntos temporales fueron similares entre los sujetos a los que se les administró alcohol antes de ADDYI, los sujetos a los que se les administró alcohol solo y los sujetos a los que se les administró ADDYI solo. Tres sujetos fueron incapaces de mantenerse en pie debido a la sensación de mareo o hipotensión; dos después de tomar alcohol y ADDYI separados por 2 y 6 horas, y un sujeto que recibió ADDYI solo.

En este estudio, se notificó somnolencia en el 35-53% de los sujetos a los que se les administró ADDYI y alcohol, en comparación con el 5-8% de los sujetos que tomaron alcohol solo y el 50% de los sujetos que tomaron ADDYI solo. Se notificaron mareos en el 5-13% de los sujetos a los que se les administró ADDYI y alcohol, en comparación con el 0-3% de los sujetos que tomaron alcohol solo y el 12% de los sujetos que tomaron ADDYI solo.

Consumo de alcohol por la noche antes de la administración de ADDYI a la hora de acostarse

En otro estudio de interacción con el alcohol, 24 mujeres premenopáusicas consumieron 0,4 g/kg de alcohol (equivalente a 2 bebidas alcohólicas en una persona de 70 kg) durante la cena entre dos horas y media y cuatro horas antes de tomar ADDYI 100 mg a la hora de acostarse. No hubo ningún caso de síncope. Al levantarse a la mañana siguiente, la incidencia de hipotensión fue del 23% entre los sujetos a los que se les administró ADDYI después del alcohol, del 23% entre los sujetos a los que se les administró alcohol solo y del 36% con ADDYI solo. En este estudio no se registraron casos de somnolencia o mareos. Las conclusiones son limitadas porque la presión arterial y las mediciones ortostáticas no se tomaron tras la administración de ADDYI hasta la mañana siguiente.

Hipotensión y síncope con fluconazol

En un estudio de interacción farmacocinética de 100 mg de ADDYI y 200 mg de fluconazol (un inhibidor moderado deCYP3A4, un inhibidor moderado de CYP2C9 y un inhibidor fuerte de CYP2C19) en sujetos sanos,En 3/15 (20%) sujetos tratados con ADDYI y fluconazol concomitantes se produjo hipotensión o síncope que requirió la colocación en posición supina con las piernas elevadas, en comparación con ninguna de estas reacciones adversas en los sujetos tratados con ADDYI solo o fluconazol solo. Uno de estos 3 sujetos dejó de responder con una presión arterial de 64/41 mm Hg y necesitó ser trasladado al servicio de urgencias del hospital donde requirió suero intravenoso. Debido a estas reacciones adversas, se interrumpió el estudio. En este estudio, el uso concomitante de ADDYI y fluconazol aumentó 7 veces la exposición a flibanserina.

Síncope con ketoconazol

En un estudio de interacción farmacocinética de 50 mg de flibanserina y 400 mg de ketoconazol, un fuerte inhibidor deCYP3A4, se produjo un síncope en 1/24 (4%) sujetos sanos tratados con flibanserina y ketoconazol concomitantes, 1/24 (4%) que recibieron flibanserina sola y ningún sujeto que recibió ketoconazol solo. En este estudio, el uso concomitante de flibanserina y ketoconazol aumentó la exposición a flibanserina 4,5 veces.

Síncope en metabolizadores pobres de CYP2C19

En un estudio farmacogenómico de 100 mg de ADDYI en sujetos que eran metabolizadores pobres o extensos de CYP2C19, se produjo un síncope en 1/9 (11%) sujetos que eran metabolizadores pobres de CYP2C19 (este sujeto tenía una exposición a flibanserina 3.2 veces mayor exposición a flibanserina en comparación con los metabolizadores extensos de CYP2C19) en comparación con ninguna reacción adversa de este tipo en sujetos que eran metabolizadores extensos de CYP2C19.

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