2.1. Ciclo del glutamato-glutamina

Aunque la glutamina sintetasa astrocitaria tiene la capacidad de eliminar amoníaco, ésta no es la función principal de esta enzima en el cerebro. Desempeña un papel clave en el ciclo glutamato-glutamina (que también se denomina «ciclo glutamina-glutamato/GABA», ya que el GABA se produce por descarboxilación del glutamato). El glutamato, el neurotransmisor excitatorio más abundante del cerebro humano, necesita ser eliminado rápidamente de la hendidura sináptica por este ciclo, cuando se libera de la presinapsis tras la estimulación, para evitar la sobreexcitación postsináptica, que podría provocar la muerte celular. En un primer paso, el glutamato es captado rápidamente por los astrocitos a través de los transportadores de aminoácidos excitatorios (EAAT) 1-3. Los EAAT son dependientes del sodio y, por tanto, dependen de un cotransporte de glutamato y sodio. En otras palabras, el gradiente de sodio es la fuerza motriz de este transporte y necesita ser regenerado continuamente por la Na+/K+-ATPasa dependiente de energía. En los astrocitos, 1 mol de glutamato se convierte en 1 mol de glutamina mediante el uso de 1 mol de ATP y 1 mol de amoníaco. A continuación, la glutamina es transportada de vuelta a las neuronas a través de los sistemas transportadores de aminoácidos N y L (astrocitos) y del sistema A (neuronas). Los sistemas N y A también son dependientes del sodio y, por lo tanto, también dependen del correcto funcionamiento de la Na+/K+-ATPasa. En las neuronas presinápticas, el amoníaco es liberado de la glutamina por la glutaminasa activada por el fosfato. A continuación, el glutamato se almacena en las vesículas sinápticas y puede ser liberado de nuevo a la hendidura sináptica. El amoníaco liberado puede ser reciclado por los astrocitos y puede ser utilizado para la amidación del glutamato por la glutamina sintetasa, formando así glutamina.

Este ciclo es el mecanismo clave para el control de la neurotransmisión glutamatérgica en el cerebro humano. Mediante este mecanismo se puede mantener el gradiente pronunciado entre la alta concentración de glutamato intracelular (hasta 12 mmol/L) en las neuronas y la baja concentración de glutamato en la hendidura sináptica (1-3 µmol/L). Además, este ciclo es importante para el metabolismo energético neuronal. El glutamato (y el GABA) se sintetizan de novo en las neuronas glutamatérgicas mediante el uso de 2-oxoglutarato, lo que provoca un drenaje constante de intermediarios del ciclo del ácido tricarboxílico. Se trata de un mecanismo cataplerótico (cataplerismo = reacciones que utilizan los intermediarios del ciclo del TCA y que, por lo tanto, limitan el flujo a través del ciclo del TCA) que provocaría un deterioro energético e incluso la muerte celular si no se compensa. Las neuronas tienen la desventaja metabólica de tener una baja actividad de piruvato carboxilasa. La piruvato carboxilasa forma oxaloacetato a partir del piruvato tras la descomposición glucolítica de la glucosa. Este es el mecanismo anaplerótico más importante (anaplerismo = reacciones de formación de intermediarios del ciclo TCA). Sin embargo, como las neuronas tienen una baja actividad de piruvato carboxilasa, no son capaces de restaurar completamente la pérdida de 2-oxoglutarato inducida por la síntesis de novo de glutamato. Por lo tanto, el ciclo glutamato-glutamina debe considerarse como un importante acoplamiento bioenergético y metabólico entre los astrocitos y las neuronas que permite la transferencia bidireccional de unidades de carbono y nitrógeno entre estas células.