Doença de Madelung – progressiva, excessiva e simétrica deposição de tecido adiposo na camada subcutânea: relato de caso e revisão da literatura

Introdução

Doença de Madelung também é conhecida como lipomatose múltipla simétrica (LMS), lipomatose simétrica benigna (LBS) e síndrome de Launois-Bensaude.1-3 É uma doença rara caracterizada pelo acúmulo progressivo, excessivo e simétrico de tecido adiposo na camada subcutânea, dando aos pacientes uma aparência peculiar.1,2,4,5 Enzi6 distingue dois tipos de lipomatose (Figura 1).

Figure 1 Madelung’s disease: division based on the area of adipose tissue accumulation. Notes: (A) Tipo 1: acumulação de tecido adiposo cria o chamado colarinho de Madelung e dá à figura um aspecto pseudo-atlético. (B) Tipo 2: a silhueta do paciente lembra a obesidade simples.

Outra classificação distingue três tipos de doença.7 O primeiro é caracterizado pela localização cervical dominante do excesso de gordura; para o segundo tipo, o aspecto pseudo-atlético é considerado característico, enquanto que no terceiro tipo – ginecológico – as alterações estão localizadas na área do abdômen e quadril.7,8 Independentemente do tipo da doença, raramente há acúmulo de gordura ao redor da laringe, mediastino e membros distais.9,10 As alterações descritas são indolores, mas podem levar a repercussões desfavoráveis, muitas vezes sérias.4,10 Os pacientes podem desenvolver disfagia, disfonia e síndrome da apneia do sono. Pode haver dificuldades para respirar e mobilidade limitada do pescoço. Nos pacientes, a polineuropatia é frequentemente observada. É uma neuropatia motora, sensorial e autonômica generalizada não diretamente relacionada à localização da massa gorda.1,2,5,11 Outra conseqüência indireta da doença é a ocorrência de distúrbios depressivos nos pacientes, resultantes da forma como eles se percebem contra o pano de fundo das mudanças emergentes na aparência.7

A doença de Madelung afeta mais freqüentemente os homens – a proporção de homens para mulheres varia de 15/1 a 30/1 – e geralmente é diagnosticada entre 30 e 70 anos de idade.1,4,12-14 A maioria dos casos da doença é relatada na região do Mediterrâneo – a incidência na Itália tem sido relatada como sendo de 1 em 25.000 homens.1,4,5,9,15 Em contraste, na população asiática, essa doença é extremamente rara.1,9 Na maioria dos casos, a doença é diagnosticada em homens nas 4ª e 5ª décadas de vida que consomem quantidades crônicas de álcool, especialmente sob a forma de vinho tinto.5,10,16 Além disso, 90% dos pacientes também apresentam cirrose hepática secundária.4,7 O fenótipo mais frequentemente diagnosticado da doença é do tipo 1, com um depósito de gordura dominante ao redor do pescoço.13,14,16

Caso

Um homem de 53 anos de idade com deformidade da parte superior do corpo, uma mobilidade fortemente limitada do pescoço e enfraquecimento da musculatura dos ombros e membros superiores veio à clínica. O paciente tinha numerosas massas de gordura subcutânea, claramente limitadas, redondas, salientes acima da superfície do corpo. Estas alterações foram dispostas simetricamente no pescoço, ombros, tronco superior e parte proximal dos membros superiores. O paciente tinha um aspecto pseudo-atlético, e o tecido gorduroso ao redor do pescoço formava um típico “colarinho de Madelung”. Em uma entrevista, o paciente admitiu que tinha abusado de álcool por 39 anos. Entretanto, 9 meses antes, ele foi submetido a testes, com base nos quais foi diagnosticado com cirrose hepática descompensada induzida pelo álcool. No momento da admissão, o índice de massa corporal (IMC) calculado do paciente era de 24,7 kg/m2, com uma circunferência da cintura de 81 cm. O paciente não foi diagnosticado com excesso de peso ou obesidade e os testes bioquímicos não mostraram distúrbios nos parâmetros lipídicos ou de coagulação. Entretanto, notou-se que ginecomastia, anormalidades musculares de membros e hepatoesplenomegalia ocorreram no homem examinado. Os testes laboratoriais mostraram os seguintes distúrbios: anemia hipocrómica (hemoglobina 11 g/dL, contagem de hemácias 3.900 × 106/mL) neutropenia (1,3×103/µL), trombocitopenia (100×103/µL), e hepática ligeiramente elevada (AST: 130 U/L e ALT: 90 U/L) e pancreática (lipase: 170 U/L e amilase: 140 U/L) enzimas. As figuras do paciente com as deformidades descritas são mostradas na Figura 2.

Figure 2 Patient with Madelung’s disease.

Endocrine workup showed abnormalities. Hiperestrogenismo foi confirmado com níveis normais de testosterona e diminuição dos níveis de sulfato de desidroepiandrosterona (DHEA-S). O paciente foi diagnosticado com diabetes tipo 2 baseado em um teste de tolerância à glicose oral. Os resultados dos parâmetros testados adicionalmente, ou seja, insulina, peptídeo C e hormônios da tireóide, estavam dentro dos valores de referência. Finalmente, o paciente foi diagnosticado com um distúrbio raro de proliferação de gordura, que é chamado de doença de Madelung. Verificou-se que o fenótipo da doença apresentado pelo homem corresponde ao tipo 1 de acordo com a classificação Enzi6. O paciente foi submetido a tomografia computadorizada para visualizar a estrutura das lesões e determinar a sua localização. O estudo também permitiu determinar o grau de penetração das massas gordurosas em estruturas mais profundas. Com base na história, estado clínico e exames, foi decidido qualificar o paciente para o tratamento cirúrgico. Foi realizada a ressecção cirúrgica do excesso de tecido adiposo. No pós-operatório, não houve complicações e o bem-estar do paciente foi avaliado como bom. O paciente permaneceu em observação por 3 anos sem recidiva.

Discussão

A doença de Madelung foi primeiramente descrita no ano de 1846 por Brodie17 e depois, em 1888, também foi descrita por Madelung.18 Em 1898, os médicos franceses Launois e Bensaude19 publicaram as características desta doença com base em um grupo de 65 pacientes. Segundo os dados de 2012, há na literatura >270 casos da doença de Madelung.20 21 resumiram os dados clínicos dos casos descritos na literatura para os anos 2000-2015 (Tabela 1).

Tabela 1 Resumo dos dados clínicos de 41 fontes bibliográficas da doença de Madelung de 2000 a 2015, com material completo sobre o tratamento

A doença de Madelung continua sendo um distúrbio de etiologia inexplicável e patogênese pouco clara.1 A distribuição e o tipo de adipócitos em pacientes com doença de Madelung assemelham-se ao tecido adiposo marrom (MTD) dos bebês.5,8,11 Em pacientes, ao invés de aumentar o tamanho das células gordurosas existentes, surgem novas células.7 Os resultados de um estudo a longo prazo, no qual 7 pacientes foram observados durante um período de 12 anos, confirmam a hipótese de que os lipomas formados no curso da doença são o resultado de distúrbios mitocondriais da MTD.12,22 Outros autores também indicam que os distúrbios de proliferação e diferenciação de células BAT humanas estão subjacentes à doença descrita.1,4,10

Existem estudos que revelam a relação da doença de Madelung com diabetes, hiperlipidemia, hipertensão ou doença hepática. Entretanto, a influência do excesso de gordura corporal no metabolismo do corpo ainda está em discussão.1 Independentemente disso, pessoas com doença de Madelung freqüentemente têm coexistência de outros distúrbios (Figura 3).

Figure 3 Disorders often co-ocurring with Madelung’s disease. Notes: Dados destes estudos.2,4,9,16,23

O que é confirmado pelo caso descrito, em que o paciente mostra a ocorrência de diabetes, hepatoesplenomegalia, cirrose e ginecomastia simultaneamente com a doença de Madelung. Além desses distúrbios, a polineuropatia sensorial, motora e autonômica é observada adicionalmente em aproximadamente 85% dos pacientes com doença de Madelung.9,12

Um dos principais fatores para o desenvolvimento dessa doença é o abuso de álcool. O álcool afeta negativamente os processos enzimáticos nas mitocôndrias e perturba a lipólise adrenérgica – pode ser um co-fator induzindo uma mudança no número e função dos receptoresadrenérgicos do β. É provável que o abuso de álcool seja a causa do acúmulo descontrolado de tecido adiposo em várias partes do corpo.3,7,11 O caso descrito também apresenta um longo histórico de consumo excessivo de álcool. A literatura descreve apenas alguns casos de doença de Madelung sem álcool na dieta do paciente.24 Outros possíveis fatores de risco incluem abuso de nicotina, distúrbios metabólicos e tumores malignos.4

É provável que haja predisposição genética baseada na herança matrilinear.1,2,4,9 Reconhece-se que a doença pode ser herdada de forma autossômica dominante com penetração variável de DNA mitocondrial.3,8,10,12

Archeological discovery suggest that there may be an inherited tendency for Madelung’s disease – perpetuated for centuries – among the population of people living in the Mediterranean. Isto pode ser evidenciado por uma estátua conhecida como o guerreiro Capestrano do século VI a.C. e descoberta na Itália. Ela apresenta uma figura impressionante com um aspecto somático único, caracterizado por grandes ancas e ombros largos. A silhueta do guerreiro Capestrano é muito semelhante à aparência de um paciente com a doença de Madelung. Esta convergência pode ser acidental e pode também indicar a base genética da ocorrência desta doença.25

Um relato de caso de uma doença Madelung familiar em irmãos, ou seja, uma mulher de 41 anos e seu irmão de 36 anos de idade, foi descrito na literatura. Em estudos moleculares, a existência de mutações no gene codificador de lipase tem sido demonstrada em ambos os pacientes.26 Nos estudos realizados até o momento, a doença de Madelung está associada a mutações pontuais no DNA mitocondrial, cujos genes são importantes na regulação dos processos da via lipolítica.1,22 Também foi estabelecida uma relação entre a doença descrita e a ocorrência de epilepsia mioclônica e de fragmentos de fibras vermelhas.1 Nos músculos dos pacientes com doença de Madelung, a ocorrência de fibras vermelhas radiantes é freqüentemente encontrada, o que indica disfunção mitocondrial com redução da atividade da oxidase citocondrial.2,10,11

O defeito local da lipólise induzida pela catecolamina, defeitos adrenoceptores adrenais e a redução da óxido nítrico sintase induzível (iNOS) são causas potenciais da doença de Madelung. A implicação desses processos é o aumento da adipogênese.1,3,9,10 Além disso, estudos moleculares recentemente conduzidos usando sequenciamento de próxima geração também demonstraram a existência de genes geneticamente diversos em pacientes com a doença de Madelung, em comparação com controles saudáveis.1

O diagnóstico da doença de Madelung é baseado na história, aparência clínica do paciente e nos resultados dos exames de imagem (Figura 4).

Figure 4 Examinations used in the diagnosis of Madelung’s disease. Notes: Dados destes estudos.1,9,13,20

A doença deve ser diferenciada da obesidade mórbida, síndrome de Cushing, doença das glândulas salivares, linfoma, síndrome de Froelich, angiolipomatose, lipossarcoma mixóide, lipomas encapsulados, neurofibromatose e lipomatose em pacientes infectados pelo HIV.4,12 A doença progride rapidamente nos primeiros anos, após os quais a progressão geralmente diminui ou o tamanho da massa do tecido adiposo criado estabiliza.3,8

A abordagem terapêutica na doença de Madelung é reduzida ao tratamento paliativo, que inclui a ressecção cirúrgica do tecido adiposo, lipoaspiração ou lipólise por injeção.1-4 Parece razoável corrigir distúrbios metabólicos e excesso de peso.3 A retirada do álcool e a perda de peso podem ser úteis no controle da doença, mas não garantem a inibição de sua progressão.1,3,16 Os procedimentos cirúrgicos são demorados – muitas vezes divididos em várias etapas – devido ao volume da massa gorda, bem como sua propagação e infiltração nos tecidos vizinhos.3,4 A cirurgia convencional é recomendada, especialmente em regiões fortemente vascularizadas e com vestígios de vascularização interna, bem como na violação da patência das vias aéreas e do esôfago.3,13 A eficácia do tratamento cirúrgico ou lipoaspiração é limitada.1,14 Estima-se que cerca de 63% dos pacientes apresentam recidiva após a ressecção cirúrgica do tecido adiposo, enquanto no caso da lipoaspiração, até 95% dos pacientes apresentam recidiva.1,8,16 Após a lipólise por injeção, a fibrose e as aderências se formam. Isto impede o tratamento cirúrgico ou lipoaspiração na recorrência das lesões.11 Apesar das recidivas frequentes, os efeitos funcionais e cosméticos obtidos no tratamento cirúrgico podem ser satisfatórios.4 Infelizmente, nenhuma farmacoterapia eficaz foi desenvolvida até o momento no tratamento da doença de Madelung. O uso de salbutamol para estimular a lipólise adrenérgica e assim inibir a progressão da doença em estudos clínicos maiores não mostrou o efeito esperado.8,12,16

Conclusão

Doença de Madelung – além do acúmulo excessivo essencial de tecido adiposo – é caracterizado pela ocorrência de inúmeros distúrbios metabólicos. Na literatura, os autores descrevem a coexistência, entre outros, de carboidratos, lipídios ou distúrbios hormonais, juntamente com o distúrbio em questão. O diagnóstico de diabetes e níveis anormais de hormônios sexuais no caso apresentado é a confirmação.

O caso descrito também confirma o papel do consumo excessivo de álcool na patogênese da doença. Em contrapartida, o comprometimento da função hepática – que ocorre na maioria dos pacientes com doença de Madelung – pode ter maior impacto sobre as anormalidades metabólicas do que a patologia do tecido adiposo isoladamente.

A doença de Madelung raramente é diagnosticada, o que pode não necessariamente ser devido à baixa incidência desta doença, mas pode estar associado às dificuldades diagnósticas e terapêuticas, bem como à disponibilidade de poucos relatos na literatura, muitas vezes relacionados a casos individuais.

Consentimento para publicação

O paciente forneceu consentimento informado por escrito para publicação dos detalhes clínicos e imagens.

Divulgação

Os autores não relatam conflitos de interesse neste trabalho.

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