Was macht die orale Candidiasis zu einer wiederkehrenden Infektion? A Clinical View

Abstract

Die klinische orale Candida-Infektion (Candidiasis) ist eine der häufigsten oralen Schleimhautinfektionen, und ihre Behandlung ist in der Regel frustrierend, weil entweder die Behandlung versagt oder sie immer wieder auftritt. In der Vergangenheit wurde die orale Candidose als Krankheit der Kranken gebrandmarkt. Die erfolglose Behandlung der oralen Candidose kann entweder auf eine falsche Diagnose, das Versäumnis, die zugrundeliegenden prädisponierenden Faktoren zu identifizieren (oder zu korrigieren), oder auf eine ungenaue Verschreibung von Antimykotika zurückzuführen sein. Wird die orale Candidose nicht richtig behandelt, führt dies zu einer Persistenz der Pilzzellen in der Mundhöhle und damit zu einem Wiederauftreten der Infektion. Der Mundgesundheitsdienstleister sollte sich dieser Fallgruben bewusst sein, um eine orale Candidose erfolgreich zu behandeln.

1. Einleitung

Die orale Candida-Besiedlung und die Candidose haben in letzter Zeit sowohl bei den Leistungserbringern im Gesundheitswesen als auch in der Forschung zunehmende Beachtung gefunden, insbesondere nach dem Auftreten der Infektion mit dem Humanen Immundefizienz-Virus (HIV) und dem weit verbreiteten Einsatz von Breitbandantibiotika und immunsuppressiven Therapien. Die Gattung Candida umfasst mehr als 150 Arten, die in der Umwelt weit verbreitet sind. Die Tatsache, dass die meisten Arten nicht bei menschlicher Körpertemperatur leben können, erklärt, warum die Mundhöhle nur mit einer begrenzten Anzahl von Candida-Arten besiedelt ist.

Candida-Arten sind bei etwa 2 bis 70 % der Allgemeinbevölkerung Teil der harmlosen Mundflora, können aber Infektionen verursachen, wenn die Immunbarrieren des Wirts entweder auf lokaler oder auf systemischer Ebene durchbrochen werden. Candida albicans ist die Spezies, die hauptsächlich für die orale Candidose verantwortlich ist, die die häufigste Pilzinfektion beim Menschen darstellt, insbesondere bei Kindern und älteren Menschen. Nicht selten kommt es nach einiger Zeit der antimykotischen Therapie zu einem Wiederauftreten der oralen Candida-Infektion, was sowohl für den Arzt als auch für den Patienten frustrierend und enttäuschend ist. In einer Studie wurde geschätzt, dass bei etwa 20 % der Patienten mit oraler Candidose eine erneute Infektion auftritt, und bei etwa 30 % der erneuten Infektionen war das zweite Isolat ein anderes als das, das für die erste Infektion verantwortlich war. Dies wirft die Frage auf, ob es sich bei dem „Wiederauftreten“ um eine zweite Infektion oder um „persistierende“ Candida-Zellen handelt.

Wenn die oberflächliche orale Candida-Infektion bei schwerer Immunsuppression nicht gut behandelt wurde, kann der Patient anfällig für eine Ausbreitung der Infektion über die Speiseröhre oder für die potenziell tödliche systemische Candidämie werden. Daher ist es wichtig, dass die orale Candidainfektion genau diagnostiziert und angemessen behandelt wird, um ein Wiederauftreten oder eine systemische Ausbreitung zu vermeiden. In dieser Abhandlung werden die verschiedenen Gründe erörtert, die das Wiederauftreten oder das Scheitern der Behandlung der oralen Candidose begünstigen.

2. Orale Candida-„Übertragung“ versus „Infektion“

Die bloße Isolierung einer Candida-Spezies aus der Mundhöhle eines Patienten ohne klinische Anzeichen und Symptome einer Infektion wird als „Candida-Übertragung“ bezeichnet. Epidemiologische Studien haben gezeigt, dass eine begrenzte Anzahl von Candida-Arten in der Lage ist, den Mund (und andere Körperoberflächen wie Haut, Vagina und Magen-Darm-Schleimhaut) des Menschen zu besiedeln. Die am häufigsten isolierten Arten sind Candida albicans, C. glabrata, C. tropicalis und C. krusei und in geringerem Maße C. lusitaniae, C. dubliniensis, C. kefyr, C. guilliermondii, C. parapsilosis und C. lipolytica . Nur die ersten drei werden häufig bei klinischen Infektionen im Mund isoliert. Candida albicans ist die Spezies, die am häufigsten bei gesunden Menschen und Infektionen auftritt. Die Gattung Candida ist eine sehr heterogene Gruppe hefeartiger Pilze, die sich in ihrer biochemischen, morphologischen und genetischen Zusammensetzung deutlich unterscheiden. Dies erklärt die Unterschiede in ihrer Fähigkeit, Infektionen auszulösen. Es ist jedoch immer noch unklar, warum nur einige Individuen zu „Trägern“ werden und eine sehr unterschiedliche Anzahl von Kolonien bilden, obwohl Candida-Arten in der Natur ubiquitär verbreitet sind. Ebenso ist noch nicht genau geklärt, was dazu führt, dass bestimmte Arten die Mundhöhle bevorzugt besiedeln.

Die Adhäsion von Candida an der Mundschleimhaut ist seit langem als wesentlicher Schritt im Prozess der Kolonisierung und Infektion anerkannt. Dieser Prozess der Adhäsion ist komplex und multifaktoriell. Die Tatsache, dass sowohl Candida als auch die Oberfläche der Epithelzellen negativ geladen sind, bedeutet, dass es abstoßende Kräfte gibt, die ihre Adhäsion verzögern. Dennoch gibt es weitere anziehende Kräfte wie Lifshitz-van der Waals-Kräfte, hydrophobe Wechselwirkungen und Brownsche Kräfte. Die Summe dieser unspezifischen Kräfte bestimmt, ob die anfängliche unspezifische Adhäsion zwischen Pilz- und Epithelzellen zustande kommt. Nachdem die abstoßenden Kräfte überwunden sind, wird die Adhäsion von Candida-Zellen an Epithelzellen zwischen spezifischen „Adhäsionen“ auf der Oberfläche der Pilzzellen und „Liganden“ auf der Oberfläche der Epithelzellen hergestellt. Die Adhäsionsfähigkeit von Candida-Zellen ist jedoch im Allgemeinen konzentrations- und spezies- bzw. stammesabhängig. Darüber hinaus können einige Umweltfaktoren wie Speichel und Interaktionen mit anderen Mikroorganismen diese Adhäsion beeinflussen. Die Variabilität dieser Faktoren zwischen den einzelnen Personen kann teilweise bestimmen, wer Candida-Träger wird. Ist die Adhäsion von Candida an der Mundschleimhaut erst einmal etabliert, sind Kolonisierung und Wachstum für das Fortbestehen des Organismus auf der Oberfläche zwingend erforderlich. Eine klinische Infektion tritt dann auf, wenn die Integrität des Immunsystems entweder auf lokaler oder auf systemischer Ebene gestört ist, was Risikofaktoren (prädisponierende Faktoren) für eine orale Candidose darstellt. Obwohl C. albicans der Erreger der meisten oralen Candidosen ist, kann C. krusei bei stark immungeschwächten Patienten und C. glabrata bei Patienten, die eine Strahlentherapie erhalten, eine Infektion verursachen. Neue Arten wie C. dubliniensis und C. inconspicua wurden bei HIV-infizierten Patienten entdeckt.

In der klinischen Praxis sind zwei Tests für die Diagnose der oralen Candidose unerlässlich. Ein von der Läsion entnommener Mundschleimhautabstrich wird in der Regel auf einem Selektivmedium, z. B. Sabouraud-Agar, kultiviert und etwa 48 Stunden lang aerob bebrütet. Dies wird mit einem oralen Abstrich und einer direkten Mikroskopie nach Schnellfärbung kombiniert. Candida-Arten lassen sich mit Hämatoxylin und Eosin schlecht färben; daher wird eine Färbung mit Periodensäure-Schiff (PAS), Gridley-Färbung oder Gomori-Methenaminsilber (GMS) verwendet. Es ist klinisch weithin anerkannt, dass die Kombination von klinischen Anzeichen, die auf eine orale Candidose hindeuten, und positiven Ergebnissen von Abstrichen und Abstrichtests die klinische Candidainfektion bestätigt.

3. Faktoren, die mit dem Wiederauftreten oder der Rekonvaleszenz der oralen Candidose verbunden sind

3.1. Fehlende Identifizierung prädisponierender Faktoren

Der Übergang des harmlosen Kommensals Candida zu pathogenen Organismen kann mit den Virulenzmerkmalen des Organismus verbunden sein, wie sie bei C. albicans zu beobachten sind. Es ist jedoch allgemein anerkannt, dass die Wirtsfaktoren (Tabelle 1) bei der Entwicklung des Krankheitszustands von größerer Bedeutung sind. Historisch gesehen wurde dies von dem antiken griechischen Arzt Hippokrates (460-370 v. Chr.) festgestellt, der die orale Candidose als „Krankheit der Kranken“ beschrieb.“

Eine Studie hat gezeigt, dass etwa 30 % der Ärzte zugaben, dass sie auf Bitten des Pflegepersonals Nystatin gegen Mundsoor bei Säuglingen verschreiben würden, ohne die Mundhöhle des Patienten zu untersuchen oder die Risikofaktoren zu ermitteln. Unter der Voraussetzung, dass die ursprüngliche klinische Diagnose korrekt war, kann die Nichtbeachtung der Risikofaktoren zu einem Wiederauftreten der Infektion führen. In diesem Zusammenhang berichteten Gibson et al. über 10 Patienten, die an einer rezidivierenden oder wiederkehrenden oralen Candidose litten und bei denen ein Diabetes mellitus nicht diagnostiziert wurde.

Die chronische hyperplastische Candidose tritt typischerweise als homogene oder gesprenkelte weiße Läsion auf, meist auf der Wangenschleimhaut oder dem seitlichen Zungenrand. Zusätzlich zu den anderen bekannten Risikofaktoren besteht ein enger Zusammenhang mit dem Rauchen von Tabak. Eine vollständige Heilung scheint zusätzlich zu den anderen therapeutischen Maßnahmen von der Einstellung des Rauchens abhängig zu sein.

Bei einigen Patienten kann mehr als ein prädisponierender Faktor gleichzeitig vorliegen. Daher sollte bei der Behandlung eines Patienten mit oraler Candidose die Gesamtheit der prädisponierenden Faktoren berücksichtigt werden. Ein häufiger Fehler besteht darin, dass der behandelnde Zahnarzt, sobald ein prädisponierender Faktor identifiziert wurde, anderen Faktoren nicht nachgeht, was zu einer unbefriedigenden Behandlung und zum Fortbestehen der Infektion führen kann. Einige prädisponierende Faktoren sind jedoch noch lange nicht unter Kontrolle, z. B. HIV-Infektionen, bösartige Erkrankungen und die ständige Einnahme von Immunsuppressiva wie bei Empfängern von Organtransplantaten oder Patienten mit Autoimmunerkrankungen. Die Behandlung der oralen Candidose in diesen Situationen erfordert den Einsatz von systemischen Antimykotika (Fluconazol oder Clotrimazol), gefolgt von einer prophylaktischen antimykotischen Therapie.

3.2. Fehldiagnose

Orale Candidose kann übersehen werden. Eine atrophische erythematöse Zunge, die mit Schmerzen und Brennen einhergeht (atrophische Glossitis), kann Ausdruck eines Blut- oder Nährstoffmangels sein, wie z. B. Vitamin B12-, Folsäure- oder Eisenmangel, und kann manchmal auch als solcher behandelt werden. Bei diesen Anzeichen und Symptomen handelt es sich mit hoher Wahrscheinlichkeit auch um eine Candida-induzierte Läsion (d. h. eine akute erythematöse Candidose). In diesem Fall ist ohne eine antimykotische Therapie zusätzlich zur Behandlung des Mangelzustands keine vollständige Heilung zu erwarten.

Andererseits werden einige orale Läsionen, die fälschlicherweise als orale Candidose diagnostiziert werden, erfolglos mit Antimykotika behandelt. Kiat-Amnuay und Bouquot berichteten über einen Fall von oraler Reibungskeratose bei einem gestillten Säugling (Stillkeratose), die fälschlicherweise als Soor diagnostiziert wurde und daher auf eine wiederholte antimykotische Therapie nicht ansprach. Die Autoren haben die Erfahrung gemacht, dass einige Zahnärzte orale Antimykotika für die Behandlung von Nicht-Candidiasis-Läsionen wie geografische Zunge oder rezidivierende aphthöse Stomatitis verschreiben.

3.3. Unvollständige Eradikation von Candida-Zellen

Die vollständige Eradikation der verursachenden Candida nicht nur aus der Läsion, sondern auch aus dem Infektionsreservoir ist ein wesentlicher Bestandteil der Behandlung. Zum Beispiel ist die Quelle der Erreger bei Candida-assoziierter angulärer Cheilitis häufig die Innenseite des Mundes. Daher ist die Eradikation des Pilzes von der klinischen Läsion durch die Anwendung topischer Antimykotika auf die Mundwinkel nur ein unzureichendes Management.

Es ist erwiesen, dass bei der Candida-assoziierten Prothesenstomatitis die Passfläche der Prothese das Reservoir der Infektion darstellt, wo Hefezellen in den Unregelmäßigkeiten der Prothesenbasis oder der Prothesenbefestigungsmaterialien eingeschlossen sind. Daher führt die Beseitigung der Hefepilze aus der entzündeten Gaumenschleimhaut ohne Desinfektion der Prothese zu einem Wiederauftreten der Infektion. In diesem Zusammenhang sollten die Ernährung und andere mit der Prothese zusammenhängende Faktoren wie eine gute Prothesenhygiene und der Verzicht auf das Tragen der Prothese am Tag und in der Nacht berücksichtigt werden. Wenn der Patient nicht über die Prothesenhygiene und das Tragen der Prothese aufgeklärt wird und der richtige Sitz der Prothese beibehalten wird, wird die Stomatitis wiederkehren, wenn die antimykotische Therapie abgesetzt wird.

3.4. Unzureichende Aufklärung der Patienten über die antimykotische Therapie

Nystatin und Amphotericin B, die Polyen-Antimykotika, die erstmals in den späten 1950er Jahren entwickelt wurden, sind immer noch die wichtigsten Mittel zur Behandlung der oralen Candidiasis. Es gibt sie in verschiedenen Darreichungsformen wie Pastillen, Lutschtabletten, Suspensionen, Trochen, Zäpfchen und Dragees. Eine unzureichende Einweisung des Patienten in die Anwendung der Medikamente kann zu suboptimalen Ergebnissen führen. So werden beispielsweise Nystatin und Amphotericin B bei oraler Einnahme nicht aus dem Magen-Darm-Trakt aufgenommen, wirken aber topisch. Das Schlucken der Tabletten oder Pastillen, anstatt sie zu lutschen oder im Mund aufzulösen, ist bei der Behandlung der oralen Candidose unwirksam.

Topische Antimykotika müssen regelmäßig und über längere Zeit angewendet werden, um eine vollständige Beseitigung des Pilzes und ein Abklingen der Krankheit zu gewährleisten. Es ist eine weithin klinisch akzeptierte Regel, dass der Patient das Nystatin oder das topische Amphotericin B doppelt so lange anwenden muss, wie es für das Abklingen der klinischen Anzeichen der Infektion erforderlich ist. Aufgrund von Geschmacksunverträglichkeiten gegenüber Nystatin und Amphotericin B und der relativ langen Behandlungsdauer kann die Compliance der Patienten mit topischen Antimykotika beeinträchtigt sein. Wird der Patient nicht über die Dauer der Behandlung aufgeklärt, kann dies zu einem vorzeitigen Abbruch der Therapie und einem erneuten Auftreten der Infektion führen.

3.5. Candida-Biofilm

Candida kommt in der Mundhöhle in zwei verschiedenen Formen vor, als schwimmende planktonische Zellen (Blastoporen, Blastokonidien) und/oder in einem organisierten Biofilm. Ein Biofilm ist definiert als eine strukturierte mikrobielle Gemeinschaft, die an einer Oberfläche haftet und von einer selbstproduzierten extrazellulären Matrix umgeben ist. Biofilme haften an lebendem Gewebe wie Schleimhautoberflächen oder an abiotischen Oberflächen wie implantierten medizinischen Geräten, intravaskulären Kathetern und oralen Prothesen. Im Allgemeinen sind Biofilme von C. albicans auf abiotischen Oberflächen mit einer erhöhten Arzneimittelresistenz im Vergleich zu planktonischen Zellen verbunden. Die geringere Toxizität klinisch verwendeter Antimykotika wie Amphotericin B und Fluconazol für Biofilmzellen ist auf die Adsorption der Medikamente durch die extrazelluläre Matrix und die Bildung von „Persisterzellen“ zurückzuführen. Zwei Komponenten der extrazellulären Matrix, nämlich β-Glucan und extrazelluläre DNA, fördern die Resistenz von Biofilmen gegen mehrere Antimykotika. Die Ernährungsgewohnheiten können die Resistenz von Pilzen in Biofilmen gegen Antimykotika beeinflussen, da Biofilme auf Acryloberflächen, die Zucker ausgesetzt sind, eine höhere Candida-Zahl, eine höhere Phospholipase-Aktivität und eine erhöhte Produktion extrazellulärer Matrixsubstanz (metabolische Aktivität) aufweisen. In-vivo- und Ex-vivo-Studien haben gezeigt, dass planktonische Candida-Zellen eine unterschiedliche Empfindlichkeit gegenüber antimykotischen Wirkstoffen aufweisen, verglichen mit den Zellen im Biofilm. Obwohl C. albicans bei In-vitro-Tests in der Regel gegenüber allen gängigen Antimykotika empfindlich ist, ist seine Biofilmform gegenüber den meisten Antimykotika hochgradig resistent.

Es wird empfohlen, Azol-Antimykotika bei Patienten, die an wiederkehrenden oralen Hefeinfektionen leiden, zu vermeiden, da die Gefahr der Selektion und Anreicherung resistenter Stämme im Biofilm besteht. Im Gegensatz dazu zeigen Amphotericine in Lipidformulierung und die Echinocandine eine einzigartige Aktivität gegen reife Biofilme.

Der Biofilm einer Candidose des Oropharynx ist komplexer als Biofilme auf abiotischen Oberflächen. Die extrazelluläre Matrixschicht des Biofilms enthält kommensale bakterielle Flora und Wirtsbestandteile wie Neutrophile und Keratin aus abschuppenden Epithelzellen. Außerdem ist die extrazelluläre Matrixschicht auf den Zellen am basalen Ende des Biofilms in der Nähe des Schleimhautgewebes und auf den Zellen, die in das submuköse Kompartiment eindringen, reichlich vorhanden; daher ist eine langfristige antimykotische Therapie erforderlich.

3.6. Candida-Resistenz gegen Antimykotika

Die in letzter Zeit beobachtete Zunahme von Candidiosen, die durch Nicht-Albicans-Spezies, insbesondere C. glabrata und C. parapsilosis, verursacht werden, wird vor allem auf die Entstehung von Resistenzen infolge des weit verbreiteten Einsatzes von Antimykotika zur Prophylaxe und Therapie zurückgeführt. Diese Art der erworbenen Resistenz wurde bei C. albicans-Stämmen festgestellt, die für orale Infektionen bei HIV-positiven Patienten verantwortlich sind, die wiederholt mit Azolen behandelt wurden. Einige Pilze wie C. Krusei und C. glabrata sind jedoch genetisch resistent gegen Fluconazol, so dass bei Infektionen mit diesen Arten jetzt modernere Azole wie Itraconazol eingesetzt werden. Die Klasse der Echinocandin-Antimykotika hat sich in jüngster Zeit als Alternative zu Polyenen und Azolen etabliert. Daher ist die genaue Identifizierung der verursachenden Candida-Spezies durch Kultivierung und Empfindlichkeitstests wichtig für die angemessene Auswahl der antimykotischen Therapie.

4. Schlussfolgerungen

Die Erhebung einer gründlichen Anamnese und die Durchführung der entsprechenden Untersuchungen bei oraler Candidiasis sind für eine erfolgreiche Behandlung unerlässlich. Der behandelnde Zahnarzt sollte mit der Wirkung, den Indikationen und der Dosierung von Antimykotika vertraut sein. Bestimmte prädisponierende Faktoren sind schwieriger, wenn nicht gar unmöglich zu beseitigen, was eine prophylaktische antimykotische Therapie erforderlich macht. Darüber hinaus ist auch die Aufklärung der Patienten über die Anwendung der antimykotischen Therapie von wesentlicher Bedeutung.

Bekanntgabe

Azmi M. G. Darwazeh ist Professor an der Abteilung für orale Medizin & Chirurgie, Fakultät für Zahnmedizin, Jordanische Universität für Wissenschaft & Technologie. Tamer A. Darwazeh ist Kiefer- und Gesichtschirurg.

Interessenkonflikt

Die Autoren erklären, dass es keinen Interessenkonflikt in Bezug auf die Veröffentlichung dieser Arbeit gibt.