Vinylchlorid

Vinylchlorid

Vinylchlorid (VC) (Monochlorethylen) ist ein farbloses Gas mit einem süßen, milden Geruch. Die berufsbedingte VC-Exposition wurde sowohl mit bösartigen als auch mit gutartigen Lebererkrankungen in Verbindung gebracht. Die Entdeckung des VC-bedingten Hämangiosarkoms ist jedoch vielleicht das wichtigste Sentinel-Ereignis in der beruflichen Hepatologie. Der erste Bericht stammt aus dem Jahr 1974, als Creech und Johnson das Auftreten des ungewöhnlichen Lebertumors Hämangiosarkom bei drei Arbeitern in einem einzigen Chemiewerk von B.F. Goodrich in Louisville, Kentucky, beschrieben.9 VC ist jedoch nach wie vor ein relevanter hepatotoxischer Stoff, und neue Daten deuten darauf hin, dass dieses Problem mehr als eine historische Kuriosität sein könnte. Die VC-Produktion wurde vor kurzem auf 27 Millionen Tonnen jährlich geschätzt, was einem Wert von 19 Milliarden US-Dollar entspricht. VC wird am häufigsten zu dem allgegenwärtigen Kunststoff Polyvinylchlorid (PVC) polymerisiert. Bis heute sind mehr als 80.000 amerikanische Chemiearbeiter mit VC in Berührung gekommen. Neben seiner Verwendung in PVC wird VC derzeit auch zur Synthese von chlorierten Lösungsmitteln eingesetzt. Bevor es von der Consumer Product Safety Commission verboten wurde, wurde VC von ca. 1962 bis 1974 als Aerosol-Treibmittel in Haushaltsprodukten wie Haarspray verwendet.10 Darüber hinaus wurde VC als Abbauprodukt von Lösungsmitteln identifiziert und ist in Sickerwasser von Mülldeponien enthalten, wo es potenziell eine Gefahr für die umliegende Bevölkerung darstellt. Die Exposition erfolgt in der Regel über die Haut und durch Einatmen.

VC wird von der IARC als Humankarzinogen der Klasse 1 (definitiv) eingestuft. Von den bösartigen Lebererkrankungen, die mit VC-Exposition in Verbindung gebracht werden, wurde klassischerweise das Hämangiosarkom (Abb. 27-1) beschrieben, ein vaskulärer Tumor, von dem angenommen wird, dass er von sinusoidalen Endothelzellen (SECs) ausgeht.

In jüngerer Zeit ist jedoch das hepatozelluläre Karzinom in den Blickpunkt des Interesses gerückt.6 Wichtig ist, dass Ethanol ein stark synergistischer Risikofaktor sowohl für Zirrhose als auch für hepatozelluläres Karzinom bei stark exponierten VC-Arbeitern zu sein scheint.6 Obwohl das Hämangiosarkom bei anderen Säugetierarten spontan und mit einer gewissen Häufigkeit auftreten kann, ist es beim Menschen außerordentlich selten.11 Bis heute hat sich das hepatische Hämangiosarkom bei 25 Arbeitern von B.F. Goodrich aus dem Werk Louisville entwickelt, und dies ist wahrscheinlich die größte Ansammlung an einem Standort weltweit.12 Alle bisherigen Fälle in Louisville stammten von einer Gruppe von etwa 100 hoch exponierten Chemiearbeitern und Helfern, die PVC-Batch-Reaktorbehälter (Polys oder Autoklaven) betraten und manuell reinigten. Diese Arbeiter waren außergewöhnlich hohen Konzentrationen von VC und geringeren Konzentrationen von etwa 30 anderen Chemikalien ausgesetzt. Diese VC-Exposition kann über 1000 ppm betragen haben und trat beim manuellen Abkratzen und Zerkleinern von Harzen von den Reaktorwänden auf, und zwar von der Aufnahme des Anlagenbetriebs im Jahr 1942 bis zur Einführung des modernen zeitgewichteten VC-Expositionsgrenzwertes von 1 ppm im Jahr 1975. Wichtig ist, dass das hepatische Hämangiosarkom nur bei Arbeitern mit hoher kumulativer VC-Exposition auftrat. Obwohl bei der Mehrheit der am stärksten exponierten Arbeitnehmer kein Krebs auftrat, ist ihr Risiko aufgrund einer langen Latenzzeit weiterhin hoch. In Louisville wurde das Hämangiosarkom im Durchschnitt 30,7 ± 12,2 Jahre nach der ersten VC-Exposition diagnostiziert.12 Große epidemiologische Studien mit mehr als 10.000 nordamerikanischen und 12.000 europäischen VC-Arbeitern haben eine erhöhte Sterblichkeit durch Hämangiosarkome bei VC-Arbeitern bestätigt.13,14 In Übereinstimmung mit den Daten aus Louisville waren die Dauer der Exposition, die kumulative Exposition und die Beschäftigung als Autoklavenreiniger Risikofaktoren für die Sterblichkeit durch Hämangiosarkome. Bei einer kumulativen Exposition von weniger als 1500 ppm/Jahr näherte sich die Sterblichkeit an Hämangiosarkomen derjenigen der gesamten Kohorte an, was wiederum die Dosisabhängigkeit dieser Krebserkrankung belegt.14 Kürzlich wurde in einer Fallserie das Auftreten eines hepatischen Hämangiosarkoms bei einem Friseur und einer Kosmetikerin dokumentiert, die einer VC-Exposition von mehr als 1000 ppm durch Haarspray ausgesetzt waren.10 Das Hämangiosarkom trat bei diesen Friseuren nach einer langen Latenzzeit von über 30 Jahren auf, was mit den Fällen bei Chemiearbeitern übereinstimmt.

Das hepatische Hämangiosarkom bei VC-Arbeitern bleibt ein diagnostisches Dilemma. Leberenzyme sind für die Diagnose eines Hämangiosarkoms unempfindlich, und selbst moderne bildgebende Verfahren wie die Magnetresonanztomographie unterscheiden nicht zuverlässig zwischen einem kavernösen Hämangiom (gutartig) und einem Hämangiosarkom (bösartig), es sei denn, es liegt eine Metastasierung vor (Abb. 27-2). Nach der Biopsie eines VC-induzierten Hämangiosarkoms sind tödliche Blutungen aufgetreten, ähnlich wie bei sporadischen kavernösen Hämangiomen der Leber. Sobald die Diagnose gestellt ist, gibt es keine standardisierten wirksamen Therapien für diesen Tumor, der nach den Erfahrungen von Louisville einheitlich tödlich verläuft. Mit Ausnahme eines Patienten, bei dem sich die Überlebenszeit nach der Resektion verlängerte, betrug die mittlere Überlebenszeit 1,24 Jahre nach der Diagnose.12 Über eine verlängerte Überlebenszeit nach vollständiger chirurgischer Resektion in einigen frühen Fällen wurde auch von anderen Autoren berichtet.15 Wichtig ist, dass aufgrund der hohen frühen Rezidivrate eine Lebertransplantation bei Patienten mit hepatischem Hämangiosarkom kontraindiziert ist.16 Eine Chemotherapie mit Doxorubicin-basierten Schemata war bei der Behandlung fortgeschrittener Erkrankungen nur begrenzt erfolgreich.17

Die Wirkungsweise von VC-bedingten Hämangiosarkomen wird auf die Genotoxizität mehrerer VC-Metaboliten zurückgeführt. VC wird auffallend ähnlich wie Ethanol metabolisiert. Bei Konzentrationen von bis zu etwa 220 ppm wird VC durch CYP2E1 zu dem hochreaktiven genotoxischen Epoxid Chlorethylenoxid metabolisiert. CYP2E1-Polymorphismen wurden mit Fibrose bei VC-Arbeitern aus Taiwan und möglicherweise mit Hämangiosarkomen in der Fabrik in Louisville in Verbindung gebracht.7 Chlorethylenoxid wird entweder spontan oder enzymatisch in Chloracetaldehyd umgewandelt. Andere Leberbelastungen wie Virushepatitis, Aflatoxin und Ethanol können bösartige – und möglicherweise auch gutartige – VC-bedingte Lebererkrankungen verstärken.6,18

Der erste Bericht über VC-bedingte Hämangiosarkome löste eine rasche Entwicklung der medizinischen Überwachung durch das Chemiewerk in Zusammenarbeit mit der Universität Louisville und mehreren Regierungsbehörden aus. Wichtig ist, dass die OSHA 1975 einen zeitlich gewichteten VC-Grenzwert von 1 ppm einführte und die medizinische Überwachung von VC-Arbeitern vorschrieb. Obwohl dadurch die Entwicklung von Hämangiosarkomen bei Beschäftigten, die nach 1975 eingestellt wurden, praktisch ausgeschlossen werden konnte, treten auch heute noch einige Fälle von VC-bedingten Hämangiosarkomen in der Population der vor 1975 eingestellten VC-Arbeiter auf. Es ist möglicherweise wichtig, darauf hinzuweisen, dass nach den Erfahrungen von Louisville die routinemäßigen Leberenzyme zum Zeitpunkt der Diagnose eines Hämangiosarkoms in der Regel normal waren, und dass die Entwicklung serologischer Biomarker noch nicht abgeschlossen ist.12

Mehrere gutartige Leberläsionen wurden mit beruflicher VC-Exposition in Verbindung gebracht. VC oder seine Metaboliten scheinen für SECs toxisch zu sein, und es wird angenommen, dass SECs die Vorläuferzellen für Hämangiosarkome sind. Sinusoidale Dilatation, die von leichter bis zu pelioser Hepatitis reicht, ist ein relativ häufiger Befund bei VC-Arbeitern. Es wurden auch zahlreiche Veränderungen an Hepatozyten beobachtet, wie z. B. Herde vergrößerter Hepatozyten mit vermehrtem Zytoplasma und großen, hyperchromatischen Kernen. Diese Veränderungen wurden als fokale hepatozytäre Hyperplasie (FHH) bezeichnet.19 Wenn diese Hepatozytenveränderungen in Verbindung mit sinusoidalen Veränderungen beobachtet wurden, wurde in der Vergangenheit der Begriff fokale gemischte Hyperplasie (FMH) verwendet.19 Es wird jedoch immer deutlicher, dass die Steatohepatitis die charakteristischste gutartige Leberläsion bei VC-Arbeitern sein könnte. Bereits 1975 wurde festgestellt, dass bei etwa der Hälfte der Biopsieproben von Chemiearbeitern mit hoher kumulativer Exposition „fetthaltige Veränderungen“ auftraten, die denen einer alkoholischen Lebererkrankung ähnelten.20 In seiner letzten Arbeit über FHH und FMH stellte Hans Popper fest, dass FHH und FMH häufig durch „Fettinfiltration und/oder chronische Erkrankungen (Hepatitis/Granulom)“ verdeckt werden.19 Unsere Gruppe begann sich für dieses Thema zu interessieren, nachdem ein Bericht veröffentlicht wurde, der eine nichtalkoholische Steatohepatitis bei schlanken brasilianischen Petrochemiearbeitern dokumentierte, die einer Vielzahl von Chemikalien, einschließlich VC, ausgesetzt waren.21 Daraufhin wurden 25 Leberbiopsien aus dem Werk in Louisville untersucht, die eine 80 %ige Prävalenz von durch Biopsie nachgewiesener Steatohepatitis bei hochgradig exponierten VC-Arbeitern ergaben (Abb. 27-3).2 Daraufhin prägten wir den Begriff Toxikant-assoziierte Steatohepatitis (TASH), um diese Erkrankung zu beschreiben, die ohne Fettleibigkeit oder Alkoholkonsum auftrat. In 55 % der TASH-Fälle lag eine Fibrose vor. Bemerkenswerterweise waren die Serumtransaminasewerte in den meisten Fällen normal. TASH ging mit Insulinresistenz, verringerten Adiponektinspiegeln im Serum, einer deutlichen Erhöhung proinflammatorischer Zytokine und verringerten Antioxidantien im Serum einher. Obwohl diese Fälle von historischem Interesse sind, haben mehrere in den letzten zehn Jahren veröffentlichte Ultraschallstudien eine hohe Inzidenz von Hepatomegalie, Steatose und Fibrose bei modernen VC-Arbeitern festgestellt.22,23 Leider waren diese Studien unkontrolliert, und eine histologische Bestätigung wurde nicht erbracht. Es muss eindeutig mehr getan werden, um festzustellen, ob die TASH bei modernen VC-Arbeitern mit geringerer beruflicher Exposition ein Problem bleibt.