Verbindung von Sulfonylharnstoffen mit schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen

Die unerwünschten Wirkungen von Sulfonylharnstoffen könnten bedeuten, dass sich nach fast 50 Jahren das Zeitalter der Sulfonylharnstoffe seinem Ende nähert.

Sulfonylharnstoffe werden seit fast 50 Jahren in der klinischen Praxis zur Behandlung von Typ-2-Diabetes eingesetzt. Obwohl inzwischen viele neuere Medikamente zur Verfügung stehen, sind Sulfonylharnstoffe nach wie vor die häufigsten Antidiabetika, die Kliniker gerne zusätzlich zu oder nach Versagen der Erstlinientherapie mit Metformin verschreiben. Die Erschwinglichkeit und die höhere Wirksamkeit zur Senkung des Blutzuckerspiegels sind mögliche Vorteile, die erklären, warum diese Medikamentenklasse in der Praxis häufig eingesetzt wird. Es wurden jedoch Bedenken geäußert, warum Sulfonylharnstoffe nicht als Erstlinientherapie eingesetzt und in Kombination mit Metformin vermieden werden sollten, da sie ein hohes kardiovaskuläres und hypoglykämisches Risiko bergen.

Die langfristige Sicherheit dieser Klasse wirft viele Fragen für praktizierende Kliniker auf.

Sulfonylharnstoffe werden in zwei Generationen eingeteilt: die erste und die zweite Generation. Gegenwärtig werden die Sulfonylharnstoffe der zweiten Generation (Glyburid, Glipizid, Glimepirid, Glicazid) eingesetzt, während die Sulfonylharnstoffe der ersten Generation (Tolbutamid, Chlorpropamid, Tolazamid) aufgrund schwerer Hypoglykämie-Episoden nicht mehr verwendet werden. Diese Medikamentenklasse wird in der Regel bei Patienten mit Typ-2-Diabetes eingesetzt, bei denen die Kosten eine wichtige Rolle spielen, die nicht übergewichtig sind und bei denen Metformin kontraindiziert ist, nicht gut vertragen wird oder die Blutzuckerziele nicht erreicht werden. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen von Sulfonylharnstoffen sind Hypoglykämie, Gewichtszunahme und das Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse. Kliniker verschreiben zunächst niedrigere Dosen von Sulfonylharnstoffen, um das Risiko einer Hypoglykämie zu vermeiden. Leider können bei einigen Patienten, die Sulfonylharnstoffe einnehmen, die unerwünschten Wirkungen den Nutzen überwiegen.

Sind die unerwünschten Wirkungen von Sulfonylharnstoffen so schwerwiegend und offensichtlich, dass Ärzte auf die Einnahme verzichten sollten? Im Laufe der Jahre wurden mehrere Studien durchgeführt, in denen die Verwendung von Sulfonylharnstoffen als Ursache für Hypoglykämien untersucht wurde. In einer britischen Studie stellte der Clinical Practice Research Datalink eine Verbindung zu den Datenbanken der Hospital Episode Statistics und des Office for National Statistics her, um zu untersuchen, ob die Hinzufügung oder der Wechsel zu Sulfonylharnstoffen mit schweren Hypoglykämien zusammenhängt, während Patienten mit Typ-2-Diabetes weiterhin Metformin als Monotherapie erhalten. Insgesamt 25.699 Patienten wurden während der Studie auf Sulfonylharnstoffe umgestellt oder nahmen diese zusätzlich ein. In der mittleren Nachbeobachtungszeit von 1,1 Jahren kam es unter Sulfonylharnstoffen vermehrt zu Hypoglykämien. Die Daten ergaben eine Inzidenzrate von 5,5 gegenüber 0,7 pro 1000 Personenjahre, eine Hazard Ratio von 7,60 und ein 95 %-Konfidenzintervall von 4,64 bis 12,44, was auf ein höheres Hypoglykämierisiko der Patienten schließen lässt.

Auch kardiovaskuläre Risiken wurden mit der Verwendung von Sulfonylharnstoffen in Verbindung gebracht. Der Mechanismus hinter dieser Begründung hängt mit der Bindung des Medikaments an den SUR-1-Rezeptor auf den Betazellen der Bauchspeicheldrüse zusammen, was zur Schließung der KATP-Kanäle führt, was wiederum den intrazellulären Kalziumspiegel erhöht. Theorien zufolge beeinflusst die Bindung der Sulfonylharnstoffe an die KATP-Kanäle in den Kardiomyozyten die ischämische Vorkonditionierung, die zu einem Herzinfarkt führen kann. In einer US-amerikanischen Studie wurden die kardiovaskulären Auswirkungen aller wichtigen Antidiabetika der zweiten Generation bei Patienten mit Typ-2-Diabetes untersucht, die keine ausreichende Blutzuckerkontrolle hatten oder Metformin nicht vertragen haben. Die Patienten hatten einen kommerziellen oder Medicare Advantage-Versicherungsplan. 47,6 % der 132.737 Teilnehmer erhielten ein Rezept für Sulfonylharnstoffe. Aufgrund der in Studien nachgewiesenen Neutralität in Bezug auf kardiovaskuläre Ereignisse wurden alle Antidiabetika der Zweitlinientherapie mit DPP-4-Hemmern verglichen. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass das Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse bei Sulfonylharnstoffen deutlich höher ist als bei DPP-4-Hemmern.

Die aktuellen ADA-Leitlinien für 2019 sehen Sulfonylharnstoffe als ultima ratio vor, wenn alle anderen Klassen von Antidiabetika versagen oder wenn der HbA1C-Wert über dem Zielwert liegt, es sei denn, die Kosten spielen eine große Rolle. Bei der Wahl eines Sulfonylharnstoffs zur Einleitung der Therapie empfehlen die ADA-Leitlinien die Wahl eines Sulfonylharnstoffs der zweiten Generation (später) aufgrund eines geringeren Hypoglykämierisikos.

Aus den Ergebnissen haben die Forscher den Schluss gezogen, dass Sulfonylharnstoffe mit schwerwiegenden lebensbedrohlichen Ereignissen verbunden sind, die die Entscheidung über die Einleitung dieser Medikamente beeinflussen. Die Bewertung der kardiovaskulären Sicherheit und des Hypoglykämierisikos bei Sulfonylharnstoffen war ein wichtiges Anliegen. Insgesamt ist ein erhöhtes Risiko für diese Wirkungen mit der Einführung von Sulfonylharnstoffen in ein Antidiabetika-Regime verbunden. Die unerwünschten Wirkungen von Sulfonylharnstoffen können möglicherweise dazu führen, dass Gesundheitsdienstleister diese Medikamente bei der Behandlung von Patienten mit Diabetes nicht einsetzen.

Praxis-Perlen:

• Sulfonylharnstoffe sind wirksam bei der Senkung des HbA1C-Wertes und verursachen geringere Kosten für Patienten mit Diabetes, aber das Risiko von kardiovaskulären Ereignissen und Hypoglykämien kann die Vorteile überwiegen.
• Die ADA-Leitlinien 2019 empfehlen die Verwendung von Sulfonylharnstoffen der zweiten Generation aufgrund des geringeren Hypoglykämierisikos.
• Ärzte können erwägen, GLP-1-Rezeptor-Agonisten, DPP-4-Inhibitoren oder SGLT-2-Inhibitoren aufgrund des erhöhten Risikos kardiovaskulärer Ereignisse routinemäßiger nach Metformin zu verschreiben als Sulfonylharnstoffe.

Abrahamson, Martin J. „Should Sulfonylureas Remain an Acceptable First-Line Add-on to Metformin Therapy in Patients With Type 2 Diabetes? Yes, They Continue to Serve Us Well!“ Diabetes Care, American Diabetes Association, 1 Jan. 2015 care.diabetesjournals.org/content/38/1/166,

Azoulay, Laurent, und Samy Suissa. „Sulfonylharnstoffe und das Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse und Tod: A Methodological Meta-Regression Analysis of the Observational Studies“. Diabetes Care, American Diabetes Association, 1. Mai 2017, care.diabetesjournals.org/content/40/5/706.

Douros, Antonios, et al. „Sulfonylureas as Second-Line Drugs in Type 2 Diabetes and the Risk of Cardiovascular and Hypoglycaemic Events: Population-Based Cohort Study“. The BMJ, British Medical Journal Publishing Group, 18. Juli 2018, www.bmj.com/content/362/bmj.k2693.

Taylor-Eugene Simmons, Florida A&M University, College of Pharmacy & Pharmaceutical Sciences, PharmD Candidate