Uterotonische Wirkstoffe: An Update

US Pharm. 2011;36(5):HS-36-HS-40.

Im Allgemeinen beginnt die dritte Phase der Wehen mit der Geburt des Fötus und endet mit der Geburt der Plazenta und der daran befestigten Membranen. Wenn während oder nach der Geburt Anzeichen für Komplikationen auftreten, bestimmt der Arzt die Risiken und bewertet die Situation. Infolgedessen haben viele Behörden eine vierte Phase der Wehen genannt, die mit der Geburt der Plazenta beginnt und mehrere Stunden andauert. Die häufigste Komplikation in der dritten und vierten Phase der Wehen ist die postpartale Blutung (PPH). Obwohl die Müttersterblichkeitsrate sinkt, ist die postpartale Blutung nach wie vor eine der Hauptursachen für Müttersterblichkeit.1

In den Vereinigten Staaten liegt die Müttersterblichkeitsrate bei etwa sieben bis 10 Frauen pro 100.000 Lebendgeburten. Nationalen Statistiken zufolge sind etwa 8 % dieser Todesfälle auf eine PPH zurückzuführen. Den Statistiken der Weltgesundheitsorganisation (WHO) zufolge sind jedoch weltweit 25 % der Todesfälle bei Müttern auf eine PPH zurückzuführen, was mehr als 100 000 Todesfälle bei Müttern pro Jahr ausmacht. Der Tod dieser Mütter hat schwerwiegende Folgen für das Neugeborene und alle anderen Familienmitglieder.2

Wenn während oder nach den Wehen eine Komplikation auftritt, kann die richtige Wahl und der korrekte Einsatz von ein oder zwei uterotonischen Mitteln die PPH kontrollieren und die Müttersterblichkeit um bis zu 40 % senken. Seit vielen Jahren ist das Uterotonikum der Wahl Oxytocin mit oder ohne zusätzliches Methylergonovin. Methylergonovin-Ampullen sind bei Raumtemperatur instabil und müssen daher unter besonderen Temperatur- und Lichtbedingungen gelagert werden, um ihre Wirksamkeit zu erhalten. Andererseits ist Misoprostol, ein orales Präparat eines Prostaglandin (PGE1)-Analogons, aufgrund seiner uterotonischen Eigenschaften, der einfachen Anwendung als orales (vaginales Präparat wird bei PPH in der Regel nicht verwendet) oder rektales Präparat, der relativ geringen Kosten in einigen Gebieten und der Stabilität bei hohen Temperaturen ein erstklassiger Kandidat. Ein vierter Wirkstoff, der verwendet wird, ist Carboprost, ein weiteres Prostaglandin-Analogon mit anderen Eigenschaften. In diesem Artikel werden diese vier Medikamente kurz vorgestellt und ihre Vor- und Nachteile als erste Therapielinie bei der Behandlung von PPH untersucht.3

Oxytocin (Pitocin)

Oxytocin ist eine synthetische Form des in der Hypophyse produzierten Nanopeptids. Es regt das (obere) aktive Segment des Myometriums zu rhythmischen Kontraktionen an, wodurch sich die Spiralarterien verengen und der Blutfluss durch die Gebärmutter verringert wird.

Dosierung: Synthetisches Oxytocin ist in verschiedenen Konzentrationen und Formen erhältlich: 10 USP U/mL Ampulle (1 ml), 20 U/1.000 ml LR/5% Dextrose und 30 U/500 ml LR. Alle können bei Raumtemperatur gelagert werden.

Für die dritte Phase der Wehen wird Oxytocin mit 10 bis 40 U/L intravenöser Flüssigkeit dosiert und als intravenöse Infusion mit einer Rate von 0,5 bis 1 mU/min verabreicht. Die Konzentration von 30 U/500 ml wird für die Einleitung und Verstärkung der Wehen mit einer langsamen Infusion verwendet. Die Infusionsgeschwindigkeit sollte ausreichen, um die Uteruskontraktilität aufrechtzuerhalten. Die Plasmahalbwertszeit von Oxytocin beträgt 1 bis 6 Minuten, und die klinische Reaktion erfolgt rasch nach der IV-Infusion. Die Verabreichung einer IV-Infusion erfordert den Einsatz einer Infusionspumpe. Bei postpartalen Blutungen kann Oxytocin als intramuskuläre (IM) Injektion (Gesamtdosis von 10 U) verabreicht werden, und die klinische Reaktion tritt innerhalb von 3 bis 5 Minuten ein. Zur unterstützenden Behandlung von Schwangerschaftsabbrüchen werden 10 bis 20 mU/min bis zu einer Gesamtdosis von 30 U/12 h verabreicht.1

Oxytocin ist kompatibel mit Heparin, Hydrocortison-Natriumsuccinat, Insulin (regulär), Meperidin, Morphin, Kaliumchlorid, Vitamin-B-Komplex mit C und Warfarin, wenn es als Y-Site-Verabreichung verwendet wird.

Oxytocin-Nebenwirkungen sind sehr selten, aber es wurde über gelegentliche Übelkeit und Erbrechen berichtet. Die einzige ernsthafte Nebenwirkung ist eine Verdünnungshyponatriämie, die bei längerer Anwendung auftreten kann. Eine schnelle intravenöse Infusion ist mit Hypotonie und Tachykardie verbunden. Dieses Arzneimittel sollte nicht als IV-Bolus verabreicht werden. Dinoproston und Misoprostol können die therapeutische Wirkung von Oxytocin verstärken, so dass die Therapie entsprechend angepasst werden muss. Die einzige Kontraindikation für den Einsatz von Oxytocin ist eine Überempfindlichkeit gegen das Medikament. Dieses Medikament ist wahrscheinlich das sicherste Uterotonikum.3

Methylergonovin Maleat (Methergin)

Methylergonovin ist ein halbsynthetisches Mutterkornalkaloid, das von der FDA zur Vorbeugung und Behandlung von Blutungen nach der Geburt und nach dem Schwangerschaftsabbruch zugelassen ist, die durch Uterusatonie oder Subinvolution verursacht werden. Methylergonovin bewirkt eine generalisierte Kontraktion der glatten Muskulatur, bei der sich die oberen und unteren Segmente des Uterus tetanisch zusammenziehen.

Es ist in Form von 0,2-mg-Tabletten erhältlich und wird im Wochenbett 2 bis 7 Tage lang 3- bis 4-mal täglich in einer Dosis von 0,2 mg angewendet. (Das Wochenbett ist der Zeitraum nach der Entbindung, in dem die Gebärmutter der Mutter schrumpft und sich die anderen funktionellen und anatomischen Veränderungen der Schwangerschaft zurückbilden). Der Wirkungseintritt von Methylergonovin erfolgt innerhalb von 5 bis 10 Minuten bei einer Bioverfügbarkeit von 60 %. Die IM-Dosis beträgt 0,2 mg nach der Entbindung in der vorderen Schulter, nach der Entbindung der Plazenta oder während des Wochenbetts; die Dosis kann bei Bedarf in Abständen von 2 bis 4 Stunden wiederholt werden. Der Wirkungseintritt der IM-Dosis beträgt 2 bis 5 Minuten bei einer Bioverfügbarkeit von 78 %. Dieses Medikament sollte nicht routinemäßig intravenös verabreicht werden und muss gekühlt gelagert werden.4

Ergot-Alkaloide sind kontraindiziert bei starken Inhibitoren von CYP450 3A4 (einschließlich Protease-Inhibitoren, Azol-Antimykotika und einigen Makrolid-Antibiotika), bei Bluthochdruck, bei Toxämie und in der Schwangerschaft.

Achtung: Eine anhaltende Verengung der Gebärmuttergefäße und/oder ein erhöhter Myometriumtonus können zu einem verminderten Blutfluss in der Plazenta führen. Dies hat bei Tieren zu einer Wachstumsverzögerung des Fötus beigetragen. Methylergonovin ist für die Anwendung nach der Geburt des Kindes bestimmt und geht in die Muttermilch über. Dieses Medikament sollte bei Patientinnen mit Bluthochdruck oder Präeklampsie nur mit äußerster Vorsicht eingesetzt werden, insbesondere wenn bereits Ephedrin (ein gefäßverengendes Mittel) verabreicht wird.5

Das Kombinationsprodukt Oxytocin und Ergometrin (Syntometrin) wird in den USA nicht verwendet.

Misoprostol (Cytotec)

Dieses Medikament ist ein synthetisches Prostaglandin E1-Analogon, das als 100- und 200-mcg-Tabletten erhältlich ist. Misoprostol erhöht den Uterustonus und verringert die postpartale Blutung. Es wird in vier verschiedenen Fällen eingesetzt. Die erste Anwendung betrifft nicht die Entbindungsstation.

Prävention von NSAID-induzierten Geschwüren: Oral: 200 mcg 4-mal/Tag mit Nahrung; bei Unverträglichkeit kann die Dosis auf 100 mcg 4-mal/Tag mit Nahrung reduziert werden. Die letzte Dosis des Tages sollte vor dem Schlafengehen eingenommen werden.

Postpartale Blutungen: Vorbeugung oder Behandlung von schwerer PPH bei Vorliegen einer Uterusatonie.

Medizinischer Schwangerschaftsabbruch: Oral: Verwendung als Ergänzung zu Mifepriston zum medizinischen Abbruch einer intrauterinen Schwangerschaft. Zu diesem Zweck wird Misoprostol 400 mcg am 3. Tag (2 Tage nach der Verabreichung von Mifepriston) oral verabreicht, es sei denn, der Abbruch ist erfolgt und wurde durch eine klinische Untersuchung oder eine Ultraschalluntersuchung bestätigt.

Laboreinleitung oder Zervixreifung (nicht gekennzeichnete Anwendungen): Intravaginal: 25 mcg (1/4 einer 100-mcg-Tablette); kann in Abständen von höchstens 3 bis 6 Stunden wiederholt werden. Sollte nicht bei Patientinnen mit vorheriger Kaiserschnittentbindung oder vorheriger größerer Gebärmutteroperation angewendet werden.4

Misoprostol ist ein wasserlösliches Arzneimittel und wird nach sublingualer, oraler, vaginaler und rektaler Anwendung schnell resorbiert. Die häufigste Methode zur Verabreichung von Misoprostol bei PPH ist die rektale Anwendung. Die Dosis liegt in der Regel zwischen 800 und 1.000 mcg. Nach rektaler Verabreichung bleiben die Plasmaspiegel länger erhalten als bei sublingualer Verabreichung. Bei oraler Verabreichung wird das Medikament durch eine Reihe chemischer Reaktionen in ein Prostaglandin-F-Analogon umgewandelt, das dem Hemabate (Carboprost) sehr ähnlich ist. Wenn Hemabate versagt hat, wäre die Anwendung von Misoprostol daher unvernünftig. Dieses Medikament verschlimmert den Bronchospasmus bei Patienten mit Asthma nicht, was ein Vorteil gegenüber Hemabate ist. Ein großer Vorteil dieses Medikaments ist, dass es nicht hitzeempfindlich ist und auf der Entbindungsstation gelagert werden kann.6 Zu den berichteten Nebenwirkungen gehören Durchfall, Schüttelfrost, Pyrexie und Kopfschmerzen.

Carboprost (Hemabate)

Prostaglandine erhöhen die Kontraktionsfähigkeit der Gebärmutter und bewirken eine Gefäßverengung. Das am häufigsten verwendete Prostaglandin ist 15-Methyl-Prostaglandin F 2a (Hemabate). Carboprost wird für drei verschiedene Indikationen eingesetzt.

Refraktäre postpartale Uterusblutungen: IM-Dosierung, initial: 250 mcg; bei Bedarf kann die Behandlung in Abständen von 15 bis 90 Minuten wiederholt werden; maximale Gesamtdosis: 2 mg (8 Dosen).

Abtreibung: IM-Dosierung: 250 mcg, dann 250 mcg in 1,5- bis 3,5-stündigen Abständen, je nach Ansprechen des Uterus; eine 500-mcg-Dosis kann gegeben werden, wenn das Ansprechen des Uterus nach mehreren 250-mcg-Dosen nicht ausreichend ist; nicht mehr als 12 mg Gesamtdosis oder kontinuierliche Verabreichung über >2 Tage.6

Hämorrhagische Zystitis (ohne Kennzeichnung/Versuchsanwendung): Blasenspülung: 50 mL (0,1-1,0 mg/dL als Lösung) 4-mal/Tag 1 Stunde lang in die Blase instilliert.

Das Arzneimittel wird in Ampullen mit 250 mcg und 83 mcg/mL Tromethamin geliefert und als eine Ampulle zur IM-Injektion verabreicht. In 75 % der Fälle wird eine erfolgreiche klinische Reaktion innerhalb von 30 Minuten erreicht. Das klinische Ansprechen kann durch die gleichzeitige Gabe von Oxytocin verstärkt werden. Dieses Medikament und andere Uterotonika sind bei Chorioaminonitis weniger wirksam. Bei der IM-Verabreichung wird die Injektion tief gesetzt und die Stelle gedreht, wenn wiederholte Injektionen erforderlich sind. Dieses Medikament sollte nicht intravenös verabreicht werden, da es zu Bronchospasmus, Bluthochdruck, Erbrechen oder Anaphylaxie führen kann. Carboprost muss gekühlt gelagert werden.7

Zu den berichteten Nebenwirkungen gehören Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Bronchospasmus und Bluthochdruck. Es wird empfohlen, das Medikament mit Vorsicht an Patienten mit Leber- oder Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Asthma oder Überempfindlichkeit gegen das Medikament zu verabreichen.

Schlussfolgerungen

In Wehen- und Entbindungsstationen ist Oxytocin der Standard für die Behandlung von PPH, und diese Praxis sollte nicht geändert werden. Die Kosten für Oxytocin sind relativ gering, und es ist leicht erhältlich. In den jüngsten WHO-Leitlinien zur Vorbeugung von PPH wird empfohlen, dass Oxytocin von geschultem klinischem Personal eingesetzt werden sollte, was jedoch das Personal, das in der Verabreichung von Uterotonika (aber nicht im aktiven Management) geschult ist, nicht davon abhalten sollte, das Medikament zu verabreichen. In Abteilungen mit aktivem Management der dritten Phase der Wehen muss das Personal geschult werden, um sicherzustellen, dass es in der Lage ist, injizierbare Uterotonika zu verwenden und die Protokolle umzusetzen. In Einrichtungen, in denen diese Kenntnisse nicht vorhanden sind, könnte Misoprostol als Mittel der Wahl in Betracht gezogen werden, wobei empfohlen wird, mit der niedrigsten wirksamen Dosis zu beginnen, um die Nebenwirkungen dieses Mittels zu vermeiden.8

Obwohl die prophylaktische intravenöse und intravenöse Anwendung von Mutterkornalkaloiden während der dritten Phase der Wehen wirksam ist, um den Blutverlust zu verringern und eine PPH zu verhindern, sind die unerwünschten Wirkungen dieser Mittel (Erbrechen, Blutdruckerhöhung und Schmerzen nach der Geburt, die eine Analgesie erfordern), insbesondere über den intravenösen Verabreichungsweg, nicht sehr vorteilhaft.

Die Anwendung von Methylergonovin plus Oxytocin war mit einer kleinen, aber signifikanten Verringerung der Inzidenz von PPH (Blutverlust ≥500 ml) im Vergleich zu Oxytocin allein verbunden, unabhängig von der Dosis (5 U oder 10 U). Andere Studien zeigen keinen Unterschied bei schwerer PPH (Blutverlust ≥1.000 ml) mit der Methylergonovin-plus-Oxytocin-Kombination. Die Zugabe von Methylergonovin zu Oxytocin erhöhte jedoch das Auftreten von Bluthochdruck und Erbrechen, und diese schädlichen Wirkungen sollten bei der Festlegung der besten Therapie berücksichtigt werden.1

Oxytocin ist das Mittel der Wahl zur Verhütung einer PPH, da es mindestens so wirksam ist wie Ergotalkaloide oder Prostaglandine und weniger Nebenwirkungen hat. Misoprostol spielt bei der Prävention der PPH eine Rolle. Dieses Medikament hat mehr Nebenwirkungen, ist aber kostengünstig, hitze- und lichtbeständig und erfordert keine Spritzen und parenterale Kenntnisse.

1. Gungorduuk K, Asicioglu O, Besimoglu B, et al. Using intraumbilical vein injection of oxytocin in routine practice with active management of the third stage of labor: a randomized controlled trial. Obstet Gynecol. 2010;116(3):619-624.
2. Jongkolsiri P, Manotaya S. Placental cord drainage and the effect on the duration of third stage labor, a randomized controlled trial. J Med Assoc Thai. 2009;92(4):457-460.
3. Rogers MS, Yuen PM, Wong S. Avoiding manual removal of placenta: evaluation of intra-umbilical injection of uterotonics using the Pipingas technique for management of adherent placenta. Acta Obstet Gynecol Scand. 2007;86(1):48-54.
4. Parsons SM, Walley RL, Crane JM, et al. Rectal misoprostol versus oxytocin in the management of the third stage of labor. J Obstet Gynaecol Can. 2007;29(9):711-718.
5. Derman RJ, Kodkany BS, Goudar SS, et al. Oral misoprostol in prevent postpartum haemorrhage in resource-poor communities: a randomized controlled trial. Lancet. 2006;368:1248-1253.
6. Magann EF, Evans S, Chauhan SP, et al. The length of the third stage of labor and the risk of postpartum hemorrhage. Obstet Gynecol. 2005;105:290-293.
7. Hofmeyr GJ, Walraven G, Gulmezoglu AM, et al. Misoprostol zur Behandlung von postpartalen Blutungen: eine systematische Übersicht. BJOG. 2005;112:547-553.
8. Magann EF, Lanneau GS. Third stage of labor. Obstet Gynecol Clin North Am. 2005;32:323-332.