Undifferenziertes pleomorphes Sarkom: Long-Term Follow-Up from a Large Institution

Einführung

Undifferenzierte pleomorphe Sarkome (UPS), die früher als maligne fibröse Histiozytome (MFH) bezeichnet wurden, stellen eine diagnostische und therapeutische Herausforderung dar. Das MFH wurde erstmals 1964 beschrieben1 und stellte früher eine Gruppe von Weichteilsarkomen (STS) dar, bei denen man davon ausging, dass sie wahrscheinlich fibrohistiozytär oder fibroblastisch sind. Die MFH-Klassifizierung wurde jedoch 2002 gemäß den Klassifizierungsrichtlinien der Weltgesundheitsorganisation (WHO) für STS gestrichen, da sie keinen echten histiozytären Ursprung hatte, und wurde durch den Begriff UPS ersetzt.2-5 Die Diagnose von UPS basierte ausschließlich auf dem Fehlen einer spezifischen Differenzierungslinie und war trotz fortschrittlicher Techniken und sorgfältiger histologischer Untersuchung schwierig.6

Die UPS war eine der häufigsten STS, die hauptsächlich bei Patienten im Alter zwischen 50 und 70 Jahren auftrat.7 Die meisten UPS traten in den Extremitäten auf, konnten aber auch in anderen Körperregionen wie Brustwand, Retroperitoneum, Kopf und Hals usw. gefunden werden.7 Die wichtigste Behandlungsmethode blieb die aggressive chirurgische Resektion. Bei 13-42 % der Patienten kam es zu einem Lokalrezidiv, und bei 31-35 % der Patienten wurden trotz aggressiver chirurgischer Eingriffe Fernmetastasen gefunden.7-9 Früheren Berichten zufolge könnte die Chemotherapie palliativ wirken, obwohl sie einige Vorteile gezeigt hat.10 Auch eine Strahlentherapie könnte zur lokalen Kontrolle eingesetzt werden, allerdings traten etwa 3-5 % der UPS an einer Stelle auf, an der zuvor eine therapeutische Bestrahlung wegen eines nicht verwandten bösartigen Tumors durchgeführt wurde, was die Strahlentherapie umstritten macht.11

Aktuell ist es dringend erforderlich, die Prognose von UPS-Patienten mit einer langen Nachbeobachtungszeit zu klären und zu aktualisieren, da sich die Klassifizierungskriterien geändert haben. Daher haben wir diese Studie mit dem Ziel durchgeführt, die klinisch-pathologischen Merkmale von UPS zu analysieren und die prognostischen Faktoren mit einer langen Nachbeobachtungszeit zu identifizieren.

Materialien und Methoden

Patientenauswahl

Zwischen November 2004 und Juli 2016 wurden 130 UPS-Patienten in unserem Krankenhaus behandelt. Alle Patienten wurden während ihres Krankenhausaufenthalts in eine computergestützte Datenbank eingegeben, und für jeden Patienten wurden Nachuntersuchungsdaten erfasst. Diese Studie wurde von der Ethikkommission des Krebszentrums der Fudan-Universität Shanghai genehmigt und unter Berücksichtigung der genehmigten Richtlinien durchgeführt. Von allen Patienten wurde eine schriftliche Einverständniserklärung eingeholt. Die Patienten wurden in diese Studie aufgenommen, wenn sie die folgenden Kriterien erfüllten: (1) chirurgische Resektionen wurden in unserem Krankenhaus durchgeführt, Patienten, die nur eine Chemo- und/oder Strahlentherapie erhielten, wurden ausgeschlossen, (2) Patienten mit anderen Tumorarten, die synchron waren, wurden ausgeschlossen, (3) histologisch bestätigte Diagnose von UPS, und (4) Follow-up-Daten wurden vollständig erfasst. Klinische Informationen wie die demografischen Daten der Patienten, Tumoreigenschaften (Lokalisation, Größe, Grad und Tiefe), Resektionsqualität, frühere Behandlungen, AJCC-Stadium, wichtige beteiligte oder nicht beteiligte Strukturen (Knochen, Gefäße und/oder Nerven) und adjuvante Therapie konnten in unserer computergestützten Datenbank gefunden werden. Schließlich wurden 100 UPS-Patienten mit primären oder rezidivierenden Tumoren in unsere Studie aufgenommen.

Die Resektionen wurden in 2 Gruppen eingeteilt: grobe Tumorresektion (R0) und palliative Resektion (R1/R2). R0 = bezog sich auf mikroskopisch tumornegative Operationsränder; R1 = bezog sich auf mikroskopisch tumorpositive Operationsränder; und R2 = bezog sich auf makroskopisch tumorpositive Operationsränder. Die Tumorgröße (T-Stadium) wurde anhand des längsten Durchmessers anhand der nach der Operation resezierten Proben gemessen und in zwei Gruppen eingeteilt: T1 (5 cm) und T2 (>5 cm) (Abbildung 1). Tumoren, die oberhalb der oberflächlichen Faszie entstanden, ohne in die Faszie einzudringen, und Tumoren, die unterhalb der oberflächlichen Faszie entstanden und durch die Faszie eindrangen, wurden als oberflächlich bzw. tief gelegene Tumoren klassifiziert. Retroperitoneale Tumore wurden ebenfalls als tief gelegene Tumore definiert. Der Tumorgrad (G2/G3) wurde nach dem Klassifizierungssystem der French Federation of Cancer Centers Sarcoma Group (FNCLCC) definiert.12 Alle Tumore wurden nach den AJCC-Standards von 2010 eingestuft.13 Wichtige Strukturen waren betroffen, wenn mindestens eine Struktur wie Knochen, Blutgefäße oder Nerven vom Tumor befallen war. Die Informationen über Tumortiefe, Resektionsqualität, Tumorgrad und wichtige beteiligte Strukturen wurden aus dem chirurgischen Bericht und/oder dem pathologischen Bericht ermittelt. Alle histopathologischen Proben wurden am Institut für Pathologie des Krebszentrums der Fudan-Universität Shanghai von zwei Pathologen bestätigt (Abbildung 2).

Abbildung 1 Repräsentative Bilder der MRT (A&B).

Abbildung 2 Repräsentative Bilder von UPS, gefärbt mit Hämatoxylin und Eosin: (A) 100x; (B) 200x; (C) 400x.

Nachbeobachtungsdaten und statistische Analyse

Die Gesamtüberlebenszeit (OS) wurde vom Tag der Operation bis zum Tod oder dem letzten Nachbeobachtungszeitpunkt berechnet. Das lokalrezidivfreie Überleben (LRFS) und das metastasenfreie Überleben (MFS) wurden vom Zeitpunkt der chirurgischen Resektion bis zum Zeitpunkt der pathologischen oder radiologischen Feststellung einer rezidivierenden oder metastasierenden Erkrankung gemessen. Bei Patienten, die noch lebten oder bei denen kein Lokalrezidiv oder keine Fernmetastasen festgestellt wurden, wurde die Nachbeobachtung zum Zeitpunkt der letzten Nachbeobachtung zensiert. Die Nachbeobachtungsdaten wurden durch Telefonanrufe und medizinische Aufzeichnungen erhoben. Alle 100 Patienten wurden entweder bis Januar 2019 oder bis zum Todestag nachbeobachtet.

Das durchschnittliche OS, LRFS und MFS wurden anhand der Kaplan-Meier-Methode geschätzt. Der Log-Rank-Test wurde verwendet, um potenzielle prognostische Faktoren wie Tumorgröße, Tumortiefe, Resektionsqualität, Tumorgrad usw. zu ermitteln. Zur Durchführung der univariaten und multivariaten Analyse wurde die Cox-Proportional-Hazards-Regressionsmodellierung angewendet. Die Faktoren wurden in die multivariate Analyse aufgenommen, wenn sie in der univariaten Analyse signifikant waren. Alle statistischen Analysen wurden mit SPSS 21.0 durchgeführt, und das Signifikanzniveau für alle Statistiken wurde auf P<0,05 festgelegt.

Ergebnisse

Patientenmerkmale

In dieser Studie wurden umfassende Daten von 100 UPS-Patienten analysiert, die zwischen November 2004 und Juli 2016 am Krebszentrum der Fudan-Universität Shanghai operiert wurden. Die Daten, einschließlich der demografischen Daten der Patienten, Tumoreigenschaften usw., sind in Tabelle 1 aufgeführt. Es waren 60 Männer und 40 Frauen, das Durchschnittsalter betrug 58,5 Jahre (Spanne 15-85 Jahre). Bei 52 Patienten handelte es sich um eine Ersterkrankung und bei 48 Patienten um ein Rezidiv. Die häufigsten Lokalisationen waren die Extremitäten (n=55), gefolgt vom Rumpf (n=35) und dem Retroperitoneum (n=9). Die mediane Tumorgröße betrug 5,75 cm (Spanne 1-30 cm). Von den 100 Patienten befanden sich 49 im T1-Stadium (5 cm) und 51 im T2-Stadium (>5 cm). Außerdem gab es 2 Patienten, bei denen der Tumor im Kopf bzw. im linken Vorhof auftrat. Neunundvierzig Patienten wiesen tief eindringende Tumore auf, was mit 51 Patienten mit oberflächlichen Tumoren vergleichbar war. Nach dem FNCLCC-Grading-System waren die Tumore von 45 Patienten von mittlerem Grad (G2) und die der anderen 55 Patienten von hohem Grad (G3). Bei 72 Patienten wurde eine R0-Resektion durchgeführt, bei den übrigen 28 Patienten wurde eine R1/R2-Resektion vorgenommen. Nach dem neuesten AJCC-Standard 2010 für STS befanden sich 46 Patienten im Stadium II und 54 Patienten im Stadium III/IV. Wichtige Strukturen wie Knochen, Gefäße oder Nerven, in die der Tumor eingedrungen war, wurden laut den Operationsberichten bei 27 Patienten gefunden, und die am häufigsten eingedrungene Struktur war der Nerv (n=12), gefolgt von Blutgefäßen (n=11) und Knochen (n=11). Postoperative adjuvante Behandlungen wurden bei 31 Patienten durchgeführt, von denen 19 Patienten eine adjuvante Strahlentherapie, 11 Patienten eine Chemotherapie und 1 Patient beides erhielten. Während der Nachbeobachtung erlitten 40 Patienten ein postoperatives Lokalrezidiv, und bei 25 Patienten traten Fernmetastasen auf, von denen die meisten in die Lunge metastasierten (n=14).

Tabelle 1 Patientenmerkmale

Datenanalyse

Bis Januar 2019 starben 56 Patienten an der Krankheit oder ihren Komplikationen. Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 94 Monate (Spanne: 1,5-154 Monate). Die 5-Jahres-OS-Rate, die 5-Jahres-LRFS-Rate und die 5-Jahres-MFS-Rate lagen bei 53 %, 55 % bzw. 70 %. Das mediane OS betrug 70,5 Monate (95 % CI, 35,5-105,5 Monate), während das mediane LRFS und MFS noch nicht erreicht wurden.

Faktoren, die das OS, LRFS und MFS in univariaten Analysen und multivariaten Analysen beeinflussten, sind in den Tabellen 2-4 aufgeführt. In der univariaten Analyse wiesen Patienten mit einem Alter von >60 Jahren bei der Operation ein deutlich kürzeres LRFS im Vergleich zu Patienten mit einem Alter von ≤60 Jahren auf, während der Unterschied bei OS und MFS zwischen den beiden Gruppen statistisch nicht signifikant war (p=0,0634 bzw. p=0,6745). Was die Art der Präsentation betrifft, so wiesen rezidivierende Erkrankungen ein schlechteres OS und LRFS auf als primäre Erkrankungen, während es beim MFS keinen signifikanten Unterschied zwischen den beiden Gruppen gab (p=0,6991). In Bezug auf die Tumorgröße hatte das T1-Stadium einen günstigen Einfluss auf das OS (HR=2,552; 95% CI, 1,493-4,36; p= 0,0004; Abbildung 3B); allerdings wurde kein signifikanter Unterschied zwischen den beiden Gruppen für das LRFS (p=0,5211) und das MFS (p=0,0570) beobachtet. Im Vergleich zu den Patienten mit Tumoren oberhalb der oberflächlichen Faszie hatten die Patienten mit tief gelegenen Tumoren ein kürzeres OS (HR=1,894; 95% CI, 1,116-3,214; p=0,0160) und MFS (HR=2,192; 95% CI=1,006-4,773; p=0,0438; Abbildung 4C) als LRFS (p=0,5265). Ähnliche Ergebnisse wurden auch bei der Resektionsqualität beobachtet: R1/R2-Resektionen würden die OS-Zeit (HR=1,966; 95% CI, 1,072-3,608; p=0,0112) und die LRFS-Zeit (HR=1,953; 95% CI, 0,9588-3,979; p=0,0328; Abbildung 4A) im Vergleich zu R0-Resektionen signifikant reduzieren. In Bezug auf den Tumorgrad wiesen die Patienten mit intermediärem Grad (G2) eine deutlich längere LRFS-Zeit auf als diejenigen mit hohem Grad (G3) (HR=2,55; 95% CI, 1,369-4,748; p=0,0072; Abbildung 4B). Außerdem waren das AJCC-Stadium und wichtige beteiligte Strukturen signifikant mit dem OS verbunden. In dieser Studie hatten andere prognostische Faktoren wie Geschlecht, Tumorlage, adjuvante Chemo- und Strahlentherapie in univariaten Analysen keine signifikanten Unterschiede in OS, LRFS und MFS.

Tabelle 2 Faktoren, die das OS in der univariaten Analyse und der multivariaten Analyse beeinflussen

Tabelle 3 Faktoren, die das LRFS in der univariaten Analyse und der multivariaten Analyse beeinflussen

Tabelle 4 Faktoren, die die MFS in der univariaten Analyse und der multivariaten Analyse beeinflussen

Abbildung 3 (A) Überlebensergebnis nach Art der Tumorpräsentation für OS; (B) Überlebensergebnis je nach Tumorgröße für OS; und (C) Überlebensergebnis je nach wichtigen beteiligten oder nicht beteiligten Strukturen für OS.

Abbildung 4 (A) Überlebensergebnis nach dem Ausmaß der Resektion für LRFS; (B) Überlebensergebnis nach Tumorgrad für LRFS; und (C) Überlebensergebnis nach Tumortiefe für MFS.

In der multivariaten Analyse waren die Tumorpräsentation (HR=1,821; 95% CI, 1,050-3,157; p=0,033), die Tumorgröße (HR=2,254; 95% CI, 1,290-3,938; p=0,004) und wichtige beteiligte Strukturen (HR=1,836; 95% CI, 1,050-3,210; p=0,033) unabhängig voneinander prognostische Faktoren, die mit dem OS assoziiert waren. Alter (HR=2,005; 95% CI, 1,058-3,801; p=0,033), Resektionsqualität (HR=1,920; 95% CI, 1,014-3,638; p=0,045) und Tumorgrad (HR=2,717; 95% CI, 1,322-5,585; p=0,007) waren unabhängige prognostische Faktoren für das LRFS und die Tumortiefe war ein unabhängiger prognostischer Faktor für das MFS (HR=2.219; 95% CI, 1,000-4,921; p=0,050).

Diskussion

Das undifferenzierte pleomorphe Sarkom (UPS), das früher als malignes fibröses Histiozytom (MFH) bezeichnet wurde, war das häufigste Weichteilsarkom (STS). Die Diagnose und Behandlung dieses STS-Subtyps stellte jedoch eine Herausforderung dar. Derzeit ist die verfügbare Literatur über UPS aufgrund der Aktualisierung der Neuklassifizierung von STS begrenzt. Um das biologische Verhalten und die klinischen Manifestationen von UPS besser zu verstehen, führten wir diese Studie durch, um die klinischen Merkmale von UPS zu beschreiben und Prädiktoren für schlechte Ergebnisse zu ermitteln.

In unserer Studie zeigte das Geschlecht, einschließlich 60 Männer und 40 Frauen, die eine leichte geschlechtsspezifische Verzerrung aufwiesen, keine signifikanten Unterschiede im Zusammenhang mit OS, LRFS und MFS, was mit früheren Berichten übereinstimmte.14-17 Was das Alter der Patienten betrifft, so lag der optimale Grenzwert in verschiedenen Berichten zwischen 40 und 70 Jahren.9,18-20 In dieser Studie lag der Cutoff-Wert für das Alter bei 60 Jahren, und das Alter über 60 Jahre zeigte in der univariaten Analyse ein signifikant schlechteres LRFS. Die multivariate Analyse ergab jedoch, dass das Alter kein unabhängiger Prädiktor für das LRFS war, was trotz der leichten Verzerrung des optimalen Cutoff-Wertes für das Alter mit früheren Berichten übereinstimmte.

Im Vergleich zu Tumoren, die in den Extremitäten auftraten, zeigten Rumpftumore in unserer Kohorte keinen statistisch signifikanten Unterschied für OS, LRFS und MFS. Ein Bericht21 zeigte jedoch, dass Tumore im Kopf- und Halsbereich aufgrund ihrer geringeren Größe und ihres niedrigeren Grades eine günstige Prognose hatten, im Gegensatz zu Sabesan, der berichtete, dass Tumore im Kopf- und Halsbereich aufgrund der unzureichenden Resektion ein schlechtes Ergebnis haben.22 Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die Größe, der Grad, die Tiefe oder die Beteiligung wichtiger Strukturen des Tumors eine entscheidende Rolle für die Prognose der Patienten spielen können.

Aufgrund der Unterschiede in der Diagnose und Behandlung wies fast die Hälfte der Patienten in unserer Studie rezidivierende Erkrankungen auf. Und wir fanden heraus, dass Patienten mit rezidivierenden Erkrankungen in der univariaten Analyse ein signifikant schlechteres Ergebnis für OS und LRFS hatten. Das Ergebnis stimmte mit den Studien von Lehnhardt und Guo überein.18,23 Darüber hinaus war die Tumorerkrankung in der multivariaten Analyse ein unabhängiger Prädiktor für das OS. Diese Entdeckung legt nahe, dass die Erstbehandlung von Sarkom-Experten sorgfältig durchgeführt werden sollte.

In Bezug auf die Tumorgröße variierte der optimale Grenzwert in der Literatur von 5 cm bis 10 cm. Wir haben die Patienten in zwei Gruppen eingeteilt, die T1-Gruppe (5cm) und die T2-Gruppe (>5cm). Die multivariate Analyse ergab, dass die Tumorgröße ein unabhängiger prognostischer Faktor für das OS war, was im Einklang mit Peiper und Ozcelik stand.16,24 Außerdem stellte Roland fest, dass Patienten mit einem Tumor von weniger als 10 cm ein günstiges Ergebnis hatten.14 Darüber hinaus berichteten Roland und Doussal, dass eine größere Tumorgröße signifikant mit einer schlechteren Prognose für MFS verbunden war, trotz der leichten Verzerrung des optimalen Cutoff-Werts, die in unserer Studie nicht beobachtet werden konnte.14,20 Wir glauben, dass diese unterschiedlichen Ergebnisse in den verschiedenen Literaturquellen auf den Unterschied im optimalen Grenzwert für die Tumorgröße gemäß Grimers Forschung über die Bedeutung der Größe bei Sarkomen zurückzuführen sein könnten.25 Aufgrund der tiefen Lage und der allgemein großen Größe des UPS hat der Tumor oft wichtige Strukturen wie Blutgefäße, Nerven und Knochen befallen. In dieser Kohorte war das Eindringen in wichtige Strukturen ein unabhängiger prognostischer Faktor für das OS. Daher befürworteten wir die Planresektion in einem professionellen Sarkomzentrum beim ersten Besuch.

Einigen Studien zufolge war ein tiefer Tumor nicht mit einem schlechteren OS verbunden,14,17,23 während einige Studien einen signifikanten Unterschied zwischen einem tiefen und einem oberflächlichen Tumor in Bezug auf OS oder DSS zeigten.16,24 In unserer Studie fanden wir, dass Patienten mit einem tiefen Tumor eine schlechtere Prognose für das OS hatten. In der Literatur wurde kein signifikanter Effekt des tiefen Tumors in Verbindung mit dem LRFS festgestellt, und unsere Studie stimmte mit diesen Untersuchungen überein. Wir beobachteten jedoch, dass ein tiefer Tumor eine schlechtere Prognose für das MFS hatte, was mit der Studie von Ozcelik übereinstimmte.24

In Bezug auf die Resektionsqualität zeigte unsere Studie, dass die R0-Resektion ein günstiger prognostischer Faktor für das Gesamtüberleben und das Überleben bei Lokalrezidiven war, während es keinen signifikanten Unterschied für das MFS zwischen Patienten mit R0-Resektionen und Patienten mit R1/R2-Resektionen gab. Unsere Ergebnisse wurden durch frühere Studien gestützt,14,16,23,24,26 und diese Daten zeigten, dass ein klarer chirurgischer Rand ein günstiger prognostischer Faktor für ein lokales Rezidiv war. Daher versuchten wir, einen klaren chirurgischen Rand zu erhalten, und sprachen uns für eine erweiterte Resektion bei Patienten aus, bei denen in unserem Zentrum eine ungeplante Resektion durchgeführt wurde.

Der Einfluss des Tumorgrades auf die Prognose wurde in der Mehrheit der Literatur beschrieben. Nach dem Klassifizierungssystem der French Federation of Cancer Centers Sarcoma Group (FNCLCC)12 haben wir die Patienten in zwei Gruppen eingeteilt, und unsere Ergebnisse zeigten, dass Patienten mit hochgradigem Tumor ein schlechteres Ergebnis in Verbindung mit LRFS hatten. In unserer Studie wurde auch das AJCC-Stadium der Patienten bewertet, und wir fanden einen signifikanten Unterschied zwischen dem AJCC-Stadium und dem OS. Hsu zeigte, dass das Stadium III/IV mit einem schlechteren OS und MFS korreliert war,17 während Winchester einen Zusammenhang zwischen dem AJCC-Stadium und dem LRFS und MFS feststellte.27 Im Allgemeinen zeigten Patienten im fortgeschrittenen Stadium bei jeder Art von Tumor ein schlechteres Ergebnis, so dass wir uns für eine frühzeitige Diagnose und eine frühzeitige Behandlung aussprachen.

In Bezug auf die postoperative adjuvante Therapie blieb die adjuvante Chemotherapie bei UPS umstritten, und unsere Studie zeigte keinen Nutzen, was mit einigen Berichten übereinstimmte.10,28,29 In einer Transformationsstudie wurde jedoch festgestellt, dass das bösartige Verhalten von UPS mit der epithelial-mesenchymalen Transition (EMT) zusammenhängen könnte, und es wurde auch die Expression einiger Gene wie laptm4a und laptm4b gefunden, die mit der Chemotherapieresistenz in Zusammenhang stehen, was auch bei anderen chemoresistenten Tumoren, wie z. B. Brustkrebs, berichtet wurde.30 Diese Forschung hat uns geholfen, die molekularen Merkmale von UPS besser zu verstehen, und uns ein gewisses Verständnis der Chemotherapieresistenz von UPS vermittelt. Darüber hinaus wurden in der Forschung von Zheng einige neue Fusionsgene gefunden, darunter PDGFRA-MACROD2 und NCOR1-MAP2K1, die einen wichtigen Anhaltspunkt für eine gezielte Therapie lieferten.31 Was die adjuvante Strahlentherapie betrifft, so berichtete Belal9, dass die adjuvante Strahlentherapie mit einem geringeren Risiko für ein lokales Rezidiv verbunden ist, und Hsu17 zeigte, dass sie die lokale Kontrolle verbessern kann, während unsere Daten keinen Nutzen bei der Verlängerung der Gesamtüberlebenszeit, der Zeit des lokalen Rezidivs und der Metastasierungszeit zeigten. Außerdem könnte die Strahlentherapie zu einer strahlenassoziierten UPS führen, die mit schlechteren klinischen Ergebnissen als sporadische Läsionen assoziiert war.11 Daher sollten Dosis und Zeit der Strahlentherapie streng kontrolliert werden.

Schlussfolgerung

Die UPS war eine der häufigsten Arten von STS mit im Allgemeinen großer Größe und häufiger Nähe zu lebenswichtigen Strukturen. Die R0-Resektion blieb die Hauptstütze der Behandlung. In unserer Studie waren Tumorpräsentation, Tumorgröße und wichtige beteiligte Strukturen unabhängige prognostische Faktoren, die mit dem OS assoziiert waren, was rechtfertigte, dass die frühe und primäre Behandlung sehr wichtig war. Wir hoffen, dass unsere Studie die weitere prospektive Forschung und klinische Entscheidungsfindung bei UPS-Patienten erleichtern kann.