The Mental Elf

Antipsychotische Medikamente sind die erste Anlaufstelle bei der Behandlung von Schizophrenie, und die Patienten nehmen diese Medikamente aufgrund des chronischen Charakters der Krankheit oft über viele Jahre hinweg ein. Der Begriff „Antipsychotikum“ ist jedoch etwas irreführend. Im medizinischen Sprachgebrauch sind diese Medikamente eher als Dopaminantagonisten bekannt. Das liegt daran, dass der Hauptmechanismus aller Antipsychotika darin besteht, bestimmte Arten von Dopaminrezeptoren im Gehirn zu blockieren.

Die Dopaminhypothese der Schizophrenie besagt, dass eine übermäßige Freisetzung von Dopamin in der mesolimbischen Bahn des Gehirns die „positiven“ Symptome der Schizophrenie wie Halluzinationen und Wahnvorstellungen hervorruft (Carlsson & Lindqvist, 1963). Durch die Blockierung dieser Rezeptoren sollte eine Verringerung der Symptome eintreten.

Dies ist zwar nicht die einzige bekannte Hypothese der Schizophrenie, aber die am besten etablierte, wobei eine kürzlich durchgeführte bahnbrechende genetische Studie dieser Hypothese Gewicht verleiht, da eine Variante in einem Dopaminrezeptorgen bei Schizophrenie häufig vorkommt. Doch abgesehen von der potenziellen Wirksamkeit der Antipsychotika insgesamt, wie steht es um die relative Wirksamkeit eines Antipsychotikums gegenüber einem anderen?

Antipsychotika bei Schizophrenie

Es ist wichtig zu wissen, dass Antipsychotika in verschiedene Gruppen unterteilt werden:

• „Typische“ Antipsychotika oder Antipsychotika der ersten Generation
• „Atypische“ Antipsychotika oder Antipsychotika der zweiten Generation

Typische und atypische Antipsychotika unterscheiden sich in ihren Nebenwirkungen, und die Atypika haben eine breitere Anwendung als Stimmungsstabilisatoren für andere Krankheiten wie die bipolare Störung (Taylor et al., 2007). Atypika sind zwar neuer, aber nicht unbedingt besser, wie jüngste Studien zeigen (Leucht et al., 2009). Diese neueren Medikamente sind auch teurer, weshalb viele Länder dazu neigen, typische Antipsychotika zu verschreiben. Selbst in reicheren Ländern wie Deutschland machen typische Antipsychotika immer noch einen erheblichen Teil des Marktanteils aus (Lohse et al., 2004).

Neuere Antipsychotika sind älteren Medikamenten nicht unbedingt überlegen.

Hochpotenz versus Niedrigpotenz

Jedes Antipsychotikum der ersten Generation wird nach seiner Potenz klassifiziert, wobei Antipsychotika mit niedriger Potenz höhere Dosen erfordern, um die gleiche Wirkung zu erzielen wie solche mit hoher Potenz, jedoch mit unterschiedlichen Nebenwirkungen (Rijcken et al., 2003). Interessanterweise steht die Potenz eines Antipsychotikums möglicherweise nicht im Zusammenhang mit seiner Wirksamkeit, wie dies von Klinikern häufig angenommen wird. Derzeit gibt es nur wenige Hinweise darauf, was bedeutet, dass in den Behandlungsrichtlinien (zumindest in Europa) typische Antipsychotika unabhängig von ihrer Potenz gleichwertig empfohlen werden (Gaebel et al, 2006).

Dies kann wichtige Konsequenzen hinsichtlich der Nebenwirkungen haben, da hochpotente Antipsychotika eher zu parkinsonähnlichen Bewegungsstörungen führen, während niedrigpotente Antipsychotika eher zu Sedierung führen (Arana, 2000).

Es ist wichtig, mit dem Mythos aufzuräumen, dass hochpotente Antipsychotika wirksamer sind als niedrigpotente Medikamente.

Neue Cochrane-Reviews

In drei separaten meta-analytischen Reviews, die Anfang des Jahres in der Cochrane Library veröffentlicht wurden (Tardy et al, 2014a; Tardy et al, 2014b; Tardy et al, 2014c), versuchten Tardy und Kollegen festzustellen, ob die Beweise die Behandlungsrichtlinien bestätigen.

Die Autoren fassen zusammen, dass:

Systematische Reviews zur vergleichenden Wirksamkeit von hochpotenten gegenüber niedrigpotenten Antipsychotika nicht verfügbar sind. Cochrane-Reviews zu den Wirkungen bestimmter konventioneller Antipsychotika wurden veröffentlicht, aber sie verglichen die Wirkungen eines Antipsychotikums mit denen anderer Antipsychotika und berücksichtigten daher nicht die wichtige Klassifizierung in hochpotente und niedrigpotente Antipsychotika.

Methoden

In jeder Arbeit wurde die Wirksamkeit eines hochpotenten Antipsychotikums der ersten Generation (Trifluoperazin, Fluphenazin bzw. Haloperidol) mit der aller niedrigpotenten Antipsychotika verglichen. In allen drei Übersichten wurde die verfügbare Literatur im umfassenden Studienregister der Cochrane Schizophrenia Group durchsucht, wobei randomisierte kontrollierte Studien (RCTs) unabhängig von ihrer Dauer ausgewählt wurden.

Hauptergebnismaß war das klinische Ansprechen, wie es in jeder Studie berichtet wurde, mit den folgenden sekundären Ergebnismaßen: Symptome der Schizophrenie, Veränderung des Gesamtzustands, Abbruch der Studie aufgrund von Unwirksamkeit oder Nebenwirkungen, Rückfallraten, Rehospitalisierung, Nebenwirkungen, Tod, Lebensqualität und Zufriedenheit mit der Behandlung.

Zwei der Autoren extrahierten und prüften die Daten unabhängig voneinander. Für kontinuierliche Daten wurden die mittleren Unterschiede (MD) zwischen den Gruppen geschätzt. Für kategoriale Daten (z. B. ja/nein) wurden Risikoverhältnisse (RR) und ihre 95 %-Konfidenzintervalle (CI) auf der Grundlage eines Modells mit zufälligen Effekten (d. h. einer Methode zur Berücksichtigung unbeobachteter Zufälligkeiten) berechnet.

Die in diese drei Übersichten aufgenommenen Studien waren im Allgemeinen von geringer bis mittlerer Qualität.

Ergebnisse

Hier die wichtigsten Ergebnisse der drei Übersichten:

Trifluoperazin

• Es wurden 7 RCTs mit 422 Teilnehmern eingeschlossen (Bandbreite der Stichprobengrößen: 20 und 157 Teilnehmer, Bandbreite der Studiendauer: 4 und 52 Wochen)
• Insgesamt wurde über die Randomisierungs- und Verblindungsprozeduren nur unzureichend berichtet
• Trifluoperazin unterschied sich hinsichtlich des Ansprechens auf die Behandlung nicht signifikant von niedrigpotenten Antipsychotika (3 RCTs, RR 0,96, CI 0,59 bis 1,56, mäßige Qualität der Nachweise)
• Kein signifikanter Unterschied hinsichtlich der Akzeptanz der Behandlung (3 RCTs, RR 1,25, CI 0,72 bis 2.17, Evidenz von geringer Qualität)
• Mindestens eine Bewegungsstörung war in der Trifluoperazin-Gruppe signifikant häufiger, ebenso wie Inkoordination und Rigor, obwohl in beiden Gruppen mindestens eine unerwünschte Wirkung auftrat
• Für andere Endpunkte von Interesse Tod waren keine Daten verfügbar, Sedierung und Lebensqualität

Fluphenazin

• Es wurden 7 RCTs und 1.567 Teilnehmer eingeschlossen (der Stichprobenumfang lag zwischen 40 und 438 Teilnehmern)
• Gesamt waren die Randomisierungs- und Verblindungsprozeduren unzureichend berichtet
• Kein signifikanter Unterschied in Bezug auf das Ansprechen auf die Behandlung (2 RCTs, RR 1.06 CI 0,75 bis 1,50, mäßige Qualität der Evidenz)
• Kein signifikanter Unterschied hinsichtlich der Akzeptanz der Behandlung (Fluphenazin 36%, niederpotente Antipsychotika 36%, 6 RCTs, RR 1,00 CI 0,88 bis 1,14, mäßige Qualität der Evidenz)
• Mindestens eine Bewegungsstörung trat in der Fluphenazin-Gruppe häufiger auf (geringe Qualität der Evidenz). Im Gegensatz dazu führten niedrigpotente Antipsychotika signifikant häufiger zu einer Sedierung (Evidenz hoher Qualität)
• Zu den Endpunkten Tod und Lebensqualität lagen keine Daten vor
• Nebenwirkungen wie Akathisie (Unruhe), Dystonie (Muskelkrämpfe und -kontraktionen), Verlust von assoziierten Bewegungen, Rigor und Tremor traten signifikant häufiger in der Fluphenazin-Gruppe auf
• Andere unerwünschte Wirkungen wie Schwindel, Schläfrigkeit, Mundtrockenheit, Übelkeit und Erbrechen traten signifikant häufiger in der Gruppe mit niedriger Potenz auf

Haloperidol

• Es wurden 17 RCTs und 877 Teilnehmer eingeschlossen (die Stichprobengröße lag zwischen 16 und 109 Teilnehmern, und Studiendauer zwischen zwei und 12 Wochen)
• Insgesamt wurde über Randomisierungs- und Verblindungsverfahren nur unzureichend berichtet
• Keine eindeutigen Belege dafür, dass Haloperidol im Hinblick auf das klinische Ansprechen den niedrigpotenten Antipsychotika überlegen war (14 RCTs, n = 574, RR 1.11, CI 0,86 bis 1,44, geringe Qualität der Evidenz)
• Keine eindeutigen Unterschiede in der Akzeptanz der Behandlung (11 RCTs, RR 0,82, CI 0,38 bis 1.77, low quality evidence)
• Mehr Teilnehmer aus der Gruppe mit niedrigpotenten Medikamenten erlebten Sedierung, Orthostase-Probleme (nicht lange stehen können) und Gewichtszunahme
• Im Gegensatz dazu waren Bewegungsstörungen in der Haloperidol-Gruppe häufiger
• Es lagen keine Daten zu Tod oder Lebensqualität vor

Die Autoren geben an, dass:

Für Menschen mit Schizophrenie ist es wichtig zu wissen, dass es Belege von geringer/mittlerer Qualität dafür gibt, dass Trifluoperazin/Haloperidol/Fluphenazin und niedrigpotente Antipsychotika in ihrer Wirkung auf das Ansprechen auf die Behandlung ungefähr gleich sind, und dass es Belege von geringerer Qualität dafür gibt, dass sie sich in Bezug auf Nebenwirkungen (wie Bewegungsstörungen) deutlich unterscheiden. Sie könnten ihren Ärzten sagen, dass sie an der Wahl des für sie am besten geeigneten Antipsychotikums beteiligt werden möchten.

In Bezug auf die Wirksamkeit wurden kaum Unterschiede zwischen hochpotenten und niedrigpotenten Antipsychotika festgestellt.

Diskussion

In allen drei Übersichten wurde ein geringer Unterschied in der Wirksamkeit zwischen den hochpotenten Antipsychotika Trifluoperazin, Haloperidol und Fluphenazin und den niedrigpotenten typischen Antipsychotika festgestellt.

In Bezug auf die unerwünschten Nebenwirkungen ist die allgemeine Schlussfolgerung aller drei Arbeiten, dass hochpotente Antipsychotika mehr Bewegungsstörungen hervorrufen, während niedrigpotente Antipsychotika vielfältigere Wirkungen wie Sedierung, Schwindel, Übelkeit und Gewichtszunahme hervorrufen.

Dies bestärkt die von den Autoren vertretene Ansicht, dass die Patienten in die Wahl des verschriebenen Antipsychotikums einbezogen werden sollten. Wenn die Wirksamkeit von einem Antipsychotikum zum anderen mehr oder weniger gleichwertig ist, dann würde es sicherlich darauf ankommen, welche Nebenwirkungen am besten zu ertragen sind oder ein größeres Gesundheitsrisiko für den Einzelnen darstellen.

Es ist erwähnenswert, dass sowohl die Qualität der Berichterstattung über die Studien als auch die Qualität der gesammelten Daten größtenteils von geringer und/oder mittlerer Qualität waren. Das einzige qualitativ hochwertige Ergebnis stammte aus einer RCT zu Fluphenazin im Vergleich zu niedrigpotenten Antipsychotika, die zeigte, dass letztere signifikant stärker für die Sedierung verantwortlich waren.

Schlussfolgerungen

Da die derzeitige Evidenz in Bezug auf die Qualität begrenzt ist, ist es schwierig, eindeutige Schlussfolgerungen über die relative Wirksamkeit von hochpotenten gegenüber niedrigpotenten Antipsychotika der ersten Generation zu ziehen. Dennoch deuten die verfügbaren Daten darauf hin, dass es keinen Unterschied in der Wirksamkeit gibt, aber deutliche Unterschiede bei den Nebenwirkungen, so dass es von entscheidender Bedeutung ist, dass die Patienten in die Entscheidung einbezogen werden, welches Antipsychotikum für sie das richtige ist, wie die Autoren in ihren Schlussfolgerungen deutlich machen.

Ganz allgemein gesprochen ist die psychiatrische Versorgung vielleicht einzigartig in der Medizin, was die Auswirkungen betrifft, die die Einbeziehung der Patienten auf die Ergebnisse haben kann, z. B. die Therapietreue (Thompson & McCabe, 2012). Es ist entmutigend zu erfahren, dass die gemeinsame Entscheidungsfindung bei der Behandlung von Schizophrenie seltener vorkommt als in der Allgemeinmedizin, obwohl sowohl Patienten als auch Kliniker anerkennen, dass sie wünschenswert ist (Beitinger et al., 2014).

Gemeinsame Entscheidungsfindung bei der Behandlung von Schizophrenie kommt seltener vor als in der Allgemeinpraxis.

Grenzwerte

• Die allgemein geringe Qualität der verfügbaren Daten und das Fehlen von Daten für bestimmte Ergebnismaße wie Sedierung, Tod oder Lebensqualität
• Es gibt eine weitere Einschränkung, die über die Grenzen dieser Übersichtsarbeiten hinausgeht und die die Autoren anführen: „Die Klassifizierung von hoch- und niedrigpotenten Antipsychotika ist nicht eindeutig“
• Die Autoren erklären auch, dass viele niedrigpotente Antipsychotika in den verfügbaren Daten fehlten
• Zwei der Autoren erhielten Beratungs- oder Vortragshonorare von Pharmaunternehmen. Nichtsdestotrotz hatten die beiden Autoren, die die Datenextraktion durchführten, keine Interessenkonflikte zu deklarieren

Links

Tardy, M., Dold, M., Engel Rolf, R., & Leucht, S. (2014a). Trifluoperazin versus niedrigpotente Antipsychotika der ersten Generation bei Schizophrenie. Cochrane Database of Systematic Reviews, (7). Retrieved from http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/14651858.CD009396.pub2/abstract doi:10.1002/14651858.CD009396.pub2

Tardy, M., Huhn, M., Engel Rolf, R., & Leucht, S. (2014b). Fluphenazin versus niedrigpotente Antipsychotika der ersten Generation bei Schizophrenie. Cochrane Database of Systematic Reviews, (8). Retrieved from http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/14651858.CD009230.pub2/abstract doi:10.1002/14651858.CD009230.pub2

Tardy, M., Huhn, M., Kissling, W., Engel Rolf, R., & Leucht, S. (2014c). Haloperidol versus niedrigpotente Antipsychotika der ersten Generation bei Schizophrenie. Cochrane Database of Systematic Reviews, (7). Retrieved from http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/14651858.CD009268.pub2/abstract doi:10.1002/14651858.CD009268.pub2

Arana, G. W. (2000). Ein Überblick über die Nebenwirkungen von typischen Antipsychotika (PDF). Journal of Clinical Psychiatry, 61(Suppl 8), 5-11.

Beitinger, R., Kissling, W., & Hamann, J. (2014). Trends und Perspektiven der gemeinsamen Entscheidungsfindung bei Schizophrenie und verwandten Störungen. Current opinion in psychiatry, 27(3), 222-229.

Carlsson, A., & Lindqvist, M. (1963). Wirkung von Chlorpromazin oder Haloperidol auf die Bildung von 3-Methoxytyramin und Normetanephrin im Gehirn der Maus. Acta pharmacologica et toxicologica, 20(2), 140-144.

Gaebel, W., Falkai, P., Weinmann, S., & Wobrock, T. (2006). Deutsche Gesellschaft für Psychiatrie PuNH (Hrsg) S3-Praxisleitlinien in Psychiatrie und Psychotherapie, Bd 1: Behandlungsleitlinie Schizophrenie. Steinkopff, Darmstadt.

Leucht, S., Corves, C., Arbter, D., Engel, R. R., Li, C., & Davis, J. M. (2009). Antipsychotika der zweiten Generation im Vergleich zur ersten Generation bei Schizophrenie: eine Meta-Analyse. The Lancet, 373(9657), 31-41.

Lohse, M. J., Lorenzen, A., & Müller-Oerlinghausen, B. (2004). Psychopharmaka Arzneiverordnungs-Report 2003 (S. 704-749): Springer.

Rijcken, C. A., Monster, T. B., & Brouwers, J. R. (2003). Chlorpromazin-Äquivalente versus definierte Tagesdosen: Wie kann man die Dosierung von Antipsychotika vergleichen? Journal of clinical psychopharmacology, 23(6), 657-659.

Taylor, D., Paton, C., & Kerwin, R. (2007). The Maudsley prescribing guidelines: CRC Press.

Thompson, L., & McCabe, R. (2012). The effect of clinician-patient alliance and communication on treatment adherence in mental health care: a systematic review. BMC Psychiatry, 12(1), 87.