T-Zell-Immunologie: Die Mathematik des Gedächtnisses

Das immunologische Gedächtnis – die Fähigkeit des Körpers, sich an frühere Krankheitserreger zu „erinnern“ und sie zu bekämpfen – bildet die Grundlage für die Impfung, die eine der wichtigsten Entdeckungen in der Geschichte der Medizin ist. Trotz des enormen Erfolgs der Impfung verstehen wir jedoch immer noch nicht vollständig, wie der Körper das immunologische Langzeitgedächtnis aufrechterhält, und diese Wissenslücke behindert die Versuche, „Impfstoffe der nächsten Generation“ zu entwickeln und Immunzellen, so genannte T-Zellen, gegen Krebs einzusetzen.

Das Immunsystem besteht aus vielen verschiedenen Arten von Zellen. Einige dieser Zellen können Krankheitserreger erkennen, ohne ihnen jemals begegnet zu sein. Andere Immunzellen – darunter auch T-Zellen – lernen jedoch „bei der Arbeit“: Wenn sie zum ersten Mal mit einem Krankheitserreger in Berührung kommen, reagieren diese Zellen relativ langsam, bilden aber später ein „Gedächtnis“, um effizienter zu reagieren. Um besser zu verstehen, wie das immunologische Langzeitgedächtnis aufrechterhalten wird, müssen wir mehr über die Dynamik der T-Gedächtniszellen erfahren. Insbesondere ist es notwendig, den relativen Beitrag der folgenden Prozesse zu verstehen: die Rekrutierung neuer T-Zellen (die als naive T-Zellen bezeichnet werden) in den Pool der Gedächtnis-T-Zellen; die Erneuerung der Gedächtnis-T-Zellen durch Zellteilung; und das Überleben einzelner Gedächtnis-T-Zellen. Die Quantifizierung dieser Prozesse stellt jedoch eine Herausforderung dar.

Frühere Untersuchungen anhand von Daten von Krebspatienten deuteten darauf hin, dass T-Gedächtniszellen eine relativ kurze Lebensdauer haben (Michie et al., 1992). Dann, vor fast 20 Jahren, führten DNA-Markierungstechniken zu einem Durchbruch bei der Untersuchung der T-Zell-Dynamik, da sie es den Forschern ermöglichten, zu verfolgen, wie schnell sich T-Zellen teilen und absterben (Hellerstein et al., 1999). Diese Methoden wurden später eingesetzt, um zu bestätigen, dass Gedächtnis-T-Zellen bei gesunden Menschen sechs Monate oder weniger leben (Westera et al., 2013), während naive T-Zellen bis zu neun Jahre alt werden können (Vrisekoop et al., 2008). Eine lange Lebensdauer ist also keine Schlüsseleigenschaft von T-Gedächtniszellen. Stattdessen wird das immunologische Gedächtnis, das ein Leben lang halten kann (Crotty und Ahmed, 2004), von relativ kurzlebigen Zellen aufrechterhalten. Es bleibt jedoch unklar, inwieweit der Pool von Gedächtnis-T-Zellen durch die Teilung bestehender Gedächtnis-T-Zellen oder durch die Rekrutierung naiver T-Zellen in den Pool aufrechterhalten wird. Es wird angenommen, dass der letztgenannte Prozess nur eine geringe Rolle spielt, da naive T-Zellen sehr variabel sind und die Wahrscheinlichkeit, dass eine bestimmte naive T-Zelle in den Pool der Gedächtnis-T-Zellen gelangt, daher äußerst gering ist.

Nun berichten Immunologen der Universität Glasgow, der Icahn School of Medicine am Mount Sinai und des Royal Free Hospital – Graeme Gossel, Thea Hogan, Daniel Cownden, Benedict Seddon und Andrew Yates – in eLife, wie sie mit zwei unabhängigen Ansätzen untersucht haben, wie das T-Zell-Gedächtnis erhalten wird (Gossel et al, 2017). Mit einer Technik namens „temporal fate mapping“ verwendeten Gossel et al. das Krebsmedikament Busulfan, um hämatopoetische Stammzellen (d. h. Stammzellen, aus denen später Blutzellen wie T-Zellen werden) im Knochenmark von Mäusen abzutöten, während ihre peripheren T-Zell-Pools intakt blieben. Anschließend transplantierten sie Knochenmarkzellen von Spendermäusen, die zu T-Zellen heranreifen, die sich nur durch einen Proteinmarker (CD45) auf ihrer Oberfläche unterscheiden. So konnten die Forscher in diesen Mäusen neu gebildete T-Zellen von den ursprünglichen T-Zellen unterscheiden, verfolgen, welche Zellen ersetzt wurden, und ihre Dynamik messen (Abbildung 1A).

Abbildung 1

Auch wenn die Mäuse keine Infektionen hatten, die naive T-Zellen aktiviert hätten, schien es einen konstanten großen Zustrom naiver T-Zellen in den Pool der Gedächtnis-T-Zellen zu geben. Der Pool der Gedächtnis-T-Zellen besteht aus verschiedenen Subpopulationen, darunter zentrale Gedächtnis-T-Zellen und Effektor-Gedächtnis-T-Zellen, die sich anhand der verschiedenen Proteinmarker auf ihrer Oberfläche unterscheiden lassen. Gossel et al. fanden heraus, dass naive T-Zellen jede Woche etwa 10 % der zentralen Gedächtnis-T-Zellen ersetzen. Bei den Effektor-Gedächtnis-T-Zellen lag diese Zahl bei jungen Erwachsenen bei etwa 6 % pro Woche und bei älteren Mäusen bei 1 % pro Woche. Wichtig ist, dass sie zeigten, dass frühere Studien die Lebensdauer von Gedächtnis-T-Zellen erheblich überschätzt haben könnten, weil sie diesen großen Fluss von naiven T-Zellen in den Gedächtnis-Pool vernachlässigten.

Trotz dieses schnellen Ersatzes von Gedächtnis-T-Zellen durch neue naive T-Zellen wurden etwa 50 % des Pools von Gedächtnis-T-Zellen, der sich gebildet hatte, bevor die Mäuse acht Wochen alt waren, nie durch neue naive T-Zellen ersetzt. Obwohl also ein beträchtlicher Teil des Pools an T-Gedächtniszellen während des gesamten Lebens mit hoher Geschwindigkeit ersetzt wird, bleibt ein ebenso großer Teil von klein auf erhalten. Es bleibt die Frage offen, ob diese „ursprünglichen“ T-Zellen einfach nur eine lange Lebensdauer haben oder durch Zellteilung erhalten bleiben.

Um die Dynamik der verschiedenen T-Zell-Subpopulationen besser zu verstehen, markierten Gossel et al. die DNA von Zellen, die sich teilen, und maßen das Protein Ki67, das die Zellen während der Teilung natürlich exprimieren (Abbildung 1B). Der Ki67-Marker wurde dann als „Zeitstempel“ verwendet, der Zellen kennzeichnete, die sich vor kurzem geteilt hatten, während die DNA-Markierung dazu diente, die Dynamik sowohl von „gestempelten“ als auch von „nicht gestempelten“ Zellen zu verfolgen. Gossel et al. zeigen zum ersten Mal, dass sowohl der zentrale Gedächtnis- als auch der Effektor-Gedächtnis-T-Zell-Pool aus T-Zell-Untergruppen mit völlig unterschiedlicher Dynamik besteht. In beiden Pools lebt etwa die Hälfte der Zellen nur wenige Tage, während die andere Hälfte im Durchschnitt etwa sechs Wochen lang lebt.

Diese Studie verbindet auf wunderbare Weise detaillierte quantitative Experimente mit mathematischen Modellen und liefert dadurch wichtige Erkenntnisse über die langfristige Erhaltung von T-Gedächtniszellen. Allerdings wirft die Arbeit auch viele Fragen auf. So wurde kürzlich gezeigt, dass der Pool von Gedächtnis-T-Zellen von Labormäusen eher dem von menschlichen Babys als dem von menschlichen Erwachsenen ähnelt (Beura et al., 2016). Wenn neue naive T-Zellen selbst in sauberen Laborumgebungen bis zu 10 % des Gedächtnis-T-Zell-Pools pro Woche ersetzen, kann man sich fragen, wie viel sie beim Menschen ersetzen würden, der ständig Krankheitserregern ausgesetzt ist.

Es ist auch noch nicht klar, was diese Zellen in den Gedächtnis-T-Zell-Pool treibt und ob chronische latente Infektionen kontinuierlich neue naive T-Zellen in den Gedächtnis-Pool rekrutieren. Dennoch scheint ein erheblicher Teil des Gedächtnis-T-Zell-Pools resistent zu sein und kann nicht durch neue Zellen aus dem Pool naiver T-Zellen ersetzt werden. Künftige Forschungsarbeiten sollten sich mit der Frage befassen, was diese T-Zellen resistent macht und ob sie auch während einer Infektion nicht ersetzt werden können. Nicht zuletzt stellt sich die Frage, welchen Nutzen es hat, einen Pool von Gedächtnis-T-Zellen, der nie ersetzt wird, mit einem Pool zu kombinieren, der schnell und kontinuierlich ersetzt wird?