Selbstmordversuch durch massive Warfarineinnahme konservativ mit Phytonadion behandelt

Abstract

Behandlungsstrategien für akute Toxizität nach massiver Einnahme von Warfarin sind in der Literatur nicht gut beschrieben. Warfarin ist das wichtigste orale Antikoagulationsmittel, das zur Behandlung thromboembolischer Erkrankungen eingesetzt wird, und bei Patienten mit akuter Toxizität besteht die Gefahr lebensbedrohlicher Hämorrhagien. Zu den Behandlungsmöglichkeiten gehören Phytonadion (Vitamin K1), gefrorenes Frischplasma (FFP) und Prothrombinkomplexkonzentrate (PCC), die allein oder in Kombination eingesetzt werden. FFP und PCC können mit Volumenkomplikationen, unerwünschten thromboembolischen Ereignissen und erhöhten Kosten verbunden sein. Wir beschreiben den Fall einer 63-jährigen Frau mit akuter Warfarin-Toxizität nach einer massiven Einnahme von Warfarin (420 mg-450 mg) bei einem Selbstmordversuch. Bei der Ankunft in der Notaufnahme wurden serielle INR-Kontrollen eingeleitet, um die Dosierungsstrategie festzulegen, und später auf der Grundlage des Ansprechens des INR auf die Behandlung nur mit Phytonadion angepasst.

1. Einleitung

Während der Einsatz neuer oraler Antikoagulanzien zunimmt, bleibt der Vitamin-K-Antagonist (VKA) Warfarin das wichtigste Mittel zur oralen Antikoagulation bei der Behandlung thromboembolischer Erkrankungen. Aufgrund der großen Variabilität zwischen den Patienten und der engen therapeutischen Bandbreite erfordert Warfarin eine häufige Laborüberwachung mit INR-Tests (International Normalized Ratio) und eine engmaschige Überwachung der Patienten. Andernfalls kann es bei Patienten aus einer Vielzahl von Gründen zu einer Warfarin-Toxizität kommen, z. B. aufgrund von Dosisänderungen, Wechselwirkungen zwischen Medikamenten oder Ernährungsumstellungen. Darüber hinaus kann die absichtliche Einnahme hoher Warfarin-Dosen zu lebensbedrohlichen akuten Toxizitätsszenarien führen, auch wenn dies selten vorkommt.

Das Management der akuten Warfarin-Toxizität wird durch sein gut beschriebenes pharmakokinetisches Profil erschwert, das eine schnelle und vollständige Resorption, verzögerte Antikoagulationseffekte und eine Halbwertszeit von 29 bis 45 Stunden umfasst. Derzeit gibt es verschiedene Leitlinien zur Unterstützung des supratherapeutischen INR-Managements, die jedoch nicht speziell auf das Management der akuten Überdosierung eingehen. Phytonadion (Vitamin K) ist nach wie vor das am häufigsten verwendete Mittel zur Umkehrung der VKA-Therapie bei Patienten mit einer supratherapeutischen INR mit oder ohne signifikante Blutungen. Darüber hinaus haben sich auch gefrorenes Frischplasma (FFP) und Prothrombinkomplexkonzentrate (PCC) bei der Umkehrung der Warfarintherapie als wirksam erwiesen. Obwohl sie bei der Umkehrung von Warfarin wirksam sind, können sie jeweils mit unerwünschten Komplikationen verbunden sein. Im Vergleich zu PCC ist die Verabreichung von Plasma mit einem größeren Risiko einer Volumenüberladung verbunden als bei PCC-Produkten. Im Gegensatz dazu ist PCC zwar nicht mit Volumenüberlastungskomplikationen verbunden, birgt jedoch das Risiko unerwünschter thromboembolischer Ereignisse.

Bislang gibt es nur eine begrenzte Anzahl von Fallberichten, die eine massive Warfarineinnahme (>300 mg) beschreiben. Hier beschreiben wir einen Fall von akuter Warfarin-Toxizität nach massiver Einnahme von Warfarin (420 mg-450 mg) bei einem Selbstmordversuch, der konservativ nur mit Phytonadion behandelt wurde.

2. Fallvorstellung

Eine 63-jährige kaukasische Frau wurde in unsere Notaufnahme eingeliefert, nachdem sie etwa 84 bis 90 Tabletten Warfarin 5 mg (420 mg-450 mg), 6 Tabletten Mycophenolatmofetil 500 mg, schätzungsweise 62 Tabletten Gabapentin 300 mg und eine unbekannte Menge rezeptfreier Schlaftabletten eingenommen hatte. Die Anzahl der Tabletten wurde von den Patienten angegeben oder anhand des Apothekenfülldatums auf den Rezeptflaschen der Patienten und des Tages der beabsichtigten Einnahme geschätzt. Alle drei Pillenflaschen wurden nach der selbst angegebenen Einnahme in einem Selbstmordversuch leer neben dem Patienten gefunden. In der Anamnese der Patientin waren Bluthochdruck, eine großgefäßige zerebrale Gefäßerkrankung, Schlaganfall, Neurovaskulitis, Lungenembolie, tiefe Venenthrombose, ein inferiorer Vena-Cava-Filter und Depressionen zu finden. Ihr häusliches Medikamentenregime umfasste Lisinopril 10 mg, Pantoprazol 40 mg, Topiramat 25 mg und Venlafaxin 75 mg, die alle einmal täglich eingenommen wurden, sowie Gabapentin 600 mg, Mycophenolat Mofetil 500 mg und Ranitidin 150 mg, die alle zweimal täglich eingenommen wurden, sowie Clonazepam 1 mg und Pramipexol 0,125 mg, die täglich vor dem Schlafengehen eingenommen wurden. Ihr häusliches Warfarin-Regime war 5 mg am Sonntag, Dienstag, Donnerstag und Samstag und 7,5 mg am Montag, Mittwoch und Freitag.

Bei ihrer ersten Vorstellung in der Notaufnahme war die Patientin extrem schläfrig, reagierte aber auf taktile und schmerzhafte Reize. Die Vitalparameter bei der Aufnahme waren wie folgt: Blutdruck 176/120, Herzfrequenz 86 Schläge pro Minute, Atemfrequenz 18 Atemzüge pro Minute, Sauerstoffsättigung 100 % und eine Temperatur von 36,3 °C. Weitere relevante Laborwerte bei der Aufnahme waren ein Hämoglobin von 13,8 g/dL, ein Hämatokrit von 42,5 %, eine INR von 2,8 und eine Prothrombinzeit (PT) von 29,1 Sekunden. Ein in der Notaufnahme durchgeführter arterieller Blutgastest (ABG) ergab, dass die Patientin azidotisch war mit einem Blut-pH-Wert von 7,3, einem Bikarbonatspiegel von 22 und einem Basenüberschuss von minus 5. Ihr partieller Kohlendioxidgehalt (pCO2) lag innerhalb der normalen Grenzen (WNL). Die Elektrolyte waren WNL mit Ausnahme einer leichten Hypokaliämie (3,4 mEq/L) und einer leichten Hyperchlorämie (108 mmol/L). Eine erste Computertomographie (CT) des Gehirns wurde durchgeführt, um nach einer intrakraniellen Blutung zu suchen, die keinen akuten Befund ergab. Die Patientin wurde anschließend auf die Intensivstation verlegt, und auf Empfehlung des Giftinformationszentrums wurden alle 12 Stunden INR-Kontrollen durchgeführt.

Am ersten Tag des Krankenhausaufenthalts begann sich der Geisteszustand der Patientin zu bessern, und sie berichtete, dass sie keine Selbstmordgedanken hatte. Wie erwartet, begann der INR-Wert zunächst auf 5,6 anzusteigen, bevor er am Tag 1 einen Höchstwert von 8,1 erreichte. In Abbildung 1 sind alle INR-Werte und -Zeiten sowie die im Laufe des Krankenhausaufenthalts verabreichten Phytonadion-Dosen und -Zeiten dargestellt. Nach dem ersten INR-Wert von 5,6 erhielt der Patient eine einmalige orale Phytonadion-Dosis von 5 mg. Als ein INR-Wert von 8,1 gemeldet wurde, erhielt sie eine weitere einmalige Dosis von 10 mg Phytonadion über eine Huckepack-Infusion. Die Mycophenolsäure- und Mycophenolsäureglucuronid-Spiegel wurden ebenfalls am Tag 1 des Krankenhausaufenthalts mit 4,6 mcg/ml bzw. 150 mcg/ml festgestellt. Andere Labortests an Tag 1 waren WNL mit Ausnahme eines Kaliumspiegels von 6,1 mEq/L.

Abbildung 1

Trend der INR des Patienten im Verlauf des Krankenhausaufenthalts.

Ihr INR-Wert blieb bis zum Ende von Tag 2 stabil bei 3,7 und stieg dann auf 6,5. Nach diesem Anstieg wurde eine einmalige orale Dosis von 2,5 mg Phytonadion verabreicht. Der INR-Wert erreichte einen Spitzenwert von 7, bevor er auf 6,7 und 4,9 an Tag 3 zurückging. Eine zusätzliche orale Einzeldosis von 5 mg Phytonadion wurde im Anschluss an den gemeldeten INR-Wert von 7 verabreicht. Nach dieser Phytonadion-Dosis tendierte der INR-Wert bis zum 6. Tag weiter nach unten, als die Patientin mit einem INR-Wert von 2 entlassen wurde.

Während des gesamten Krankenhausaufenthalts blieben die Laborwerte der Patientin, sofern nicht anders angegeben, WNL, und sie zeigte keine Anzeichen oder Symptome von Blutungen. Am dritten Tag des Krankenhausaufenthalts klagte die Patientin über Kopfschmerzen im Frontalbereich, woraufhin eine CT-Untersuchung des Gehirns durchgeführt wurde, die eine akute Blutung ausschloss. Die Patientin wurde von der Abteilung für Verhaltensmedizin untersucht und vor der Entlassung für geistig gesund befunden, um nach Hause zurückzukehren. Sie wurde unter Beibehaltung ihres bisherigen Medikamentenschemas nach Hause entlassen, mit der Ausnahme, dass sie angewiesen wurde, ihre Warfarin-Therapie beizubehalten. Vor der Entlassung wurde ein Folgetermin mit ihrem Hausarzt vereinbart.

3. Diskussion

Vitamin-K-Antagonisten sind seit ihrer Entdeckung Mitte des 19. Jahrhunderts das Mittel der Wahl zur Behandlung thromboembolischer Erkrankungen. Die absichtliche Einnahme hoher Dosen von Warfarin ist ein seltenes klinisches Szenario. Wenn Fachkräfte im Gesundheitswesen mit einem solchen Fall konfrontiert werden, kann die Behandlung verwirrend und kompliziert sein. In einer retrospektiven Übersichtsarbeit von Lousberg et al. wurde gezeigt, dass weniger konservative Behandlungsstrategien mit Phytonadion, FFP und PCC zu schweren Blutungen führen können. Bei chronischen Warfarin-Anwendern besteht ein feines Gleichgewicht zwischen der Verhinderung größerer Blutungen aufgrund einer übermäßigen Antikoagulation und einer vollständigen Umkehrung der Gerinnung.

Warfarin ist ein racemisches Gemisch aus R- und S-Enantiomeren, die schnell aus dem Magen-Darm-Trakt absorbiert werden und eine hohe Bioverfügbarkeit und Halbwertszeiten von 29 bis 45 Stunden aufweisen. Maximale Serumkonzentrationen können etwa 90 Minuten nach der Einnahme erreicht werden. Warfarin entfaltet seine gerinnungshemmende Wirkung durch Hemmung eines Vitamin-K-abhängigen Carboxylierungsschritts während der Synthese der Gerinnungsfaktoren II, IV, IX und X sowie durch Inaktivierung der Proteine C und S. Durch die Verabreichung von Vitamin K während der Warfarin-Toxizität können diese gerinnungshemmenden Wirkungen durch die Bereitstellung von Vitamin K, das zur Carboxylierung der Gerinnungsfaktoren benötigt wird, aufgehoben werden. Dies in Verbindung mit der einfachen Verabreichung und den geringen Kosten macht es zu einer idealen Behandlung der Warfarin-Toxizität.

Im Jahr 1981 beschrieben Toolis et al. einen Fall von massiver Warfarin-Ingestion, bei dem ein Mann mit einer Herzklappenprothese 300 mg Warfarin in Kombination mit Alkohol einnahm. Er wurde sechs Tage lang erfolgreich behandelt, indem sein Prothrombinzeitverhältnis (PTR) überwacht und durch wiederholte 300-ml-Infusionen von FFP im therapeutischen Bereich gehalten wurde. Ein männlicher Jugendlicher wurde 2002 in eine Notaufnahme eingeliefert, nachdem er absichtlich 350 mg Warfarin eingenommen hatte. Er wurde am ersten Tag seines Krankenhausaufenthalts mit 10 mg intravenösem (IV) Phytonadion behandelt, erhielt aber später zwei Dosen FFP, als sein INR am dritten bzw. vierten Tag des Krankenhausaufenthalts einen Spitzenwert von 5 bzw. 4,5 erreichte. Eine letzte Dosis von 10 mg Phytonadion wurde 12 Stunden nach der letzten Verabreichung von FFP verabreicht, als sich sein INR-Wert weiter abwärts bewegte. Schließlich wurde eine Frau im Jahr 2004 nach absichtlicher Einnahme von 540 mg Warfarin in die Notaufnahme eingeliefert. Sechs Stunden nach der Einnahme war ihr INR-Wert auf 5,1 angestiegen, und sie wurde daraufhin mit 10 mg IV-Vitamin K, rekombinantem Faktor VIIa und 3-Faktor-PCC behandelt. Sechs Stunden nach diesen Maßnahmen war ihr INR-Wert auf 0,5 gesunken. Daraufhin wurden ihr rekombinante VIIa- und 3-Faktor-Konzentrate je nach Bedarf für einen INR-Wert von über 5 und eine planmäßige Vitamin-K-Behandlung in einer Dosierung von 5 mg oral alle sechs Stunden verordnet. Diese wurde schließlich auf dreimal täglich 5 mg reduziert und bei ihrer Entlassung aus dem Krankenhaus abgesetzt. In allen drei Fällen wurden keine Blutungen oder unerwünschten Ereignisse gemeldet.

Angesichts des Mangels an Informationen über absichtliche Überdosierungen von Warfarin und unterschiedliche Behandlungsstrategien beschreiben wir einen Fall von akuter Warfarin-Toxizität nach massiver Warfarin-Einnahme bei einem Selbstmordversuch. Der Fall ähnelt den bereits erwähnten Fällen, doch die Behandlungsstrategie war konservativer als bei den zuvor genannten Fällen. Die massive Einnahme von Warfarin kann für medizinisches Fachpersonal ein alarmierendes Szenario darstellen, insbesondere wenn klinische Anzeichen und Symptome von Blutungen vorliegen. Während das Auftreten von Blutungen zu aggressiveren Behandlungsstrategien mit Phytonadion und FFP- oder PCC-Verabreichung führen sollte, zeigt dieser Fall, dass, wenn keine Anzeichen oder Symptome von Blutungen vorliegen, ein konservatives Management der akuten Warfarin-Toxizität unter Verwendung serieller INRs zur Individualisierung und Steuerung der Dosierungsstrategien mit oralem und intravenösem Phytonadion machbar ist. Durch diese konservative Behandlung können nicht nur unnötige Volumina und thromboembolische Komplikationen, die mit FFP und PCC verbunden sein können, sondern auch zusätzliche Kosten vermieden werden.

Konkurrierende Interessen

Die Autoren erklären, dass sie keine Interessenkonflikte im Zusammenhang mit der Veröffentlichung dieser Arbeit haben.