Proteinkinase-C-Aktivierung und die Entwicklung diabetischer Komplikationen.

Abstract

Rezente Studien haben gezeigt, dass die Aktivierung der Proteinkinase C (PKC) und erhöhte Diacylglycerol (DAG)-Spiegel, die durch Hyperglykämie ausgelöst werden, mit vielen vaskulären Anomalien in Netzhaut-, Nieren- und kardiovaskulärem Gewebe verbunden sind. Von den verschiedenen PKC-Isoformen scheinen die beta- und delta-Isoformen bevorzugt in den Gefäßen diabetischer Tiere aktiviert zu werden, obwohl auch andere PKC-Isoformen in den Nierenglomeruli und der Netzhaut erhöht sind. Es hat sich gezeigt, dass die glukosebedingte Aktivierung von PKC die Produktion von extrazellulärer Matrix und Zytokinen erhöht, die Kontraktilität, Permeabilität und Proliferation von Gefäßzellen steigert, die Aktivierung der zytosolischen Phospholipase A2 induziert und die Na+-K+-ATPase hemmt. Die Synthese und Charakterisierung eines spezifischen Inhibitors für die PKC-beta-Isoformen haben die oben beschriebene Rolle der PKC-Aktivierung bei der Vermittlung hyperglykämischer Wirkungen auf Gefäßzellen bestätigt und liefern in vivo Beweise dafür, dass die PKC-Aktivierung für abnorme retinale und renale Hämodynamik bei diabetischen Tieren verantwortlich sein könnte. Transgene Mäuse, die die PKC-beta-Isoform im Herzmuskel überexprimieren, entwickelten eine Herzhypertrophie und -insuffizienz, was die Hypothese unterstützt, dass die Aktivierung der PKC-beta-Isoform vaskuläre Dysfunktionen verursachen kann. Interessanterweise könnte der durch Hyperglykämie ausgelöste oxidative Stress die nachteiligen Auswirkungen der PKC-beta-Isoformen auch durch die Aktivierung des DAG-PKC-Stoffwechsels vermitteln, da eine Behandlung mit D-alpha-Tocopherol viele durch Glukose ausgelöste Gefäßdysfunktionen verhindern und die DAG-PKC-Aktivierung hemmen konnte. Derzeit laufen klinische Studien, um festzustellen, ob eine PKC-beta-Hemmung diabetische Komplikationen verhindern kann.