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DISKUSSION

NF-1 wird durch eine Veränderung des NF-1-Gens verursacht. Dieses Gen ist ein Tumorsuppressor, der auf dem langen Arm von Chromosom 17 (17q11.2) liegt. Der Verlust der Funktion dieses Gens durch eine Mutation führt zu einer Zunahme der Zellproliferation und der Entwicklung von Tumoren.

Das NF1-Gen kodiert Neurofibromin, ein zytoplasmatisches Protein, das vorwiegend in Neuronen, Schwann-Zellen, Oligodendrozyten und Leukozyten exprimiert wird. Es ist ein Multidomänenmolekül mit der Fähigkeit, mehrere intrazelluläre Prozesse zu regulieren, darunter den RAS-zyklischen AMP-Stoffwechselweg, die ERK/MAP-Kinase-Kaskade, die Adenylylzyklase und den Aufbau des Zytoskeletts.

Diese Krankheit ist eine sich langsam entwickelnde neurodermische Dysplasie. Die Probleme beginnen im Embryonalstadium vor der Differenzierung der Neuralleiste. Nach der Geburt entwickelt sich die Krankheit in Schüben, insbesondere während des Wachstums, der Pubertät und der Schwangerschaft. Es handelt sich um eine dominant autosomal vererbte Krankheit mit vollständiger Penetranz und variabler Ausprägung; etwa 50 % der Fälle treten jedoch sporadisch auf. Die Von-Recklinghausen-Neurofibromatose hat die höchste Spontanmutationsrate aller genetischen Erkrankungen des Menschen. Die Inzidenz liegt bei 1 bis 2 von 2000 bis 3000 in der Gesamtbevölkerung, erreicht aber 1 von 200 bei geistig behinderten Menschen. Es gibt weder eine rassische noch eine sexuelle Dominanz.

Pigmentierte Läsionen sind eine häufige Manifestation von NF-1. Diese Läsionen treten in der Regel in den ersten Lebensjahren auf oder sind bereits bei der Geburt vorhanden, entweder als Café-au-lait-Flecken oder Sommersprossen. Café-au-lait-Flecken sind hyperpigmentierte Makulae, die in ihrer Farbe von hell- bis dunkelbraun variieren können. Ihre Ränder können glatt oder unregelmäßig sein. Sie können überall auf der Haut auftreten, sind aber im Gesicht weniger häufig. Leisten- und Achselhöhlen-Sommersprossen (Crowe-Zeichen) sind häufig vorhanden. Bei einigen Patienten mit NF1 können die Sommersprossen diffus über den Rumpf, die Extremitäten, die oberen Augenlider und den Halsansatz verteilt sein. Diese Familie wies mehr als sechs Café-au-lait-Flecken und bilaterale Achsel- und Leistensommersprossen auf. Die Mutter berichtete, dass alle ihre Kinder bei der Geburt Café-au-lait-Flecken hatten, die immer dominanter wurden.

Neurofibrome sind gutartige komplexe Tumore. Sie entstehen aus peripheren Nervenscheiden und stellen eine der Hauptmanifestationen von NF1 dar. Ein einzelnes Neurofibrom kann bei einer Person auftreten, die nicht an NF1 erkrankt ist, aber bei einer Person mit NF1 entwickeln sich in der Regel mehrere Neurofibrome. Klinische Beobachtungen deuten darauf hin, dass es mindestens zwei Haupttypen von Neurofibromen gibt, die sich in ihrem natürlichen Verlauf stark unterscheiden können: „diskrete“ oder „lokalisierte“ und „plexiforme“ Neurofibrome.

Ein lokalisiertes Neurofibrom entsteht an einer einzigen Stelle entlang eines peripheren Nervs und präsentiert sich als fokale Masse mit gut definierten Rändern. Es kann oberflächlich auftreten oder tiefere periphere Nerven befallen. Ein lokalisiertes Neurofibrom ist die häufigste Form von Neurofibromen bei NF1-Patienten. Sie sind selten, wenn überhaupt, bei der Geburt vorhanden und treten gewöhnlich in der späten Kindheit oder frühen Jugend auf. Die Zahl der lokalisierten Neurofibrome nimmt tendenziell mit dem Alter zu, was von Mensch zu Mensch sehr unterschiedlich ist. NF1-Patienten können wenige, Hunderte oder sogar Tausende von lokalisierten Neurofibromen haben. Neurofibrome treten meist an der Haut auf. Es können jedoch auch viele Organe betroffen sein, darunter Magen, Darm, Niere, Blase, Kehlkopf und Herz. In der Kopf- und Halsregion sind am häufigsten die Kopfhaut, die Wangen, der Hals und die Mundhöhle betroffen. Am ganzen Körper der Mutter waren mehrere Weichgewebsläsionen zu sehen, die mit den lokalisierten Neurofibromen vergleichbar waren. Ihre Nachkommen wiesen diese Läsionen ebenfalls auf, allerdings in geringerem Ausmaß.

Das plexiforme Neurofibrom breitet sich entlang der peripheren Nerven aus und kann einige Nervenäste betreffen. Die am häufigsten betroffenen Hirnnerven sind der fünfte, neunte und zehnte Nerv.

Es handelt sich um einen schlecht umschriebenen und lokal invasiven Tumor. Etwa 21 % der Patienten mit NF-1 haben plexiforme Neurofibrome. Die Morbidität plexiformer Neurofibrome bei NF-1 ist hoch, da sie dazu neigen, zu einer großen Größe heranzuwachsen und Entstellungen zu verursachen. Außerdem liegt das Risiko einer Malignisierung zwischen 2 und 5 %. Plexiforme Neurofibrome im Gesicht können auch eine Asymmetrie des Gesichts verursachen. Das ältere Kind hatte eine Gesichtsasymmetrie aufgrund eines plexiformen Neurofibroms und einer Lähmung des Gesichtsnervs auf der linken Seite des Gesichts.

Skelettbeteiligungen sind bei fast 40 % der Patienten mit NF-1 vorhanden. Skoliose ist die häufigste Skelettpathologie. In dieser Familie hatte das letzte Kind eine pathologische Fraktur der Wirbelsäule aufgrund von Skoliose.

Auch verschiedene neurologische Pathologien können auftreten, wie Hamartome der Iris, Neurinome des Hörnervs, Tumore des zentralen Nervensystems (Gliome, Glioblastome), Makrozephalie und mentale Retardierung (in 40 % der Fälle). Der dritte Nachkomme hatte in seiner Kindheit Krampfanfälle erlitten und hatte aufgrund einer Operation am Gehirn einen arteriovenösen Shunt. In seinem CT-Scan-Bericht war keine Masse oder ein Tumor zu sehen, aber die Diagnose lautete intraventrikuläre obstruktive Hydrozephalie.

Optische Bahntumore (OPT) sind ein häufiger Befund. OPT sind gewöhnlich in den prächiasmalen, chiasmalen und postchiasmalen Regionen lokalisiert. Ein massiver Befall des optischen Systems kann die Sehnerven schädigen und zur Erblindung führen. Die zweite Tochter dieser Familie hatte aufgrund einer Beteiligung des Sehnervs das Augenlicht auf dem linken Auge verloren. Sie wurde mit einer Strahlentherapie behandelt; in einigen Berichten wird die Strahlentherapie jedoch mit einer erheblichen Morbidität in Verbindung gebracht.

Orale Manifestationen wurden in einer Studie von Shapiro et al. bei 72 % der Patienten mit NF1 festgestellt, 66 % seiner NF1-Patienten hatten mindestens eine intraorale Manifestation der Krankheit, und 58 % wiesen Manifestationen im Ober- und Unterkiefer auf, die auf Panoramaröntgenbildern nachgewiesen wurden.

Neurofibrome können in jedem Gewebe, ob weich oder hart, in der Mundhöhle auftreten. Am häufigsten ist die Zunge betroffen.

Shapiro et al. gaben an, dass die Gingiva zu 5 % betroffen ist.

Lokalisierte orale Neurofibrome erscheinen in der Regel als asymptomatische Knötchen, die von normal gefärbter Schleimhaut bedeckt sind. Wenn sie jedoch in der Nähe von Hirnnerven liegen, können sie die motorische Funktion des N. facialis oder des N. hypoglossus oder die Sensibilität des N. trigeminus beeinträchtigen. Der erste Nachkomme hatte drei lokalisierte Neurofibrome im Mund. Eines auf der linken Seite des Gaumens und zwei im sublingualen Bereich.

Radiologische Veränderungen bei oralen Neurofibromen sind die Verbreiterung des Mandibularkanals, des Foramen mandibularis und des Foramen mentale. Diese Merkmale fanden wir beim ersten Nachwuchs.

Panoramabilder des ersten Nachwuchses

Histologisch gesehen bestehen Neurofibrome aus einer Mischung von Schwann-Zellen, perineurialen Zellen und endoneurialen Fibroblasten, die nicht verkapselt sind. Schwann-Zellen machen etwa 36 bis 80 % der läsionalen Zellen aus. Sie stellen den vorherrschenden Zelltyp dar und haben in der Regel verbreiterte Zellkerne mit einer gewellten Form und scharfen Ecken. In einer elektronenmikroskopischen Aufnahme sind Schwann-Zellen zu sehen, die die Axone umschließen. Diese können durch Silber- oder Acetylcholinesterase-Färbung oder immunhistochemische Techniken bei Verwendung des Lichtmikroskops hervorgehoben werden. Es wird geschätzt, dass zwischen 0,7 und 31 % der Zellen perineuriale Zellen sind. In sehr wenigen Fällen können diese Zelltypen überwiegen.

Neurofibromatöse Läsionen entwickeln sich in der Regel langsam und schmerzlos, aber während des Wachstums, der Pubertät oder einer Schwangerschaft kann ihre Entwicklung beschleunigt werden.

Das multiorganische Auftreten von NF1 erfordert einen multidisziplinären Ansatz. Da es keine medizinische Behandlung für NF1 gibt, muss das Management auf die Prävention und Kontrolle der Komplikationen ausgerichtet sein. Obwohl die Rate der malignen Transformation von NF1 gering ist (3 – 5 %), können diese Neoplasmen andere klinische Probleme verursachen, einschließlich ästhetischer und funktioneller Beeinträchtigungen. Die chirurgische Behandlung ist daher nicht immer zufriedenstellend, da die vollständige Entfernung von großen und auch multiplen Läsionen sehr schwierig ist. Ein chirurgischer Eingriff ist angezeigt, wenn die Funktion des Patienten beeinträchtigt ist. Risiken, mögliche Komplikationen und der erwartete Nutzen solcher Eingriffe sollten abgewogen werden. In dieser Familie war der erste Nachkomme bereits achtmal operiert worden, und aufgrund des Ausmaßes der Läsionen hatte sie eine Gesichtslähmung und Gesichtsentstellung; die Läsionen traten jedoch erneut auf und erstreckten sich sogar auf ihr Ohr, den sublingualen Bereich und den Gaumen. Sie hatte auch mehrere Neurofibrome an ihrem Körper. Sie konsultierte mehrere Fachärzte, und wegen der Nähe der Läsionen zu den Nerven waren alle der Ansicht, dass die Läsionen nicht entfernt werden sollten. Aufgrund der Nähe zu den Gesichts- und Hypoglossusnerven konnten wir nicht alle oralen Neurofibrome entfernen. Wegen des Risikos einer malignen Transformation beschlossen wir jedoch, eine Inzisionsbiopsie der sublingualen Läsion und eines Hautneurofibroms des ersten Nachkommens durchzuführen. Glücklicherweise wurde keine bösartige Umwandlung festgestellt und die Diagnose lautete Neurofibrom. Die histologische Untersuchung der Haut und der oralen Läsion ergab einen nicht verkapselten Tumor, der aus Zellen mit spindelförmigen Kernen bestand. Anschließend entfernten wir alle verbliebenen palatinalen Neurofibrome.

Immunhistochemische Merkmale des oralen Neurofibroms beim ersten Nachkommen

Der dritte Nachkomme hatte einen arteriovenösen Shunt aufgrund einer früheren Operation am Gehirn in der Kindheit zur Behandlung von Krampfanfällen. Eine Strahlen- oder Chemotherapie wurde nicht empfohlen. Als er in unsere Abteilung überwiesen wurde, hatte er mehrere unbehandelte Zähne und Zahnwurzeln. Wir zogen alle verbliebenen Wurzeln und überwiesen ihn an die Abteilung für Prothetik.

Die NF1-Patienten können eine genetische Beratung erhalten. Diese Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass die Erkrankung autosomal dominant ist und dass die Vererbbarkeit bei beiden Geschlechtern 50 % beträgt. Da NF1 eine der häufigsten genetischen Erkrankungen ist und in fast 72 % der Fälle orale Manifestationen zu finden sind, sollten Zahnärzte die Merkmale dieser Krankheit kennen. Wegen lokaler Komplikationen und des Risikos einer malignen Transformation ist eine langfristige Nachsorge wichtig. In Fällen, in denen das Neurofibrom schnell an Größe zunimmt und Schmerzen auftreten, muss die Wahrscheinlichkeit einer malignen Transformation in Betracht gezogen werden. Zur histopathologischen Beurteilung sollte eine Inzisionsbiopsie durchgeführt werden.