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Diskussion

Cyclosporin A ist ein immunmodulatorisches/immunsuppressives Medikament, das die Aktivität der T-Helferzellen hemmt. Da T-Zellen die meisten chronischen Immunreaktionen steuern, hat Cyclosporin eine breite entzündungshemmende Wirkung (9). Zu seinen systemischen Indikationen gehören derzeit viele Autoimmunerkrankungen. Kürzlich wurde Cyclosporin A als Calcineurin-Inhibitor erfolgreich zur Kontrolle der atopischen Dermatitis (AD) bei Hunden eingesetzt (10-13).

Die Epidemiologie von Neoplasmen der Perianaldrüse und ihre Beziehung zu endogenen Sexualhormonen wurde bei 472 Hunden beschrieben (4). Neoplasmen der Perianaldrüse sind in der Regel langsam wachsend, und Adenome werden etwa 4,5-mal häufiger diagnostiziert als Karzinome (14). Diese Tumoren treten vor allem bei männlichen Hunden auf, und die Aufrechterhaltung von Androgenrezeptoren in Adenomen der Perianaldrüse während der gesamten Krebsprogression ist ein Beweis für die Hormonabhängigkeit dieser Tumoren (15). Die chirurgische Resektion einschließlich Kastration bei männlichen Hunden wurde am häufigsten zur Behandlung von Adenomen der Perianaldrüse eingesetzt; Stuhlinkontinenz ist jedoch eine häufige Komplikation nach einem chirurgischen Eingriff, da der an die Perianaldrüse angrenzende Schließmuskel während der Operation beschädigt werden kann. Im vorliegenden Fall lehnten es die Kunden ab, den Hund zu kastrieren, um eine weitere Gelegenheit zur Zucht zu nutzen; daher beschlossen wir, nur eine medizinische Behandlung mit Cyclosporin A durchzuführen, da es eine antiproliferative Wirkung hat. Frühere Studien haben gezeigt, dass Cyclosporin A die Testosteron-Biosynthese in vivo (16) und in vitro (17) hemmt. Sikka et al. (18) berichteten, dass die orale Verabreichung von Cyclosporin A die Testosteronsynthese hauptsächlich durch Hemmung der Funktion der Hypothalamus-Hypophysen-Achse beeinträchtigt. Der dosisabhängige Rückgang der Testosteronbiosynthese ist auf die Blockierung des Signaltransduktionsweges zurückzuführen (17). Wir vermuten, dass die Testosteronbiosynthese in diesem Fall nach der Verabreichung von Cyclosporin A wahrscheinlich unterdrückt wurde. Die Verkleinerung der Prostata bei diesem Hund könnte auf die Unterdrückung von Testosteron zurückzuführen sein, das eine gutartige Prostatahyperplasie (BPH) zurückbilden kann. So können die klinischen Anzeichen einer BPH (Tenesmus, anhaltende oder intermittierende Hämaturie und Blutungen) durch eine Senkung des Testosteronspiegels verbessert werden. Das Sexualverhalten dieses Hundes hat sich jedoch nicht verändert. Außerdem wird vermutet, dass ein Perianaldrüsenadenom bei gleichzeitiger rektaler Kompression durch BPH die Hämatochezie bei diesem Hund verursachte.

Sjöholm (18) beschrieb die hemmende Wirkung von Cyclosporin A auf die Proliferation von Ratteninsulinomzellen, den Polyamingehalt und die Insulinsekretion. Der Mechanismus dieser proliferationshemmenden Wirkung ist vermutlich auf die Zytotoxizität von Cyclosporin A zurückzuführen. Cyclosporin induziert die Apoptose in verwandten Zelltypen durch einen ähnlichen Mechanismus wie die Hemmung der Calcineurin/Nuclear-Factor-Signalübertragung bei aktivierten T-Zellen (19,20). Mathews und Sukhiani (21) wiesen nach, dass Cyclosporin A bei Hunden mit perianalen Fisteln wirksam ist. Es wird vermutet, dass dies mit einer Anomalie in der Immunfunktion zusammenhängt, aber der genaue Mechanismus ist unbekannt (2, 21, 22). Hernández et al. (23) wiesen nach, dass Cyclosporin A die Migration primärer Endothelzellen und die durch den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF) induzierte Angiogenese hemmt, der zur Neovaskularisierung von Tumoren beiträgt und bei fast allen Krebsarten erhöht ist. Dieser Wachstumsfaktor gehört zu einer Familie, zu der der Plazenta-Wachstumsfaktor (PGF), VEGF-B, VEGF-C und VEGF-D gehören, von denen jeder mit einem anderen Tyrosinkinase-Rezeptor interagiert. Die Signalübertragung durch diese Rezeptoren wird durch Cyclosporin A blockiert, was zu einer Hemmung des Tumorwachstums führt (24).

In unserem Fall gab es keine Hinweise auf eine Entzündung in der peripheren Region des Adenoms. Bei der frühen Präsentation war die Läsion ulzeriert, wahrscheinlich als Folge des Drucks, der durch die raumfordernde Masse entstand. Die Biopsieprobe wurde aus einem nicht ulzerierten Bereich der Masse entnommen, und es konnten keine Entzündungszellen nachgewiesen werden. Das Vorhandensein einer entzündlichen Komponente kann jedoch nicht ausgeschlossen werden, da nicht die gesamte Masse entfernt wurde. Cyclosporin kann zum Abklingen der Entzündung nicht nur durch eine entzündungshemmende Wirkung, sondern auch durch eine Verringerung der Masse, wahrscheinlich durch Apoptose, beitragen, aber der eigentliche Mechanismus ist nicht bekannt.

Obwohl Hunde weniger anfällig für die Nebenwirkungen von Cyclosporin A sind als andere Tiere, wie Toxizitätsstudien an Ratten, Mäusen, Kaninchen und Hunden zeigen (25), kann es bei Hunden in seltenen Fällen zu Gingivahyperplasie und Papillomatose kommen, Erbrechen, Durchfall, Bakteriurie, bakterielle Hautinfektionen, Anorexie, Hirsuitismus, unwillkürliches Schütteln, Nephropathie, Knochenmarksuppression und lymphoplasmatoide Dermatose bei Tagesdosen von 20 bis 30 mg/kg (26).

Potenzielle Nebenwirkungen bei Tieren aufgrund einer Cyclosporin A-Therapie können in der Größenordnung verschiedener beim Menschen berichteter Nebenwirkungen erwartet werden. Hypertrichose tritt bei 50 bis 80 % der menschlichen Transplantatempfänger auf, die Cyclosporin einnehmen (27). Akute Knochenschmerzen, Gelenkschwellungen und Parästhesien der Gliedmaßen wurden bei Menschen berichtet, die Cyclosporin nach einer Nierentransplantation oder bei immunvermittelten Krankheiten einnahmen (28). Patricelli et al. (29) berichteten, dass Lahmheit bei Hunden, die Cyclosporin erhielten, mit septischer Arthritis und möglicherweise dem Wiederauftreten einer Panosteitis in Verbindung gebracht wurde. Neuropsychologische Wirkungen wie Tremor, Kopfschmerzen, Depressionen, Angstzustände, Verwirrtheit und Schläfrigkeit wurden bei Menschen berichtet, die Cyclosporin erhielten (30).

Da es noch keine Studien über die Wirkung von Cyclosporin auf Perianaldrüsenadenome bei Tieren gab, orientierten sich die Autoren an der Dosierung und der Dauer der Behandlung, die in Untersuchungen über Perianalfisteln bei Hunden berichtet wurden. Die optimale Dosierung und Therapiedauer für Perianaladenome sollte daher weiter untersucht werden. Auf der Grundlage früherer Studien können wir jedoch verschiedene therapeutische Dosierungspläne für Cyclosporin in Betracht ziehen. Erstens wird Cyclosporin A am häufigsten in einer täglichen Dosis von 5 mg/kg oral verabreicht, um atopische Dermatitis bei Hunden zu behandeln (31,32). Trotz der positiven Wirkung von Cyclosporin A verhindern die hohen Kosten von Cyclosporin A dessen Einsatz in vielen Fällen, die eine langfristige Behandlung erfordern. Die Anwendung von niedrig dosiertem Cyclosporin A in Kombination mit Ketoconazol wurde bei Hunden mit Analfisteln untersucht (33). Es wird berichtet, dass Ketoconazol die Halbwertszeit von Cyclosporin A dosisabhängig verlängert, indem es die Dosis von Cyclosporin A, die zur Aufrechterhaltung therapeutischer Serumkonzentrationen erforderlich ist, um 56 % bis 90 % verringert (34).

Östrogen kann als medizinische Behandlung zur Unterdrückung von Testosteron bei Perianaldrüsenadenomen in Betracht gezogen werden, wenn die Besitzer eine Kastration ablehnen. Knochenmarksuppression und tödliche anaplastische Anämie sind jedoch schwerwiegende Nebenwirkungen der Östrogentherapie. Seit kurzem ist Zinkgluconat/Arginin für die chemische Kastration von 3- bis 10-monatigen männlichen Welpen erhältlich. Zink verursacht eine Hodenatrophie und verringert die Spermatogenese bei gleichzeitiger Verringerung der Androgenkonzentration, wenn es in das Hodenparenchym injiziert wird (35).

Im vorliegenden Fall wurde Cyclosporin A 5 Wochen lang verabreicht. Der Hund zeigte eine mäßige Verbesserung der perianalen Läsion und eine vollständige Remission der begleitenden klinischen Symptome. Das Fehlen klinischer Anzeichen blieb 6 Monate lang stabil, was möglicherweise auf die oben beschriebenen antiproliferativen und entzündungshemmenden Wirkungen von Cyclosporin A zurückzuführen ist. Informationen über den Mechanismus und die Wirkung von Cyclosporin auf das Perianaldrüsenadenom und andere Formen von Hundetumoren sind in groß angelegten Studien erforderlich.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass dies der erste Bericht ist, der das Management und die Prognose des Perianaldrüsenadenoms bei langfristiger Gabe von Cyclosporin A ohne Strahlentherapie und chirurgische Resektion beschreibt. Ziel dieser Studie war es, festzustellen, ob die systemische Verabreichung von Cyclosporin die proliferative Aktivität des Perianaldrüsenadenoms beim Hund verringern kann. CVJ