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IUSDEC UND DIE MODULIERUNG VON AROUSAL UND KONSOLIDIERUNG

Neben Aminen können auch andere Verbindungen die Gedächtnisleistung nach einer biphasischen, nicht linearen Dosis-Wirkungs-Beziehung modifizieren, wobei sie wahrscheinlich auf das emotionale Niveau von Arousal einwirken und mit dem Plasma-Epinephrin-Hirn-Norepinephrin-System interagieren. So wurde beispielsweise wiederholt über eine enge Beziehung zwischen Amin- und Endorphin- oder Glukosespiegeln berichtet (Gold und Zornetzer, 1983; McGaugh, 1989a). Es überrascht nicht, dass ein Zusammenhang zwischen dem Gehalt dieser Verbindungen und der Erregung vermutet wurde. Es ist recht interessant, dass die Umkehrung der Wirkung auf die Gedächtnisleistung bei hohen Adrenalin-Dosierungen auf die Tatsache zurückzuführen ist, dass Adrenalin bei diesen Dosierungen die Freisetzung von β-Endorphinen bewirkt (Introini-Collison und McGaugh 1987). Endorphine, die der Ratte systematisch verabreicht wurden, bewirkten eine Unterbrechung der passiven Vermeidungsretention und erleichterten die aktive Vermeidungslöschung nach einem IUSDEC (Gaffori und De Wied 1982). Ein recht eindeutiger Beweis dafür, dass die durch hohe Epinephrindosen induzierte Gedächtnisbeeinträchtigung auf die Freisetzung von Opioidpeptiden zurückzuführen ist, war der Nachweis, dass dieser Effekt durch Naloxon blockiert wurde (Introini-Collison und McGaugh 1987). Andererseits bewirkte die systemische Verabreichung von Opioidantagonisten an sich eine Verbesserung des Gedächtnisses, entweder in einem passiven Vermeidungstest bei der Maus (Introini-Collison und McGaugh 1987) oder beim Wiedererkennungsgedächtnis des Affen (Aigner und Mishkin 1988). Der prokognitive Effekt folgte einer IUSDEC.

Es wurde vermutet, dass Epinephrin-Effekte auf das Gedächtnis zumindest teilweise durch die Freisetzung von Glukose vermittelt werden könnten (Gold, 1988). Systemische Glukose-Injektionen nach dem Training führen zu nicht-linearen, dosisabhängigen Effekten auf die inhibitorische Vermeidungsretention, ähnlich denen, die nach der Verabreichung von Epinephrin berichtet wurden (Gold, 1986). Darüber hinaus variiert der kurz nach dem Training gemessene Plasmaspiegel von Glukose je nach der im Training verwendeten Fußschockintensität. Interessanterweise verstärkte die systemische Glukoseverabreichung nach dem Training die Retentionsleistung einer Gewöhnungsreaktion im offenen Feld bei der Maus, während die Insulinverabreichung das Gegenteil bewirkte. Die Wirkungen beider Substanzen folgten einer IUSDEC (Kopf und Baratti 1999). Da Glukose leicht ins Gehirn gelangt, könnte es sein, dass Glukose das Gedächtnis beeinflusst, indem sie direkt auf die Glukorezeptoren im Gehirn wirkt (Oomura et al., 1988). Darüber hinaus hat die zerebroventrikuläre Verabreichung von Glukose nach dem Training dosisabhängige Auswirkungen auf die Gedächtnisleistung (Lee et al., 1988).

Eine Erleichterung von Gedächtnisprozessen wird berichtet, wenn Amphetamin kurz nach einer Trainingserfahrung verabreicht wird. Ähnlich wie verschiedene andere adrenerge Wirkstoffe übt die systemische Verabreichung von Amphetamin eine IUSDEC-Wirkung auf Gedächtnisprozesse aus. In frühen Studien wurde eine Erleichterung des Gedächtnisses nach der Verabreichung von Amphetamin in niedriger Dosierung nach dem Training festgestellt; höhere Dosierungen erwiesen sich als unwirksam für die Veränderung einer appetitlichen Diskriminierungsreaktion (Krivanek und McGaugh 1969). In ähnlicher Weise führten hohe Dosen von Amphetamin nach dem Training zu einer Störung des Gedächtnisses in einem hemmenden Vermeidungsparadigma mit einem Versuch (Weissman, 1967). Amphetamin wirkt über periphere Katecholamin-Mechanismen: Die zentrale Verabreichung von Amphetamin hatte keinen Einfluss auf die Gedächtnisleistung (Martinez et al., 1980).

Es ist bekannt, dass emotionale Erregung auch die Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse aktiviert und den Plasmaspiegel von Corticosteron erhöht. Es gibt zahlreiche Hinweise darauf, dass Glukokortikoide die Konsolidierung des Langzeitgedächtnisses beeinflussen (De Kloet et al., 1999; Roozendaal 2000). Es hat sich gezeigt, dass ihre Auswirkungen auf das Gedächtnis einer umgekehrten U-Form folgen. Die akute Verabreichung von Kortikosteron beeinflusst das durch Adrenalektomie induzierte Defizit des räumlichen Gedächtnisses bei erwachsenen Ratten in einer biphasischen Weise (McCormick et al., 1997). Die akute Verabreichung niedriger Dosen von Glukokortikoiden nach dem Training verbessert die Gedächtniskonsolidierung in einer Weise, die der Wirkung von Epinephrin auf das räumliche Gedächtnis (Sandi et al., 1997) und auf die Angstkonditionierung (Pugh et al., 1997; Cordero und Sandi 1998) sehr ähnlich ist. Andererseits scheinen adrenerge und glukokortikoidale Hormonsysteme zusammenzuwirken und die Gedächtniskonsolidierung zu beeinflussen. So verhindert die Blockade der Corticosteron-Stressreaktion durch den Corticosteron-Synthesehemmer Metyrapon die durch Epinephrin-Injektionen nach dem Training oder durch psychologischen Stress induzierte Verbesserung der inhibitorischen Vermeidungsretention (Roozendaal et al., 1996; Liu et al., 1999).

Beim Menschen wurde die berichtete IUSDEC-Beziehung zwischen Glucocorticoid-Spiegeln und kognitiven Funktionen mit einer erhöhten Erregung erklärt. Es wurden zirkadiane Variationen der Wirkung einer oralen Corticosterongabe auf einen freien Gedächtnistest bei jungen Menschen gemessen (Fehm-Wolfsdorf et al., 1993). Die Verabreichung von Corticosteron unterdrückte die gesteigerte kognitive Leistung am Morgen, wenn die endogenen Corticosteronspiegel am höchsten sind, während es keine Auswirkungen auf die kognitive Leistung hatte, wenn es nachts verabreicht wurde, wenn die Corticosteronkonzentration am niedrigsten ist. Wahrscheinlich entsprachen die hohen endogenen Kortikosteronspiegel am Morgen dem Höhepunkt der umgekehrt U-förmigen Funktion zwischen Kortikosteronspiegeln und kognitiver Leistung, und die Kortikosterongabe zu dieser Zeit führte zu einer Abnahme der Leistung. Im Gegensatz dazu reichte die Kortikosterongabe am Abend (bei niedrigen endogenen Kortikosteronspiegeln) möglicherweise nicht aus, um die kognitive Leistung in Richtung des Scheitelpunkts der Funktion mit umgekehrter U-Form zu steigern, was die Prozesse der Erregung und der selektiven Aufmerksamkeit beeinflusst. Die umgekehrt U-förmige Beziehung zwischen Kortikosteroiden und Gedächtnis führte zu der Frage, ob dieser Prozess gegensätzliche oder synergetische Prozesse beinhaltet, die durch die beiden Arten von Nebennierensteroidrezeptoren vermittelt werden könnten, von denen berichtet wird, dass sie im Gehirn existieren: Mineralkortikoidrezeptoren (Typ I) und Glukokortikoidrezeptoren (Typ II). Bei der Messung der Leistung im Y-Labyrinth von Ratten, denen entweder Rezeptorantagonisten vom Typ I oder vom Typ II verabreicht wurden, zeigte nur die mit Antagonisten vom Typ II behandelte Gruppe eine Beeinträchtigung der räumlichen Gedächtnisleistung (Conrad et al., 1996). In der Folge zeigten die Autoren, dass, wenn ein IUSDEC die Ergebnisse der Gedächtnisleistung bei unterschiedlichen Corticosterondosen erklärt, es nur mit der Aktivierung des Typ-II-Rezeptors zusammenhängen kann (Conrad et al, 1999).

Der Bericht, dass die Wirkung von Glukokortikoiden auf die Verbesserung der Gedächtniskonsolidierung vom emotional erregenden Inhalt der verabreichten Stimulation abhängt (Sandi, 1998; Buchanan und Lovallo 2001), steht im Einklang mit umfangreichen Belegen, die darauf hinweisen, dass die noradrenerge Aktivierung in der Amygdala an der Vermittlung der Glukokortikoidwirkung auf die Gedächtniskonsolidierung beteiligt ist (De Quervain et al., 1998; Roozendaal 2000, 2002). Die Infusion des spezifischen Typ-II-Agonisten RU28362 in die basolaterale Amygdala, unmittelbar nach dem Training, verbessert die Behaltensleistung, während die Infusion des Typ-II-Antagonisten RU38486 die Behaltensleistung beeinträchtigt (Roozendaal und McGaugh 1997). Selektive Läsionen dieses Kerns blockieren die Verbesserung der Behaltensleistung, die durch systemische Injektionen von Dexamethason nach dem Training ausgelöst wird (Roozendaal und McGaugh 1996). Die Auswirkungen von Glucocorticoiden auf die Gedächtniskonsolidierung hängen also von der Funktion der basolateralen Amygdala ab. Darüber hinaus weisen noradrenerge Zellgruppen des Nucleus tractus solitaire und des Locus coeruleus eine hohe Dichte an Typ-II-Rezeptoren auf (Harfstrand et al., 1987). Die Aktivierung dieser Rezeptoren auf den noradrenergen Zellgruppen im Nucleus des Tractus solitaire nach dem Training führt zu einer Verbesserung des Gedächtnisses (Roozendaal et al., 1999). Wie bereits erwähnt, projiziert dieser Kern direkt in die Amygdala, und die Infusion eines β-Adrenozeptor-Antagonisten in den basolateralen Kern blockiert diese glucocorticoid-induzierte Gedächtnisverbesserung (Roozendaal et al., 1999).

Nicht alle Mittel, die das Gedächtnis beeinflussen, wirken vermutlich über periphere adrenerge Mechanismen auf das Erregungsniveau. Subkutane Injektionen von ACTH nach dem Training beeinflussen die spätere Vermeidungsleistung. Die Auswirkungen auf das Gedächtnis sind dosisabhängig; unmittelbar nach dem Training verbessern systemische Verabreichungen moderater ACTH-Dosen die Gedächtnisspeicherung in einem passiven Vermeidungsparadigma bei der Ratte, während höhere Dosen sie beeinträchtigen (Gold und van Buskirk 1976). Es hat sich gezeigt, dass die Wechselwirkung von ACTH mit dem Ausmaß des trainingsbezogenen Stresses derjenigen von Aminen recht ähnlich ist: eine einmalige Verabreichung von ACTH nach dem Versuch verstärkt die Speicherung nach einem Training mit einem schwachen Fußschock und beeinträchtigt die Speicherung nach einem Training mit einem starken Fußschock (Gold und Zornetzer 1983). Andererseits führen systemische ACTH-Injektionen nicht zu zuverlässigen Veränderungen der Epinephrin- und Noradrenalin-Plasmaspiegel. ACTH löst also nicht die adrenomedulläre oder sympathische Aktivität aus, die normalerweise auf einen Fußschock folgen würde, und dieses Hormon muss daher über andere (wahrscheinlich zentrale) Mechanismen wirken (McCarty und Gold, 1981). Die zerebroventrikuläre Verabreichung von ACTH entweder nach dem Training oder 1 Stunde vor dem Retentionstest verstärkte oder störte die passive Vermeidungsreaktion bei der Ratte, je nach Dosierung und Erregungsniveau (Sahgal et al., 1983).

Auch die Auswirkungen von Vasopressin auf Lernen und Gedächtnis wurden als auf die Modulation des emotionalen Erregungsniveaus zurückzuführen diskutiert (Sahgal 1984; Ambrogi Lorenzini et al., 1991). In der Tat wurden die anfänglich berichteten Ergebnisse, die zeigten, dass die Verabreichung von Vasopressin nach dem Training Gedächtnisprozesse in einer dosisabhängigen Weise erleichterte, als Beweis dafür angeführt, dass Vasopressin in besonderer Weise die Gedächtnisleistung verbessert (De Wied et al., 1976). Spätere Untersuchungen zeigten, dass dieser Effekt vermutlich auf Erregungsmodifikationen zurückzuführen ist. Sahgal et al. (1983) stellten fest, dass die post-trial zerebroventrikuläre Verabreichung von Vasopressin die Leistung einiger Ratten in einer passiven Vermeidungsaufgabe verbesserte, während sie die Leistung anderer Ratten beeinträchtigte, und argumentierten, dass exogenes Vasopressin den Erregungszustand der Ratten erhöhen könnte. Die Beziehung zwischen Aminspiegel und Schockintensität deutet also darauf hin, dass, wenn sich ein Tier vor der Vasopressin-Behandlung in einem Zustand geringer Erregung befindet, eine Erhöhung der Erregung die Leistung verbessert. Befindet sich das Tier jedoch in einem optimalen oder hohen Erregungszustand, wird eine weitere Erhöhung der Erregung die Leistung beeinträchtigen. Es wurde vorgeschlagen, dass Vasopressin an der Auswahl eines hohen Erregungszustandes oder an der Regulierung der Erregung durch das noradrenerge dorsale Bündel beteiligt sein könnte (Sahgal 1984). Oxytocin schließlich, ein weiteres neurosekretorisches Produkt des hypothalamo-neurohypophysären Systems, scheint eine dem Vasopressin entgegengesetzte Wirkung zu haben. Oxytocin beeinträchtigt die passive Vermeidungsleistung nach systemischer Verabreichung nach dem Versuch, und dieser Effekt ist dosisabhängig in einer biphasischen Weise (Bohus et al., 1978; Boccia et al., 1998).

Wie in der Einleitung erwähnt, wird in mehreren Arbeiten die Hypothese einer Beziehung zwischen IUSDEC und dem emotionalen Erregungszustand nicht diskutiert oder dargestellt. So wurde beispielsweise festgestellt, dass die Verabreichung von D-Cycloserin (ein NMDA-Agonist) das Wiedererkennungsgedächtnis bei Affen nach systemischer Verabreichung vor dem Test verbessert (Matsuoka und Aigner 1996) und dass γ-L-Glutamyl-L-Aspartat und D-2-Amino-5-Phosphonovalerat (beides NMDA-Antagonisten) nach intrazerebroventrikulärer Verabreichung nach dem Training die Beibehaltung einer aktiven Vermeidungsreaktion bei der Maus unterbrechen (Mathis et al., 1991). Die intrazerebroventrikuläre Verabreichung von 2-Desoxy-D-Galaktose (eine Verbindung, die die Glykoprotein-Fucosylierung antagonisiert) nach dem Training unterbricht die Aufrechterhaltung einer passiven Vermeidungsreaktion bei der Ratte (Ambrogi Lorenzini et al., 1997). Die systemische Verabreichung des Nootropins Minaprin vor dem Training verstärkt die aktive Vermeidungsreaktion bei der Ratte (Ambrogi Lorenzini et al., 1993). Die intrazerebroventrikuläre Verabreichung des Neuropeptids PACAP-38 steigert die passive Vermeidungsreaktion bei der Ratte (Sacchetti et al., 2001). Die gleiche Substanz hat einen ähnlichen Dosis-Wirkungs-Effekt auf die Erregbarkeit eines in vitro-Präparats von Ratten-Hippocampus-Schnitten (Roberto et al., 2001). Die intrahippocampale Verabreichung von Nifedipin (ein Ca++-Kanalblocker aus der Klasse der Dihydropyridine) nach dem Training verstärkt die Beibehaltung der hemmenden Step-down-Vermeidung bei der Ratte (Lee und Lin 1991; Quevedo et al., 1998). In all diesen Fällen beschrieben die Autoren eine IUSDEC, erörterten aber nicht deren mögliche Mechanismen. In einigen Fällen wurde dieser Befund einfach durch die Annahme einer Herabregulierung oder Toleranz erklärt. Im Falle der Cholinesterase-Hemmer wurde die Hypothese aufgestellt, dass die Aktivierung präsynaptischer Autorezeptoren eine Rolle bei der Verringerung der Aktivität dieser Verbindungen spielen könnte (Braida et al., 1998). In einer frühen Studie wurde berichtet, dass die systemische Verabreichung von Physostigmin nach dem Training die Gedächtnisverarbeitung bei einer appetitanregenden Labyrinth-Lernaufgabe bei Ratten beeinträchtigt, was wiederum einem IUSDEC-Trend folgt (Stratton und Petrinovich 1963). In ähnlicher Weise wurde festgestellt, dass neuere Acetylcholinesterase-Hemmer (MF201, MF268) die Scopolamin-induzierte Amnesie bei räumlichen Gedächtnisaufgaben bei der Ratte in niedrigen, aber nicht in hohen Dosierungen (orale Verabreichung vor dem Versuch) antagonisieren (Braida et al., 1996, 1998), wie dies auch bei anderen cholinergen Agonisten und Cholinesterase-Hemmern festgestellt wurde, die bei niedrigen Dosen die Leistung verbessern, bei höheren jedoch unwirksam sind (Flood et al., 1981; Wanibuchi et al., 1994; Waite und Thal 1995).