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Morphologische Differentialdiagnose

Sowohl bei der diffusen als auch bei der nodulären diabetischen Glomerulosklerose ist eine klinisch-pathologische Korrelation mit einer Anamnese des Diabetes mellitus für eine genaue Diagnose unerlässlich. Die Differentialdiagnose der diffusen diabetischen Glomerulosklerose ist breit gefächert und umfasst immunkomplexe Glomerulonephritiden wie IgA-Nephropathie/Henoch-Schönlein-Purpura, Lupusglomerulonephritis, membranoproliferative Glomerulonephritis (MPGN) und membranöse Glomerulonephritis (Tabelle 11). Die meisten dieser Erkrankungen lassen sich durch lichtmikroskopische und ultrastrukturelle Untersuchungen leicht von der diabetischen Nephropathie unterscheiden. Lichtmikroskopisch ist die arterioläre Hyalinose in der Regel weniger ausgeprägt als bei der diabetischen Nephropathie, und sie betrifft die afferenten Arteriolen, während die efferenten Arteriolen verschont bleiben.

Die Differentialdiagnose der nodulären diabetischen Glomerulosklerose umfasst verschiedene Erkrankungen wie chronische idiopathische und sekundäre MPGN Typ I und II, Amyloidose, monoklonale Immunglobulinablagerungskrankheit, fibrilläre und immunotaktoide Glomerulopathien, Fibronektin-Glomerulonephritis, gemischte Kryoglobulinämie, idiopathische noduläre Glomerulosklerose, hypertensive Nephropathie und Takayasu-Arteriitis (Tabelle 22).). Diese Entitäten können in der Regel leicht von der diabetischen nodulären Glomerulosklerose unterschieden werden. Schwierige Fälle erfordern eine sorgfältige histopathologische Untersuchung und den Einsatz von Immunfluoreszenz- und elektronenmikroskopischen Diagnoseinstrumenten sowie eine gute klinische Korrelation.

Die chronische idiopathische oder sekundäre MPGN vom Typ I ist durch eine diffuse und globale Mesangialausdehnung, eine intensive endokapilläre Proliferation und eine lobuläre Akzentuierung mit diffuser Verdickung des GBM gekennzeichnet, das eine doppelte Konturierung aufweist, die in der PAS- und Methenaminsilberfärbung leicht erkennbar ist18 (Abb. 5A5A). Die Immunfluoreszenz zeigt eine diffuse granuläre glomeruläre Kapillarschleife und eine mesangiale Färbung von C3 mit oder ohne Färbung für IgG und IgM. Ultrastrukturell sind weit verbreitete mesangiale und subendotheliale elektronendichte Ablagerungen vorhanden (Abb. 5B5B).). Bei der MPGN vom Typ II (Krankheit der dichten Ablagerungen) sind die lichtmikroskopischen und immunfluoreszenzmikroskopischen Merkmale ähnlich wie bei der MPGN vom Typ I, aber ultrastrukturell ist die Krankheit durch das Vorhandensein großer, intramembranöser, oft diskontinuierlicher elektronendichter Ablagerungen gekennzeichnet.19

Die renale Amyloidose ist in der Regel mit einer systemischen Amyloidose assoziiert und zeichnet sich durch die Ablagerung von Kongorot-positivem, azellulärem, eosinophilem, proteinartigem Material aus, das unter polarisiertem Licht eine charakteristische apfelgrüne Doppelbrechung im Mesangium, GBM, Tubulointerstium und in den Blutgefäßen zeigt (Abb. 6A,B6A,B).). Es kommt zur Ablagerung von β-gefalteten Amyloidfibrillen, in der Regel vom Typ der Amyloid-Leichtkette (AL) oder Amyloid-assoziiert (AA). Das morphologische Erscheinungsbild der Nierenamyloidose weist ein breites Spektrum an Veränderungen auf. Es reicht von einer minimalen Mesangialerweiterung bis hin zu massiven Amyloidablagerungen mit einer nicht-proliferativen, nicht-entzündlichen nodulären Glomerulosklerose. Die Qualität der PAS-Färbung ist typischerweise blasser als die mesangiale Matrix bei diabetischer Glomerulosklerose. Bei Amyloid-Leichtketten zeigt die Immunfluoreszenz typischerweise eine Anfärbung entweder für die leichte κ- oder λ-Kette und keine Anfärbung für schwere Immunglobulinketten. Die Elektronenmikroskopie zeigt die charakteristischen Aggregate aus zufällig orientierten, nicht verzweigten Amyloidfibrillen mit einem Durchmesser von 8-12 nm (Abb. 6C6C).). Häufig sind Fußfortsatzablösungen vorhanden, die Teile des Glomerulus mit Amyloidablagerungen überlagern.20

Die renale nicht-amyloidotische monoklonale Immunglobulin-Ablagerungskrankheit (MIDD) ist durch Ablagerungen von Antikörpern der leichten oder schweren Kette innerhalb des GBM, des renalen TBM und der Blutgefäße gekennzeichnet. Die MIDD umfasst drei verwandte Subtypen, die sich nach den abgelagerten Immunglobulinkomponenten richten: die leichtkettige Ablagerungskrankheit, die schwerkettige Ablagerungskrankheit und die gemischte leichtkettige und schwerkettige Ablagerungskrankheit.21 Die MIDD ist in der Regel, aber nicht immer, mit Plasmazelldyskrasien verbunden. Lichtmikroskopisch gesehen weisen alle Subtypen ähnliche histologische Merkmale auf. Der häufigste histologische Befund ist die noduläre Glomerulosklerose, die sich nicht von der klassischen nodulären diabetischen Glomerulosklerose unterscheiden lässt21,22,23 (Abb. 7A7A).). Einige subtile lichtmikroskopische Merkmale, wie eine regelmäßige Verteilung der sklerotischen Knötchen in einem bestimmten Glomerulus, eine positive PAS-Färbung und eine negative Methenaminsilberfärbung in den sklerotischen Knötchen (Tabelle 33), können bei der lichtmikroskopischen Unterscheidung der MIDD von der diabetischen Glomerulosklerose hilfreich sein. Darüber hinaus ist das TBM durch eine charakteristische Ablagerung von bandförmigem, refraktilem, eosinophilem, PAS-positivem Material verdickt.22 Die Immunfluoreszenz ist für die definitive Diagnose der MIDD unerlässlich; je nach Subtyp der MIDD liegt eine diffuse, lineare Färbung des GBM und TBM mit monoklonalen leichten oder schweren (oder gemischten) Immunglobulin-Ketten vor (Abb. 7B7B).). In den meisten Fällen der Leichtketten-Ablagerungskrankheit bestehen die Ablagerungen aus κ-Leichtketten (κ-zu-λ-Verhältnis 9:1),20 und in Fällen der Schwerketten-Ablagerungskrankheit überwiegt die γ-schwere IgG-Kette.24,25 Die ultrastrukturelle Untersuchung der MIDD zeigt ein durchgehendes Band elektronendichter körnig-pulvriger Ablagerungen im inneren Aspekt des GBM (Abb. 7C7C), in den mesangialen Knötchen und, insbesondere bei der Leichtketten-Ablagerungskrankheit, im äußeren Aspekt des TBM. Das GBM ist in unterschiedlichem Maße unregelmäßig verdickt und faltig, und der Fußfortsatz ist in der Regel verkrümmt.

Kryoglobuline sind definiert als zirkulierende Immunglobuline, die ausfallen, wenn das Serum bei einer Temperatur von <37°C inkubiert wird, und sich bei Erwärmung wieder auflösen. Die Kryoglobulinämie wird in drei Typen eingeteilt. Die Kryoglobulinämie vom Typ I ist durch das Vorhandensein eines reinen monoklonalen Immunglobulins gekennzeichnet, typischerweise entweder IgM oder seltener IgG, und tritt in der Regel im Zusammenhang mit dem Multiplen Myelom, der Waldenström-Krankheit und anderen lymphoproliferativen Erkrankungen auf. Die gemischte Kryoglobulinämie (Typ II und Typ III) ist durch das Vorhandensein von mehr als einer Klasse von Immunglobulinen gekennzeichnet. Die Kryoglobulinämie vom Typ II ist der häufigste Typ und zeichnet sich durch das Vorhandensein von Immunkomplexen aus, die Komplexe aus monoklonalem IgM mit Aktivität des Rheumafaktors und polyklonalem IgG enthalten. Typ III der Kryoglobulinämie ist durch das Vorhandensein von Immunkomplexen gekennzeichnet, die von mehr als einem polyklonalen Immunglobulin gebildet werden (in der Regel polyklonales IgM mit Aktivität des Rheumafaktors und polyklonales IgG).26 Sowohl Typ II als auch Typ III der Kryoglobulinämie sind mit einer Reihe von klinischen Erkrankungen verbunden, vor allem mit einer Hepatitis-C-Virusinfektion und Autoimmunerkrankungen. Eine kryoglobulinämische Glomerulonephritis findet sich bei 25-35 % der Patienten mit Kryoglobulinämie.20,27 Das häufigste histologische Muster für eine Nierenschädigung ist eine membranoproliferative Glomerulonephritis mit lobulärer Akzentuierung und nodulärer Glomerulosklerose in chronischen Fällen.28 Das Vorhandensein einer intrakapillären Proliferation, ausgeprägter intrakapillärer monozytärer Entzündungszellinfiltrate, homogener PAS-positiver Kryoglobulinablagerungen und einer Doppelkonturierung (Straßenbahngleis-Erscheinung) des GBM sind hilfreiche morphologische Merkmale zur Unterscheidung der kryoglobulinämischen Glomerulonephritis von der diabetischen nodulären Glomerulosklerose. Die Immunfluoreszenzmikroskopie zeigt das Vorhandensein von IgM-, IgG-Immunglobulinen und C3 innerhalb der Kryoglobulinablagerungen. Die Elektronenmikroskopie zeigt das Vorhandensein mesangialer und subendothelialer Ablagerungen sowie kapillarluminaler Kryoglobulin-Thromben und prominenter leukozytärer Infiltrate.

Die fibrilläre Glomerulonephritis und die immunotaktoide Glomerulonephritis sind zwei eng verwandte Entitäten, die durch Kongorot-negative fibrilläre Ablagerungen gekennzeichnet sind. Beide Krankheiten weisen unterschiedliche morphologische Muster auf und können sich als diffus proliferative oder membranoproliferative Glomerulonephritis und ausgeprägte Mesangialerweiterung mit lobulärer Akzentuierung und nodulärer Glomerulosklerose, die einer nodulären diabetischen Nephropathie ähnelt, präsentieren (Abb. 8A8A). Immunfluoreszenz und Elektronenmikroskopie sind wichtig für eine genaue Diagnose und die Abgrenzung dieser Entitäten von anderen Ursachen der nodulären Sklerose. Die fibrilläre Glomerulonephritis ist ultrastrukturell durch die Ablagerung von zufällig orientierten, nicht verzweigten fibrillären Ablagerungen mit einem Durchmesser von 16 bis 24 nm im Mesangium und GBM gekennzeichnet. Bei der Immunfluoreszenzmikroskopie zeigt sich, dass diese Ablagerungen überwiegend aus polyklonalem IgG mit einer Einschränkung des Isotyps γ-1 und γ-4 sowie aus C3 bestehen.29 Bei der immunotaktoiden Glomerulonephritis können die fibrillären Ablagerungen intramembranös, subepithelial, subendothelial und im Mesangium sein und größere mikrotubuläre Strukturen mit hohlen Zentren enthalten, die typischerweise eine Größe von 20 bis 50 nm aufweisen,29,30 und in organisierten parallelen Arrays angeordnet sind (Abb. 8B8B).). Die Immunfluoreszenzauswertung zeigt eine vorherrschende Ablagerung von monoklonalem IgG mit κ- oder λ-Leichtkettenrestriktion im Mesangium und entlang glomerulärer Kapillarschleifen.31 Die Fibronektin-Glomerulopathie ist eine seltene autosomal-dominante Erkrankung, die durch eine ausgeprägte Mesangialerweiterung aufgrund massiver Ablagerung von Fibronektin und eine ausgeprägte hypozelluläre lobuläre Akzentuierung der glomerulären Büschel gekennzeichnet ist (Abb. 9A9A). Die glomerulären Knötchen sind PAS-positiv, aber Silber- und Kongorot-Färbung sind negativ (Abb. 9B9B).). Ultrastrukturell ist die Fibronektin-Glomerulopathie durch große mesangiale und subendotheliale elektronendichte Ablagerungen gekennzeichnet (Abb. 9C9C);); die Ablagerungen sind körnig, mit oder ohne fibrilläre Substrukturen. Die glomeruläre Immunoperoxidase-Expression von Fibronektin ist für die Diagnose entscheidend (Abb. 9D9D).32,33

Diopathische noduläre Glomerulosklerose (ING) ist eine ungewöhnliche klinisch-pathologische Entität mit lichtmikroskopischen und ultrastrukturellen Merkmalen, die denen der nodulären diabetischen Glomerulosklerose ähneln, jedoch ohne Anzeichen eines abnormen Glukosestoffwechsels.34,35 Sie ist stark mit Rauchen und langjährigem Bluthochdruck assoziiert.36 Lichtmikroskopisch ist die ING durch Glomerulomegalie, knotige mesangiale Glomerulosklerose (Abb. 1010), hyaline afferente und efferente Arteriolosklerose, arterielle Sklerose und ein unterschiedliches Maß an interstitieller Fibrose und tubulärer Atrophie gekennzeichnet. Kapseltropfen, eine Läsion, die früher als spezifisch für die diabetische Nephropathie galt, können ebenfalls beobachtet werden. Die Immunfluoreszenz zeigt eine lineare Anfärbung von GBM und TBM für IgG und Albumin sowie das Fehlen von Immunablagerungen. Ultrastrukturell zeigt sich eine Ausdehnung der Mesangialmatrix, eine diffuse GBM-Verdickung und eine Verschmälerung der viszeralen Epithelfußfortsätze. Es gibt keine elektronendichten oder fibrillären Ablagerungen. Immunoperoxidase für endotheliale Antigene zeigt ein anderes mesangiales Vaskularisierungsmuster bei ING, das bei diabetischer Nephropathie nicht zu sehen ist. Das Fehlen eines Diabetes mellitus nach einer ausführlichen klinischen Anamnese und Untersuchung sowie der Ausschluss anderer Ursachen für eine noduläre Glomerulosklerose sind Voraussetzung für die Diagnose der ING, da die morphologischen Befunde mit denen der diabetischen Nephropathie identisch sind.