Physikalisch-chemische Eigenschaften von Nanoemulsionen auf Lecithinbasis, die durch spontane Emulgierung oder Hochdruckhomogenisierung erhalten werden

ARTIGO

Physikalisch-chemische Eigenschaften von Nanoemulsionen auf Lecithinbasis, die durch spontane Emulgierung oder Hochdruckhomogenisierung erhalten werden

Roselena S. Schuh#; Fernanda Bruxel#; Helder F. Teixeira*,#

Faculdade de Farmácia, Universidade Federal do Rio Grande do Sul, 90610-000 Porto Alegre – RS, Brasil

ABSTRACT

Nanoemulsionen, die aus einem mittelkettigen Triglyceridölkern bestehen, der durch Raps- oder Sonnenblumenlecithine stabilisiert wurde, wurden durch spontane Emulgierung und Hochdruckhomogenisierung hergestellt. Diese Nanoemulsionen werden mit Formulierungen verglichen, die mit Eilecithin stabilisiert wurden. Die durch Hochdruckhomogenisierung erhaltenen Nanoemulsionen weisen eine größere Tröpfchengröße (230 bis 440 nm) auf als die durch spontane Emulgierung erhaltenen (190 bis 310 nm). Die Zetapotenziale der Emulsionen waren negativ und lagen unter -25 mV. Die Inversion des Zetapotenzials trat zwischen pH 3,0 und 4,0 auf. Die Ergebnisse zeigen die Machbarkeit der Herstellung von Lipidemulsionen, die Raps- oder Sonnenblumenlecithine enthalten, durch spontane Emulgierung und Hochdruckhomogenisierung.

Schlüsselwörter: Nanoemulsion; Lecithin; parenteral; Hochdruckhomogenisierung; spontane Emulgierung.

EINFÜHRUNG

Eine parenterale Ernährung besteht im Wesentlichen aus Makronährstoffen (Aminosäuren, Kohlenhydrate und Fette) und Mikronährstoffen (Vitamine, Elektrolyte und Mikroelemente), die je nach Zustand, Alter und Gewicht des Patienten vom Arzt verordnet werden.1 Die Lipid-Makronährstoffe, die als Emulsionen verabreicht werden, sind Energiespender, Lieferanten essenzieller Fettsäuren und Träger fettlöslicher Vitamine. Die in diesen Formulierungen enthaltenen Fettsäuren sind für den Stoffwechsel von großer Bedeutung, da sie Bestandteile von Zellmembranen sind und eine spezifische Rolle bei der Signalisierung und dem Transport von Hormonen spielen. Darüber hinaus sind sie Vorläufer von Prostaglandinen, Leukotrienen, Thromboxanen und Prostazyklinen, die Entzündungsprozesse, die Nierenfunktion und die Thrombozytenaggregation modulieren.2 Ein Mangel an essentiellen Fettsäuren bei Frühgeborenen während der Gehirnentwicklung führt zu Lernproblemen und einer Beeinträchtigung der Sehfunktion, die irreversibel sein kann, selbst wenn später in der Entwicklung eine adäquate fettsäurehaltige Ernährung erfolgt.2

Parenteralfettemulsionen sind heterogene Systeme, die aus einer öligen Phase bestehen, die durch die Anwesenheit eines Emulgators homogen in einer wässrigen Phase (Dispersionsmittel) dispergiert ist. Die Formulierungen zeichnen sich durch eine geringe Tröpfchengröße aus, die in der Regel zwischen 200 und 500 nm liegt, da bei der Verwendung größerer Partikel die Gefahr einer Embolie besteht. Die Emulsionen müssen außerdem einen physiologisch verträglichen pH-Wert (um 7), Isotonie, eine niedrige Viskosität und ein hohes Zetapotenzial (in Modul) aufweisen, um das Auftreten von Instabilitätsphänomenen zu verhindern.3

Lipid-Nanoemulsionen werden häufig in Mischungen für die parenterale Ernährung verwendet, die als 3-in-1-Systeme bekannt sind und bei denen alle Makro- und Mikronährstoffe in einen Ethylvinylacetat (EVA)-Beutel gegeben werden. Diese Mischungen weisen jedoch eine gewisse physikalische Instabilität auf, die mit dem Vorhandensein von Elektrolyten und anderen Komponenten zusammenhängt, die ausfallen oder mit den Emulsionströpfchen interagieren können. In der Literatur wird häufig über Kalzium- und Phosphatausfällungen berichtet. Darüber hinaus können zweiwertige Ionen (wie Kalzium und Magnesium) das Zetapotenzial der Emulsion beeinträchtigen und eine Aggregation/Flockung der Lipidtröpfchen mit anschließender Koaleszenz bewirken. Dieses Phänomen ist sehr bedenklich, da jedes Tröpfchen mit einem Durchmesser von mehr als 5 µm, das in den Blutkreislauf gelangt, eine Fettembolie verursachen kann.4,5

Die physikalischen Eigenschaften und die daraus resultierende Stabilität von Lipidemulsionen hängen stark von ihrer Herstellungsmethode und Zusammensetzung ab.3,6 Die Herstellungsmethoden sind vielfältig und können mehr als einen Schritt erfordern, um eine Emulsion mit einer reduzierten Tröpfchengröße herzustellen. Ein Hochgeschwindigkeitshomogenisator (Ultraturrax®) kann beispielsweise zunächst eine grobe Emulsion erzeugen. Die Verkleinerung der Tröpfchengröße kann dann durch Hochdruckhomogenisierung, Mikrofluidisierung oder Ultraschallbehandlung erreicht werden.7-9 Zu den Methoden, die keine Vorbehandlung erfordern, gehört die spontane Emulgierung, die in erster Linie in Formulierungsstudien verwendet wird und im Labormaßstab leicht durchgeführt werden kann, da keine hochentwickelte Ausrüstung erforderlich ist.10

Tabelle 1 zeigt die Zusammensetzung typischer handelsüblicher intravenöser Fettemulsionen. Neben den beschriebenen Bestandteilen müssen die Formulierungen die Anforderungen für injizierbare Produkte erfüllen.11

Die ölige Phase der parenteralen Emulsionen besteht aus langkettigen Triglyceriden (LCT), die mit mittelkettigen Trigylceriden (MCT) kombiniert sein können, wie in Tabelle 1 dargestellt. LCT bestehen aus einer Vielzahl von Ölen, wie Sonnenblumen-, Rizinus-, Oliven- oder, häufiger, Sojaöl. Diese Öle enthalten alle Fettsäureketten mit mehr als 12 Kohlenstoffen. MCT werden durch Veresterung der Fettsäuren von Kokosnussöl gewonnen. Die Emulgatoren der Wahl für die Stabilisierung von injizierbaren Emulsionen sind Lecithine, da sie biokompatibel und biologisch abbaubar sind. Lecithine sind natürliche Mischungen aus polaren und neutralen Phospholipiden, die aus tierischen oder pflanzlichen Quellen gewonnen werden.12 Die Phospholipidzusammensetzung von Lecithinen aus pflanzlichen Quellen kann aufgrund von Extraktions-, Ernte- und anderen Verarbeitungsbedingungen variieren.13 Sie enthalten hauptsächlich amphotere Phospholipide, wie Phosphatidylcholin und Phosphatidylethanolamin, aber auch negative Phospholipide können vorhanden sein.

Handelsübliche Lipidemulsionen für die parenterale Ernährung bestehen meist aus Eigelblecithin oder, seltener, aus Sojalecithin (Solipid® E&S). Trotz der zahlreichen Vorteile einer Fettsupplementierung gibt es Berichte über unerwünschte klinische Wirkungen im Zusammenhang mit einer langfristigen Supplementierung, die auf metabolische Einschränkungen und Immunreaktionen bei kritisch kranken Patienten zurückzuführen sind.14,15 Unerwünschte Reaktionen auf parenterale Fettemulsionen stehen Berichten zufolge im Zusammenhang mit dem Vorhandensein von Soja- und Eigelblecithinen.16-18 Wechselwirkungen zwischen Medikamenten und Lebensmitteln können zu einer Reihe von unerwünschten Reaktionen führen, die von Magen-Darm-Beschwerden bis hin zu Anaphylaxie reichen.19

Vor diesem Hintergrund wird weiterhin nach alternativen Rohstoffen gesucht, um hypoallergene Ersatzstoffe zu finden, die für die parenterale Verabreichung an Patienten sicherer sind. Im Mittelpunkt dieser Arbeit steht die Suche nach verschiedenen Lecithinen mit dem Ziel, neue Alternativen für Lipidemulsionen zu finden, die für die parenterale Ernährung oder sogar als Arzneimittelträger bestimmt sind, um Patienten (insbesondere Frühgeborenen) mit Überempfindlichkeit gegen Emulgatoren auf Ei- oder Sojabasis die sichersten Optionen zu bieten. Wir haben versucht, parenterale Lipid-Nanoemulsionen zu entwickeln, die durch Raps- oder Sonnenblumenlecithine stabilisiert sind, und diese mit Eilecithin-haltigen Nanoemulsionen verglichen. Außerdem wird die Herstellung durch spontane Emulgierung mit der Hochdruckhomogenisierung verglichen, die üblicherweise für die industrielle Herstellung von parenteralen Lipidemulsionen verwendet wird.

MATERIALIEN UND METHODEN

Chemikalien und Reagenzien

MCT, Sojaöl und Eigelb (Lipoid E80®), Raps- (Lipoid R100®) und Sonnenblumenlecithine (Lipoid H100®) wurden von der Lipoid GmbH (Ludwigshafen, Deutschland) bezogen, die freundlicherweise die Raps- und Sonnenblumenlecithine zur Verfügung stellte. Glycerin und Ethanol wurden von Merck (Brasilien) bzw. Sigma-Aldrich (St. Louis, MO, USA) bezogen. Hochreines Wasser wurde aus einem Milli-Q®-Gerät (Millipore, Billerica, USA) gewonnen.

Zubereitung von Nanoemulsionen

Lipidemulsionen wurden in dreifacher Ausführung durch zwei Methoden hergestellt: spontane Emulgierung und Hochdruckhomogenisierung. Die durch spontane Emulgierung erhaltenen Formulierungen wurden nach einem zuvor beschriebenen Verfahren hergestellt.10,20 Kurz gesagt, Sojaöl wurde mit MCT, Lecithin und Ethanol gemischt. Glycerin wurde in Wasser gelöst, zu dem die ethanolische Phase langsam unter mäßigem magnetischem Rühren für 30 Minuten hinzugefügt wurde. Das Lösungsmittel wurde dann durch Destillation unter vermindertem Druck in einem Rotationsverdampfer entfernt. Die durch Hochdruckhomogenisierung erhaltenen Formulierungen wurden wie zuvor beschrieben hergestellt.21 Zunächst wurde Lecithin in glycerinhaltigem Wasser dispergiert und unter magnetischem Rühren bei 40 ºC gemischt, bis eine homogene wässrige Phase erhalten wurde. Die Ölphase bestand aus Sojabohnenöl und MCT. Sowohl die Öl- als auch die Wasserphase wurden unter magnetischem Rühren (15 Minuten, bei Raumtemperatur) gemischt, um eine grobe Emulsion zu erhalten. Die groben Emulsionen wurden dann mit einem IKA® Ultra-Turrax T8-Mischer (IKA® Works Inc., NC, USA) bei 9500 U/min für 2 Minuten gemischt, um rohe Voremulsionen zu bilden, die einzeln einer Hochdruckhomogenisierung (EmulsiFlex-C3®, Avestin, Kanada) bei 750 bar (10 000 psi) für 10 Zyklen unterzogen wurden, um die endgültige Emulsion herzustellen. Der pH-Wert aller Formulierungen wurde mit 0,01 mol L-1 NaOH-Lösung auf 8,0 eingestellt. Die Emulsionen wurden bei 4 ºC gelagert. Die Formulierungen und ihre Inhaltsstoffe sind in Tabelle 2 aufgeführt.

Physikalisch-chemische Charakterisierung der Nanoemulsionen

Die pH-Werte der Formulierungen wurden direkt in den Proben unmittelbar nach der Herstellung mit einem kalibrierten Potentiometer (Digimed, São Paulo, Brasilien) bei Raumtemperatur bestimmt. Die mittlere Tröpfchengröße und der Polydispersitätsindex wurden mittels Photonenkorrelationsspektroskopie (PCS) gemessen, und das Zetapotenzial wurde durch elektrophoretische Mobilität mit einem Malvern Zetasizer Nano ZS (Malvern Instrument, UK) bei 25 ºC bestimmt. Für diese Messungen wurden die Nanoemulsionen in 1 mmol L-1 NaCl-Lösung im pH-Bereich von 2,0 bis 8,0 Einheiten verdünnt. Die Viskosität wurde durch Kapillarviskosimetrie bei 25 ºC (Viskositätskonstante k = 0,0212) bei 25 ± 0,1 ºC bestimmt. Die Zeit, die die Flüssigkeit benötigt, um in einem Kapillarrohr von der oberen zur unteren Markierung zu fließen, wurde in Sekunden aufgezeichnet. Alle Formulierungen wurden in dreifacher Ausfertigung analysiert.

Morphologische Analyse

Die morphologische Untersuchung wurde mittels Transmissionselektronenmikroskopie (TEM) durchgeführt. Ein Tropfen der Nanoemulsion wurde auf ein kohlenstoffbeschichtetes Kupfergitter (200 mesh) gegeben, mit einer 2,0 %igen Uranylacetatlösung negativ gefärbt und vor der Untersuchung 24 Stunden lang getrocknet. Es wurde ein JEM-1200 EXII-Gerät (JEOL, Tokio, Japan) verwendet, das mit 80 kV arbeitet.

ERGEBNISSE UND DISKUSSION

In der vorliegenden Studie haben wir Lipidemulsionen entwickelt, die für die parenterale Ernährung oder die Verabreichung von Arzneimitteln bestimmt sind und durch zwei aus pflanzlichen Quellen (Raps (R) und Sonnenblume (S)) gewonnene Lecithine stabilisiert werden, die eine Alternative zu Eigelblecithin (E), einem herkömmlichen Stabilisator für parenterale Emulsionen, darstellen. Um die neuen Formulierungen mit den herkömmlichen zu vergleichen, wurden alle anderen Emulsionsbestandteile in ähnlichen Konzentrationen wie bei den handelsüblichen Fettemulsionen gehalten. Diese Arbeit vergleicht auch zwei verschiedene Herstellungsmethoden: spontane Emulgierung und Hochdruckhomogenisierung.

Tabelle 3 zeigt die physikochemischen Eigenschaften der resultierenden Nanoemulsionen. Die durch spontane Emulgierung erhaltenen Formulierungen weisen eine mittlere Tröpfchengröße von 220 bis 300 nm auf, wie durch PCS bestimmt. Theoretisch liegt dieser Bereich in einem Bereich hoher Emulsionsstabilität.11,22,23 Mit abnehmender Tröpfchengröße steigt die Selbstdiffusionsrate bis zu einem Punkt, an dem sehr kleine Tröpfchen durch Diffusionsmischung am Aufrahmen gehindert werden können.7,23 Nanoemulsionen, die Raps- oder Sonnenblumenlecithin enthalten, weisen eine kleinere mittlere Tröpfchengröße auf als solche, die Eigelblecithin enthalten. Ähnliche Ergebnisse wurden für Nanoemulsionen beschrieben, die mit der gleichen Methode hergestellt wurden und ausschließlich aus MCT als Ölphase bestanden und mit 2 % (m/m) Eilecithin stabilisiert wurden.24 Aus diesen Daten könnte man schließen, dass eine Konzentration von 1,2 % ausreichen würde, um das Gemisch aus Sojaöl, MCT und Wasser zu emulgieren. Obwohl eine kleine Tröpfchengröße und ein niedriger Polydispersitätsindex erzielt wurden, blieben die Emulsionen jedoch nicht länger als eine Woche nach der Herstellung physikalisch stabil, woraufhin eine Phasentrennung (Koaleszenz) visuell beobachtet werden konnte. Der Koaleszenzprozess ist ein irreversibles Instabilitätsphänomen, da die Öltröpfchen ihre Grenzflächen verlieren und zu größeren Tröpfchen verschmelzen.25

Die qualitative und quantitative Zusammensetzung der Nanoemulsionen kann neben der Art des Emulgators und der Emulgiermethode die Tröpfchengröße direkt beeinflussen.7,23 Daher wurde eine zweite Methode zur Herstellung von Nanoemulsionen getestet. Die Hochdruckhomogenisierung wird in der pharmazeutischen Industrie üblicherweise für die Herstellung solcher Formulierungen verwendet, allerdings nur im industriellen Maßstab. Unter den verschiedenen Methoden zur Emulgierung wird diese Methode aufgrund ihrer effizienten Tröpfchenzerstörung bevorzugt. Dabei handelt es sich um eine hochenergetische Methode, bei der die Verkleinerung dadurch erreicht wird, dass eine grobe Emulsion unter hohem Druck durch ein Homogenisierungsventil gepresst wird, wodurch die Tröpfchen verformt und verkleinert werden.26 Die spontane Emulgierung ist ein kostengünstiges, einfaches und zuverlässiges Verfahren und wird in der Regel in experimentellen Studien anstelle eines Hochdruckhomogenisators verwendet, der viel komplexer und teurer ist.

Wie aus Tabelle 3 hervorgeht, führte die Hochdruckhomogenisierung zu größeren Tröpfchengrößen in Nanoemulsionen mit Raps- (296 ± 18 nm) oder Sonnenblumenlecithin (417 ± 25 nm) im Vergleich zur vorherigen Methode und im Vergleich zu den Kontroll-Ei-Lecithin-Emulsionen (243 ± 12 nm). Dennoch muss darauf hingewiesen werden, dass die Hochdruckhomogenisierung zwar weniger effizient bei der Zertrümmerung der Tröpfchen war, dafür aber den Formulierungen mehr Stabilität verlieh. Im Gegensatz zu den durch spontane Emulgierung erhaltenen Emulsionen waren diese mindestens 30 Tage lang visuell stabil. Diese Ergebnisse bestätigen die Bedeutung der Zubereitungsmethode für die Stabilität der Emulsion.

Bei intravenösen Anwendungen ist die Größenverteilung der Lipidemulsionströpfchen möglicherweise noch wichtiger als die durchschnittliche Tröpfchengröße. Eine kleine Population großer Öltröpfchen kann ausreichen, um bei Patienten eine Fettembolie zu verursachen.4,5 Die Tröpfchengrößenverteilungen der hergestellten Formulierungen sind in Abbildung 1 dargestellt.

In Abbildung 1 sind zwei Populationen in Formulierungen zu sehen, die aus Rapslecithin (durch spontane Emulgierung gewonnen, Abbildung 1C) und Sonnenblumenlecithin (entweder durch spontane Emulgierung oder durch Hochdruckhomogenisierung gewonnen, Abbildungen 1E und 1F) bestehen. Infolgedessen wird für diese Formulierungen ein Polydispersitätsindex von mehr als 0,20 erreicht.

Die Stabilität von Emulsionen kann mit der Zusammensetzung und den Eigenschaften ihres Grenzflächenfilms (Lecithin) korreliert sein, da dieser das Zetapotenzial der Formulierungen und die Abstoßung zwischen den Tröpfchen bestimmt, was einer der Mechanismen für die Emulsionsstabilisierung ist.27 Lecithin ist ein heterogenes Gemisch von Phospholipiden; Seine Heterogenität ist wegen der Fluidität des Grenzflächenfilms im Vergleich zu einem reinen Phospholipid äußerst vorteilhaft.28 Die wichtigsten Phospholipide in Lecithinmischungen sind Phosphatidylcholin und Phosphatidylethanolamin, die bei physiologischem pH-Wert (7,4) ungeladen sind. Kleinere Mengen saurer Lipide, wie Phosphatidylinositol, Phosphatidylserin und Phosphatidylglycerin, können ebenfalls vorhanden sein. Diese Lipide werden bei einem pH-Wert von 7,0 ionisiert und bewirken eine negative Oberflächenladung der Emulsionströpfchen, was zu ihrer Stabilität beiträgt. Jede zugesetzte Substanz, die diese Ladung beeinträchtigt, wird wahrscheinlich die Stabilität des Systems verändern.29 Auch wenn das Lecithin in parenteraler Qualität hoch gereinigt ist, enthält es immer noch eine geringe Menge anderer Phospholipide, wie aus Tabelle 4 hervorgeht, in der die Zusammensetzung der drei in dieser Studie verwendeten Lecithin-Rohstoffe beschrieben wird.

Wie aus Tabelle 3 hervorgeht, wird ein kleineres Zetapotenzial (Modulwert) für Nanoemulsionen beobachtet, die aus Raps- oder Sonnenblumenlecithin bestehen und durch spontane Emulgierung gewonnen werden. Bei den Zetapotenzialen von Nanoemulsionen, die durch Hochdruckhomogenisierung hergestellt wurden, sind jedoch keine Unterschiede festzustellen. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass der Hauptfaktor, der das Zetapotenzial beeinflusst, die Herstellungsmethode ist. Obwohl unsere Gruppe beide Methoden optimiert hat, müssen die Versuchsbedingungen in der Regel angepasst werden, wobei die Zusammensetzung der Formulierungen zu berücksichtigen ist. Parameter wie die Anzahl der Zyklen und der Druck können modifiziert werden, um die gewünschten physikochemischen Eigenschaften der endgültigen Formulierungen zu erhalten.30,31

Das Zetapotenzial von Nanoemulsionen hängt auch von der Ionisierung des Emulgators ab. Eine Verringerung der resultierenden Ladung (im Modul) von 40 mV auf weniger als 25 mV kann die Flockungs- und Koagulationsraten erhöhen.32 Das Zetapotenzial und die mittlere Tröpfchengröße von Nanoemulsionen, die aus verschiedenen Lecithinen bestehen und mit unterschiedlichen Emulgiermethoden hergestellt wurden, wurden im pH-Bereich von 2,0 bis 8,0 bewertet. Die Ergebnisse sind in Abbildung 2 dargestellt.

Die Oberflächenladung aller Formulierungen sinkt zwischen pH 3,0 und 4,0 auf Null, wie zuvor bei Intralipid®, einer mit Eilecithin stabilisierten Triglycerid-Emulsion, beobachtet wurde.25 Das Zetapotenzial hängt vom pH-Wert ab, da H+ ein potenzialbestimmendes Ion auf den Phospholipidoberflächen ist, mit einem isoelektrischen pH-Wert von 3,1.33 Eine Verringerung des pH-Werts führt zu einem verringerten (weniger negativen) Zetapotenzial und einer schnelleren Ausflockung.34 Die mittlere Tröpfchengröße nimmt bei dem pH-Wert der Zetapotenzialinversion leicht zu. Aus Abbildung 3 kann man schließen, dass der pH-Wert von Nanoemulsionen vorzugsweise höher als 7,0 sein sollte, da bei diesem pH-Wert ein Plateau erreicht wird, bei dem die maximale Abstoßung zwischen den Öltröpfchen beobachtet wird.

Abschließend wurde die Morphologie der Öltröpfchen der durch Hochdruckhomogenisierung hergestellten Nanoemulsionen mittels TEM untersucht. Abbildung 3 zeigt homogene und kugelförmige Partikel, die zeigen, dass die Emulsionströpfchen eine mittlere Tröpfchengröße im Nanometerbereich haben. Diese Ergebnisse bestätigen die vorherige Analyse der Tröpfchengröße.

Nanoemulsionen sind niedrigviskose Systeme mit newtonschem Verhalten. Die Bewertung der Emulsionsviskosität ist von entscheidender Bedeutung, da die intravenöse Verabreichung von Emulsionen mit hoher Viskosität für den Patienten sehr schmerzhaft sein kann.23,32 Nanoemulsionen, die aus verschiedenen Lecithinen bestehen, zeigen ähnliche Viskositäten. Erwartungsgemäß wird kein Zusammenhang zwischen der mittleren Tröpfchengröße und der Viskosität der Nanoemulsionen beobachtet, da alle Formulierungen nur 10 % Ölkern enthielten.35 Im Gegensatz dazu werden bei den Formulierungen, die mit den verschiedenen Zubereitungsmethoden hergestellt wurden, einige Unterschiede in der Viskosität beobachtet: Die spontane Emulgierung führte zu etwas viskoseren Emulsionen.

Es ist erwähnenswert, dass die Zusammensetzungen der in dieser Arbeit untersuchten Nanoemulsionen auf denen kommerzieller Nanoemulsionen mit Eilecithin als Emulgator basieren. Die Verwendung eines anderen Emulgators erfordert möglicherweise eine Optimierung seiner Konzentration und/oder der Emulgierbedingungen. Kommerzielle injizierbare Nanoemulsionen, die aus Sojalecithin (Solipid®) bestehen, benötigen beispielsweise eine Konzentration von 1,5 % des Emulgators. Zusätzliche Co-Emulgatoren werden manchmal verwendet, um die Emulsionen zu stabilisieren und eine geringere Polydispersität und kleinere Tröpfchen zu fördern. Ihre Anwendung ist jedoch auf Lipidemulsionen als Arzneimittelträger beschränkt, da zu diesem Zweck nur geringe Mengen der Formulierungen verabreicht werden: Co-Emulgatoren werden nicht häufig in Emulsionen für die parenterale Ernährung verwendet, da die verabreichten Mengen dieser Formulierungen hoch sind und Sicherheitsprobleme bestehen, insbesondere bei Frühgeborenen. Natriumoleat wird üblicherweise zur Stabilisierung von Formulierungen injizierbarer Fettemulsionen verwendet36 und wirkt als anionisches Tensid und Lösungsvermittler.27

ZUSAMMENFASSUNG

Die Ergebnisse zeigen, dass es möglich ist, injizierbare Fettemulsionen, die aus Raps- oder Sonnenblumenlecithinen bestehen, durch spontane Emulgierung und Hochdruckhomogenisierung als Alternative zu herkömmlichen Eilecithin-Nanoemulsionen für Patienten herzustellen, die empfindlich auf Eiderivate reagieren. Weitere Studien sollten durchgeführt werden, um die Emulgierbedingungen zu optimieren und die Langzeitstabilität der Formulierungen zu verbessern.

HINWEISE

Die Autoren danken dem Nationalen Rat für wissenschaftliche und technologische Entwicklung (CNPq) für die finanzielle Unterstützung und der Lipoid GmbH für die zur Verfügung gestellten Materialien.

1. Waitzberg, D. L.; Nutrição oral, enteral e parenteral na prática clínica, 1st ed., Atheneu: São Paulo, 2009.

2. Adolph, M.; Clin. Nutr. 2001,20,11.

3. Bruxel, F.; Laux, M.; Wild, L. B.; Fraga, M.; Koester, L. S.; Teixeira, H. F.; Quim. Nova 2012,35,1827.

4. Antunes, M.; Guedes, J.; Arq. Bras. Med. 1994,68,303.

5. Trissel, L. A.; Gilbert, D. L.; Martinez, J. F.; Baker, M. B.; Walter, W. V.; Mirtallo, J. M.; JPEN, J. Parenter. Enteral Nutr. 1999,23,67.

6. Almeida, M. E.; Teixeira, H. F.; Koester, L. S.; Lat. Am. J. Pharm. 2008,27,780-88.

7. Benita, S.; Levy, M. Y.; J. Pharm. Sci. 1993,82,1069.

8. Robin, O.; Blanchot, V.; Vuillemard, J. C.; Paquin, P.; Lait 1992,72,511.

9. Mbela, T. K. M. N.; Ludwig, A.; Landau, I.; Deharo, E.; Haemers, A.; Int. J. Pharm. 1994,110,89.

10. Bouchemal, K.; Briançon, S.; Perrier, E.; Fessi, H.; Int. J. Pharm. 2004,280,241.

11. Klang, S.; Benita, S. In Submicron emulsions in drug targeting and delivery; Benita, S., ed; Harwood Academic Publishers: Amsterdam, 1998, chap. 5.

12. Szuhaj, B. F.; Sipos, E. F. In Food Emulsifiers: Chemistry, Technology, Functional Properties and Application; Charalambous, G., Doxastakis, G., eds.; Elsevier Science Publishers B. V.: Amsterdam, 1989, chap. 10.

13. Schneider, M. In Lecithins: Sources, Manufacture, & Uses, American Oil Chemists‘ Society: Illinois, 1989.

14. Szuhaj, B. F. In Bailey’s Industrial Oil and Fat Products; Shahidi, F., ed.; John Wiley and Sons: New Jersey, 2005, vol. 3, chap. 13.

15. Adan, D.; La Gamma, E. F.; Browne, L. E.; Crit. Care Clin. 1995,11,751.

16. Himaya, D. T.; Griggs, B.; Mittman, R. J.; JPEN, J. Parenter. Enteral Nutr. 1981,13,318.

17. Buchman, A. L.; Ament, M. E.; JPEN, J. Parenter. Enteral Nutr. 1991,15,345.

18. Kamath, K. R.; Berry A.; Cummins, G.; New Engl. J. Med. 1981,304,360.

19. Wiesner, A. M.; Romanelli, F.; Stratman, R. C.; Smith, K. M.; Orthopedics 2008,31,149.

20. Yu, W.; Tabosa Do Egito, E. S.; Barrat, G.; Fessi, J. P.; Devissaguet, J. P.; Puisieux, F.; Int. J. Pharm. 1993,89,139.

21. Floyd, A. G.; Pharm. Sci. Technol. 1999,2,134.

22. Driscoll, D. F.; Pharm. Res. 2006,23,1959.

23. Constantinides, P. P.; Tustian, A.; Kessler, D. R.; Adv. Drug Deliver. Rev. 2004,56,1243.

24. Martini, E.; Carvalho, E.; Leão, F.; de Oliveira, M. C.; Teixeira, H. F.; Quim. Nova 2007,30,930.

25. Washington, C.; Adv. Drug Deliver. Rev. 1996,20(2-3),131.

26. Walstra, P.; Smulders, P. E. A. In Modern Aspects of Emulsion Science; Binks, B. P., ed.; The Royal Society of Chemistry: Cambridge, 1998, chap. 12.

27. Lachman, L.; Liberman, H.; Kanig, L. J. Teoria e Prática na indústria farmacêutica; 3rd ed., Lea & Febiger: Philadelphia, 2001.

28. Lawrence, M. J.; Curr. Opin. Colloid Interface Sci. 1996,1,826.

29. Washington, C.; Int. J. Pharm. 1990a,66,1.

30. Dias, D. O.; Colombo, M.; Kelmann, R. G.; Souza, T. P. D.; Bassani, V. L.; Teixeira, H. F.; Anal. Chim. Acta 2012,721,79.

31. Fraga, M.; Laux, M.; Zandoná, B.; Santos, G. R.; Giuberti, C. S.; de Oliveira, M. C.; J. Drug Delivery Sci. Technol. 2008,18,398.

32. Jumaa, M.; Müller, B. M.; Int. J. Pharm. 1998,163,81; Roland, I.; Piel, G.; Delattre, L.; Evrard, B.; Int. J. Pharm. 2003,263,85.

33. Davis, S. S.; Galloway, M.; J. Pharm. Pharmacol. 1981,33,88.

34. Washington, C.; Int. J. Pharm. 1990a,64,67.

35. Silvander, M.; Hellstrom, A.; Warnheim, T.; Claesson, P.; Int. J. Pharm. 2003,252,123.

36. Formariz, T. P.; Sarmento, V. H. V.; Silva-júnior, A. A.; Scarpra, M. V.; Santilli, C. V.; Oliveira, A. G.; Colloids Surf., B 2006,51,54.

Eingegangen am 03.02.2014; angenommen am 17.04.2014; veröffentlicht im Internet am 15.07.2014