Pharmakodynamische Eigenschaften von Thrombozytenaggregationshemmern

Cyclooxygenase-1-Inhibitoren

Eine der Folgen der Thrombozytenaktivierung ist die Freisetzung von Arachidonsäure (AA) aus der sn-2-Position in Membranphospholipiden durch die zytosolische Phospholipase A2. AA wird dann in die instabilen Zwischenprodukte Prostaglandin (PG) G2/H2 umgewandelt. In Blutplättchen werden beide Reaktionen durch das Enzym PGH-Synthase-1 katalysiert, das Cyclooxygenase (COX)-1 und Hydroperoxidase-Aktivitäten aufweist. Die COX-1-Aktivität wandelt AA in PGG2 um, das dann durch die Hydroperoxidase-Aktivität der PGH-Synthase-1 in PGH2 umgewandelt wird (Abbildung 1). Die PGH-Synthase-1 wird umgangssprachlich als COX-1 bezeichnet. In den Blutplättchen wird PGH2 anschließend durch die TxA2-Synthase zu TxA2 umgewandelt. In Endothelzellen wird PGH2 durch die PGI2-Synthase zu Prostaglandin I2 (PGI2) und in anderen Geweben durch gewebespezifische Isomerasen zu verschiedenen Prostanoiden metabolisiert (Abbildung 1). TxA2 ist ein starker Thrombozytenagonist. Die Hemmung von COX-1 hemmt die TxA2-abhängige Thrombozytenaktivierung erheblich, lässt jedoch andere Wege der Thrombozytenaktivierung weitgehend unbeeinflusst. Aspirin ist ein irreversibler COX-1-Hemmer und stellt seit vielen Jahrzehnten den Eckpfeiler der Thrombozytenaggregationshemmung dar. Eine Alternative zu Aspirin ist Triflusal (Abbildung 1).

Aspirin

Aspirin (Acetylsalicylsäure) ist aufgrund seines nachgewiesenen klinischen Nutzens und seines sehr guten Kosten-Nutzen-Profils seit über 50 Jahren der Eckpfeiler der Thrombozytenaggregationshemmer. Aspirin acetyliert selektiv und irreversibel die Hydroxylgruppe eines einzelnen Serinrests an Position 529 innerhalb der Polypeptidkette der PGH-Synthase-1. Auf diese Weise hemmt Aspirin die COX-1-Aktivität, beeinträchtigt aber nicht die Hydroperoxidase-Aktivität der PGH-Synthase-1. Durch die Blockierung von COX-1 wird die Produktion von TxA2 reduziert, was zu einer geringeren Thrombozytenaggregation führt.

Für eine vollständige Hemmung der Thrombozytenaggregation durch Aspirin muss die TxA2-Produktion um >90% gehemmt werden, was mit einer Dosis von bis zu 30 mg/Tag erreicht werden kann. Wenn Thrombozyten Aspirin ausgesetzt werden, wird COX-1 deaktiviert und bleibt für die verbleibende Lebensdauer der Thrombozyten, nämlich 7-10 Tage, inaktiv. Dies ist darauf zurückzuführen, dass diese Zellen kernlos sind und daher kein neues, aktives COX-1 synthetisieren können. Die Wiederherstellung der normalen Thrombozytenfunktion nach Aspirinverabreichung erfolgt also nur durch die Produktion neuer Thrombozyten. Es ist zu beachten, dass ein Siebtel der Thrombozyten im Blutkreislauf alle 24 Stunden erneuert wird; daher können bis zu 30 % der zirkulierenden Thrombozyten eine normale TxA2-Produktion aufweisen, nachdem Aspirin 48 Stunden lang abgesetzt wurde. Es muss betont werden, dass Aspirin in niedrigen Dosen die Wirkung von COX-1 in den Endothelzellen nicht beeinträchtigt und daher auch nicht die Produktion von PGI2 reduziert, das viele positive Wirkungen hat, einschließlich einer starken thrombozytenhemmenden Wirkung.

Aspirin verbessert das klinische Ergebnis bei allen kardiovaskulären (CV) Syndromen in der Primär- und Sekundärprävention, einschließlich akuter Ereignisse. Bei Hochrisikopatienten senkt Aspirin das Risiko eines vaskulären Todes um etwa 15 % und von nicht tödlichen vaskulären Ereignissen um etwa 30 %, wie eine Metaanalyse von über 100 groß angelegten randomisierten Studien ergab. Die Wirksamkeit von Aspirin bei der Primärprävention von kardiovaskulären Ereignissen ist bescheidener, und seine Empfehlung in diesem Bereich ist sehr umstritten, da der ischämische Nutzen durch Blutungskomplikationen aufgehoben werden kann. Trotz der allgemeinen Verwendung von Aspirin ist die optimale Dosis für Wirksamkeit und Sicherheit nach wie vor umstritten. In diesem Zusammenhang hat die CURRENT-OASIS 7-Studie gezeigt, dass eine tägliche Aspirin-Dosis von 300 mg im Vergleich zu einer täglichen Dosis von 75 mg bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom (ACS) ähnliche Wirksamkeitsergebnisse aufweist, ohne dass ein Unterschied im Risiko schwerer Blutungskomplikationen besteht. Wenn keine rezidivierende Ischämie auftritt, könnte eine niedrige Aspirindosis die Behandlung der Wahl für die Erhaltungstherapie bei allen Patienten nach einem ACS sein, unabhängig davon, ob ein invasiver oder ein medikamentöser Ansatz verfolgt wird.

Verschiedene Studien in den letzten Jahren haben darauf hingewiesen, dass ein Teil der Patienten (5-65%) eine Hyporesponsivität (Resistenz) gegenüber der Aspirinbehandlung aufweist, die mit rezidivierenden ischämischen Ereignissen in Verbindung gebracht werden könnte. Die Aspirinresistenz könnte auch auf eine hohe plasmatische Aktivität von Kallikrein zurückzuführen sein, die zu einer verstärkten Thrombinbildung als Reaktion auf eine Gefäßverletzung führen könnte. Messungen der COX-1-Aktivität in Blutplättchen von Patienten, die mit Aspirin behandelt werden, zeigen jedoch, dass eine biochemische Aspirinresistenz bei weniger als 1 % der Patienten auftritt. Folglich kann die Aspirinresistenz verschiedene Ursachen haben, z. B. eine geringe Compliance, Interferenzen mit NSAIDs und die bei Diabetes mellitus Typ 2 auftretende Proteinglykation. Ein erhöhter Thrombozytenumsatz, der bei verschiedenen Erkrankungen wie ACS, peripherer arterieller Verschlusskrankheit und diabetischer Angiopathie beobachtet wird und mit einer schnelleren Neubildung von neu gebildeten, nicht aspirinierten Thrombozyten einhergeht, kann ebenfalls für die Aspirinresistenz verantwortlich sein. Die Rolle genetischer Faktoren bei der Aspirinresistenz ist umstritten. Mehrere Studien haben sich auf das COX-1-kodierende Gen PTGS1 konzentriert. Es wurden jedoch widersprüchliche Ergebnisse über den Zusammenhang zwischen Einzelnukleotid-Polymorphismen innerhalb von PTGS1 und biochemischer Resistenz gegen Aspirin berichtet. Es wird vermutet, dass das Enzym COX-2 in Entzündungszellen eine Rolle bei der Aspirinresistenz spielt. Vorläufige pharmakogenomische Analysen haben Assoziationen zwischen Polymorphismen in PTGS2, dem Gen, das für COX-2 kodiert, und der Wirksamkeit von Aspirin bei der Senkung der Spiegel des stabilen TxA2-Metaboliten TxB2 gezeigt.

Triflusal

Triflusal oder 2-(Acetyloxy)-4-(Trifluormethyl)-benzoesäure ist ein Antiplatetikum mit einer ähnlichen chemischen Struktur wie Aspirin, aber mit einem anderen pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Profil. Das Medikament wird oral verabreicht und seine Bioverfügbarkeit liegt zwischen 83 und 100%. Es bindet sich fast vollständig (99 %) an Plasmaproteine und überwindet leicht organische Barrieren. Triflusal wird in der Leber deacetyliert, wobei sein Hauptmetabolit 2-Hydroxy-4-trifluormethylbenzoesäure (HTB) entsteht. Im Gegensatz zum inaktiven Aspirin-Metaboliten Salicylsäure hat HTB eine thrombozytenaggregationshemmende Wirkung und eine lange Plasmahalbwertszeit von etwa 40 Stunden. Triflusal hemmt irreversibel COX-1 und reduziert die TxA2-Produktion, jedoch in geringerem Maße als Aspirin (Abbildungen 1 & 2). Es hemmt COX-1 und den AA-Stoffwechsel selektiv in den Thrombozyten und erhält die PGI2-Synthese in den Gefäßendothelzellen. Zusätzlich zur Hemmung der COX-1-Aktivität der Blutplättchen hemmen Triflusal und insbesondere HTB die Phosphodiesterase, das Enzym, das die zyklischen Nukleotide cAMP und cGMP abbaut, die beide die Funktion der Blutplättchen hemmen.

Triflusal hat eine ähnliche Wirksamkeit wie Aspirin bei der Sekundärprävention von vaskulären Ereignissen bei Patienten mit akutem Myokardinfarkt und Schlaganfall, während es im Vergleich zu Aspirin die Inzidenz von intrakraniellen und gastrointestinalen Blutungen verringert. Es sei darauf hingewiesen, dass Triflusal bei Patienten mit Aspirin-induziertem Asthma gut verträglich ist. Die Wirksamkeit von Triflusal gegenüber Clopidogrel zur Sekundärprävention von Schlaganfällen bei Patienten mit CYP2C19-Polymorphismen wird in der laufenden MAESTRO-Studie ermittelt.