Pembrolizumab

Pembrolizumab wurde von den Wissenschaftlern Gregory Carven, Hans van Eenennaam und John Dulos bei Organon erfunden, woraufhin sie ab 2006 mit Medical Research Council Technology (heute LifeArc) zusammenarbeiteten, um den Antikörper zu humanisieren; Schering-Plough übernahm Organon im Jahr 2007, und Merck & Co. erwarb Schering-Plough zwei Jahre später. Carven, van Eenennaam und Dulos wurden 2016 von der Intellectual Property Owners Education Foundation als Erfinder des Jahres ausgezeichnet.

Das Entwicklungsprogramm für Pembrolizumab hatte bei Organon hohe Priorität, bei Schering und später bei Merck jedoch nur geringe. Anfang 2010 beendete Merck die Entwicklung und begann mit den Vorbereitungen für die Auslizenzierung. Später, im Jahr 2010, veröffentlichten Wissenschaftler von Bristol Myers Squibb eine Arbeit im New England Journal of Medicine, in der sie zeigten, dass ihr Checkpoint-Inhibitor Ipilimumab (Yervoy) bei der Behandlung des metastasierten Melanoms vielversprechend war und dass ein zweiter Checkpoint-Inhibitor von Bristol-Myers Squibb, Nivolumab (Opdivo), ebenfalls vielversprechend war. Merck verfügte zu diesem Zeitpunkt weder über ein großes Engagement noch über Fachwissen in der Onkologie oder Immuntherapie, erkannte jedoch die Chance und reagierte entschlossen, indem es das Programm reaktivierte und bis Ende 2010 den IND-Antrag stellte. Ein Beispiel: Martin Huber war einer der wenigen leitenden Angestellten bei Merck, die über umfangreiche Erfahrungen in der Entwicklung von Lungenkrebsmedikamenten verfügten, war aber in die Geschäftsleitung befördert worden und nicht mehr an der Produktentwicklung beteiligt. Er trat von seiner Funktion zurück, um die klinische Entwicklung von Pembrolizumab gegen Lungenkrebs zu leiten.

Wissenschaftler des Unternehmens plädierten für die Entwicklung eines begleitenden Diagnostikums und die Beschränkung der Tests des Medikaments auf Patienten mit Biomarkern, die zeigen, dass sie wahrscheinlich ansprechen würden, und erhielten die Zustimmung der Unternehmensleitung. Einige, darunter Aktionäre und Analysten, kritisierten diese Entscheidung, da sie die potenzielle Marktgröße des Medikaments einschränke, während andere argumentierten, dass sie die Chancen für den Nachweis der Wirksamkeit des Medikaments erhöhe und die klinischen Studien beschleunige. (Für die Versuche würden weniger Patienten benötigt, da die Wahrscheinlichkeit einer größeren Wirkung gegeben ist.) Um den Vorsprung von Bristol-Myers Squibb, der etwa fünf Jahre vor Merck lag, aufzuholen, war es wichtig, schnell zu handeln und das Risiko eines Fehlschlags zu verringern. Die Phase-I-Studie begann Anfang 2011, und Eric Rubin, der die Melanomstudie leitete, setzte sich für eine Ausweitung der Studie auf rund 1.300 Personen ein und konnte diese auch durchsetzen. Es handelte sich um die größte Phase-I-Studie, die jemals in der Onkologie durchgeführt wurde, wobei sich die Patienten grob auf Melanom und Lungenkrebs aufteilten.

Im Jahr 2013 beantragte Merck in aller Stille den Status eines Therapiedurchbruchs für das Medikament und erhielt ihn. Dieser Zulassungsweg war zu diesem Zeitpunkt neu und nicht gut bekannt. Einer seiner Vorteile besteht darin, dass die US-amerikanische Zulassungsbehörde FDA häufiger mit den Entwicklern von Arzneimitteln zusammentrifft und so das Risiko von Fehlern der Entwickler oder von Missverständnissen zwischen den Erwartungen der Regulierungsbehörden und den Wünschen der Entwickler verringert. Merck nutzte diese Bezeichnung zum ersten Mal, und die Verringerung des regulatorischen Risikos war einer der Gründe, warum die Unternehmensleitung bereit war, Ressourcen in die Entwicklung zu investieren.

Im Jahr 2013 wurde der United States Adopted Name (USAN) von Lambrolizumab in Pembrolizumab geändert. In jenem Jahr wurden die Ergebnisse einer klinischen Studie bei fortgeschrittenem Melanom in The New England Journal of Medicine veröffentlicht. Sie waren Teil der großen Phase-I-Studie NCT01295827.

Am 4. September 2014 hat die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) Pembrolizumab im Rahmen des Fast-Track-Entwicklungsprogramms zugelassen. Es ist für den Einsatz nach einer Behandlung mit Ipilimumab oder nach einer Behandlung mit Ipilimumab und einem BRAF-Inhibitor bei Patienten mit fortgeschrittenem Melanom, die eine BRAF-Mutation tragen, zugelassen.

Im Jahr 2015 waren die einzigen PD-1/PD-L1-gerichteten Medikamente auf dem Markt Pembrolizumab und Nivolumab, wobei die New York Times über die klinischen Entwicklungen in dieser Medikamentenklasse berichtete.

Im April 2016 beantragte Merck die Zulassung für die Vermarktung des Medikaments in Japan und unterzeichnete eine Vereinbarung mit Taiho Pharmaceutical, um es dort gemeinsam zu vermarkten.

Im Juli 2015 erhielt Pembrolizumab die Marktzulassung in Europa.

Am 2. Oktober 2015 erteilte die US-amerikanische Arzneimittelbehörde FDA die Zulassung für Pembrolizumab zur Behandlung von metastasierendem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) bei Patienten, deren Tumoren PD-L1 exprimieren und bei denen eine Behandlung mit anderen Chemotherapeutika versagt hat.

Im Juli 2016 hat die US-amerikanische Zulassungsbehörde FDA einen Antrag auf vorrangige Prüfung für rezidivierende oder metastasierte Plattenepithelkarzinome des Kopfes und Halses (HNSCC) nach einer platinbasierten Chemotherapie angenommen. Sie erteilte im August desselben Jahres eine beschleunigte Zulassung für Pembrolizumab zur Behandlung von Patienten mit rezidiviertem oder metastasiertem (HNSCC) („unabhängig von PD-L1-Färbung“) nach Fortschreiten einer platinbasierten Chemotherapie, basierend auf den objektiven Ansprechraten (ORR) in der Phase-Ib-Studie KEYNOTE-012. Die vollständige Zulassung hing von den Ergebnissen der Phase-III-Studie KEYNOTE-040 (NCT02252042) ab, die bis Januar 2017 lief.

Im Mai 2017 erhielt Pembrolizumab von der US-amerikanischen Arzneimittelbehörde FDA eine beschleunigte Zulassung für die Anwendung bei allen inoperablen oder metastasierten soliden Tumoren mit DNA-Mismatch-Reparaturdefiziten oder einem hohen Grad an Mikrosatelliteninstabilität (oder, im Falle von Darmkrebs, bei Tumoren, die nach einer Chemotherapie fortgeschritten sind). Diese Zulassung war der erste Fall, in dem die FDA die Vermarktung eines Medikaments nur auf der Grundlage des Vorhandenseins einer genetischen Mutation genehmigte, ohne Einschränkung auf den Ort der Krebserkrankung oder die Art des Gewebes, aus dem der Krebs stammt. Die Zulassung basierte auf einer klinischen Studie mit 149 Patienten mit Krebserkrankungen mit hoher Mikrosatelliteninstabilität oder Mismatch-Reparaturdefiziten, die an einer von fünf einarmigen Studien teilnahmen. Neunzig Patienten hatten Darmkrebs, und 59 Patienten hatten eine von 14 anderen Krebsarten. Die objektive Ansprechrate für alle Patienten betrug 39,6 %. Die Ansprechraten waren bei allen Krebsarten ähnlich, einschließlich 36 % bei Dickdarmkrebs und 46 % bei den anderen Tumorarten. Bemerkenswert ist, dass 11 Patienten vollständig und die übrigen teilweise ansprachen. Bei 78 % der Responder dauerte das Ansprechen mindestens sechs Monate an. Da die klinische Studie relativ klein war, ist Merck verpflichtet, weitere Studien nach der Markteinführung durchzuführen, um sicherzustellen, dass die Ergebnisse gültig sind. Pembrolizumab erhielt im Oktober 2017 den Orphan-Drug-Status für SCLC.

Im Juni 2018 hat die US-amerikanische Zulassungsbehörde FDA Pembrolizumab sowohl für die Behandlung von fortgeschrittenem Gebärmutterhalskrebs bei PD-L1-positiven Patienten als auch für die Behandlung erwachsener und pädiatrischer Patienten mit refraktärem primären mediastinalen großzelligen B-Zell-Lymphom (PMBCL) oder mit einem Rückfall nach zwei oder mehr vorherigen Therapielinien zugelassen.

Im August 2018 aktualisierte die US-amerikanische FDA die Verschreibungsinformationen für Pembrolizumab Atezolizumab, um die Verwendung eines von der FDA zugelassenen diagnostischen Begleittests zur Bestimmung des PD-L1-Spiegels im Tumorgewebe von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Urothelkarzinom, die für Cisplatin nicht in Frage kommen, zu verlangen. Am 16. August 2018 hat die FDA den Dako PD-L1 IHC 22C3 PharmDx Assay (Dako North America, Inc.) als Begleitdiagnostikum zur Auswahl von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Urothelkarzinom zugelassen, die für eine Behandlung mit Pembrolizumab nicht in Frage kommen. Der 22C3-Assay bestimmt die PD-L1-Expression mithilfe eines kombinierten positiven Scores (CPS), der die PD-L1-Färbung in Tumor- und Immunzellen bewertet. Ab August 2018 ist Pembrolizumab für die Behandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Urothelkarzinom indiziert, die nicht für eine Cisplatin-haltige Chemotherapie infrage kommen und deren Tumoren PD-L1 exprimieren, wie mit einem von der FDA zugelassenen Test bestimmt wird, oder bei Patienten, die unabhängig vom PD-L1-Status nicht für eine Platin-haltige Chemotherapie infrage kommen.

Im November 2018 erteilte die US-amerikanische FDA eine beschleunigte Zulassung für Pembrolizumab für Patienten mit hepatozellulärem Karzinom (HCC), die zuvor mit Sorafenib behandelt wurden.

Im Februar 2019 erteilte die US-amerikanische FDA die Zulassung für Pembrolizumab zur adjuvanten Behandlung von Patienten mit Melanom mit Lymphknotenbefall nach vollständiger Resektion. Die FDA erteilte dem Antrag den Orphan-Drug-Status.

Im Juni 2019 erteilte die US-amerikanische FDA eine beschleunigte Zulassung für Pembrolizumab zur Behandlung von Patienten mit metastasiertem kleinzelligem Lungenkrebs (SCLC) mit Fortschreiten der Erkrankung während oder nach einer platinbasierten Chemotherapie und mindestens einer weiteren vorherigen Therapielinie, und die FDA genehmigte Pembrolizumab für die Erstlinienbehandlung von Patienten mit metastasiertem oder inoperablem rezidivierendem Plattenepithelkarzinom des Kopfes und Halses (HNSCC). Pembrolizumab wurde zur Verwendung in Kombination mit Platin und Fluorouracil (FU) für alle Patienten und als Einzelwirkstoff für Patienten zugelassen, deren Tumoren PD-L1 (Combined Positive Score ≥1) gemäß einem von der FDA zugelassenen Test exprimieren. Die FDA erweiterte außerdem den Verwendungszweck des PD-L1 IHC 22C3 pharmDx-Kits auf die Verwendung als Begleitdiagnostikum zur Auswahl von Patienten mit HNSCC für die Behandlung mit Pembrolizumab als Einzelwirkstoff.

Im Juli 2019 hat die FDA Pembrolizumab für Patienten mit rezidivierendem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Plattenepithelkarzinom des Ösophagus (ESCC) zugelassen, deren Tumoren PD-L1 exprimieren (Combined Positive Score ≥10), wie mit einem von der FDA zugelassenen Test bestimmt, und bei denen die Krankheit nach einer oder mehreren vorherigen Linien der systemischen Therapie fortgeschritten ist. Die FDA genehmigte auch eine neue Verwendung des PD-L1 IHC 22C3 pharmDx-Kits als Begleitdiagnostikum für die Auswahl von Patienten für die oben genannte Indikation.

Im Juni 2020 genehmigte die FDA in den USA Pembrolizumab als Monotherapie für die Behandlung von erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit inoperablen oder metastasierten soliden Tumoren mit hoher Tumormutationslast (TMB-H) gemäß einem von der FDA zugelassenen Test, bei denen die Erkrankung nach einer früheren Behandlung fortgeschritten ist und die keine zufriedenstellenden alternativen Behandlungsmöglichkeiten haben.