Modafinil

Modafinil

Modafinil (Provigil) wurde in den frühen 1990er Jahren entwickelt und 1998 in den Vereinigten Staaten zur Verwendung zugelassen. Seitdem ist es das am häufigsten verschriebene Medikament zur Behandlung von übermäßiger Tagesmüdigkeit geworden. Armodafinil (Nuvigil) ist das Enantiomer von Modafinil mit längerer Halbwertszeit. Ein Grund für den Erfolg von Modafinil ist das Fehlen negativer Nebenwirkungen, wie sie bei anderen Medikamenten zur Behandlung von übermäßiger Schläfrigkeit üblich sind. Im Gegensatz zu Amphetaminen löst Modafinil beispielsweise keine sympathomimetischen Wirkungen aus, führt nicht zu einem Rebound des Schlafs und hat eine geringe Missbrauchsanfälligkeit. Obwohl gezeigt wurde, dass Modafinil die Stimmung beim Menschen beeinflussen kann, scheint es bei naiven Personen kein Suchtpotenzial zu besitzen. Aus Studien mit Tiermodellen geht hervor, dass Modafinil bei kokainerfahrenen Personen möglicherweise verstärkende Effekte haben könnte. Die verstärkenden und diskriminierenden Reizeffekte von Modafinil erforderten jedoch sehr hohe Dosen (bis zu 256 mg kg-1 intraperitoneal bei Ratten), und Modafinil war mehr als 200-mal schwächer als d-Amphetamin.

Daher ist Modafinil zu einem wachmachenden Medikament der ersten Wahl und zu einer nützlichen therapeutischen Alternative zu Psychostimulanzien bei übermäßiger Tagesmüdigkeit geworden. In mehreren Studien zur Behandlung der Narkolepsie verringerte Modafinil die Tagesschläfrigkeit, ohne die Nachtschläfrigkeit zu beeinflussen, und bei Tests zur Behandlung von Schlafstörungen bei Schichtarbeit erhöhte es die Schlaflatenz während der Nachtschichten. Modafinil wird auch von Patienten gut vertragen, die aufgrund anderer Beschwerden oder Krankheiten unter Schläfrigkeit leiden. Bei der üblichen Anwendung und Verschreibung von Modafinil (200 mg pro Tag) wurden keine offensichtlichen Nebenwirkungen beobachtet, was mehrere Autoren dazu veranlasst hat, Patienten von Psychostimulanzien wie Methylphenidat auf Modafinil umzustellen.

Es wurde gezeigt, dass Modafinil bei mehreren Tierarten die Wachheit verlängert, offenbar ohne damit verbundene Verhaltenserregung, und dass auf seine Wachheitswirkung bei Katzen kein offensichtlicher Schlaf-Rebound folgt. Beim Menschen ist Modafinil wirksam und gut verträglich, wobei sich während der 40-wöchigen Behandlung keine Anzeichen für eine Toleranzentwicklung zeigten. Dennoch hat sich gezeigt, dass Modafinil die Leistung und Wachsamkeit bei Schlafentzug auf ein ähnliches Niveau wie Koffein steigert, was zu der Schlussfolgerung führt, dass Modafinil offenbar keine Vorteile gegenüber Koffein (das leichter verfügbar und kostengünstiger ist) bietet, um die Leistung und Wachsamkeit bei Schlafentzug bei ansonsten normalen, gesunden Erwachsenen zu verbessern. Darüber hinaus gibt es Hinweise auf Verbesserungen bei verschiedenen Aspekten der Exekutivfunktion nach einer Modafinil-Behandlung. Diese Ergebnisse könnten entweder mit spezifischen prokognitiven Wirkungen des Medikaments zusammenhängen oder sekundär zu einer verbesserten Wachsamkeit führen.

Der wachheitsfördernde Wirkmechanismus von Modafinil ist trotz zahlreicher Berichte über seine neuropharmakologische Wirkung im Gehirn nach wie vor unklar. Ursprünglich wurde berichtet, dass die durch Modafinil vermittelte Wachheit das Ergebnis einer zentralen α1-Adrenozeptor-Stimulation ist, doch spätere Studien brachten die stimulierende Wirkung mit der selektiven Aktivierung hypothalamisch-kortikaler Bahnen in Verbindung, die an der physiologischen Regulation von Schlaf und Wachsein beteiligt sind. Modafinil ist weder ein direkter noch ein indirekter Dopaminrezeptor-Agonist. In frühen Berichten wurde seine geringe Affinität für Dopamin-Wiederaufnahmestellen und das Fehlen von Wechselwirkungen mit dem Dopaminsystem hervorgehoben. So wurde beispielsweise gezeigt, dass der Dopamin-D1/D2-Antagonist Haloperidol die erregende Wirkung von Modafinil nicht blockiert, während er die durch Amphetamin hervorgerufene Steigerung der Wachsamkeit konsequent verringert. Da die durch Modafinil hervorgerufene Erregung durch α1- und β-adrenerge Rezeptorantagonisten blockiert wurde und Modafinil das Feuern der noradrenergen Neuronen des Locus coeruleus beeinflusste, wurde vermutet, dass die erregenden Wirkungen von Modafinil mit einer erhöhten noradrenergen Neurotransmission zusammenhängen könnten, möglicherweise durch Bindung an den Noradrenalin-Transporter. Während Amphetamin und Methylphenidat hauptsächlich Neuronen im Kortex und im Striatum aktivieren, wird die durch Modafinil ausgelöste Wachheit hauptsächlich mit der c-fos-Immunreaktivität im vorderen Hypothalamus in Verbindung gebracht, was bestätigt, dass Modafinil höchstwahrscheinlich durch andere Mechanismen als Amphetamin und Methylphenidat die Wachheit auslöst. In einer anderen Studie mit c-fos-Markierung bei mit Modafinil behandelten Ratten wurde eine Fos-Aktivierung im tuberomammillären Kern und in den Hypocretin/Orexin-Neuronen des perifornischen Bereichs (und in geringerem Maße im zentralen Kern der Amygdala, im Striatum und im cingulären Kortex) festgestellt. Diese Beobachtung deutet darauf hin, dass Modafinil seine stimulierende Wirkung über die Aktivierung dieser beiden Regionen ausübt, die an der Förderung des normalen Wachzustands beteiligt sind. Die Hypothese, dass Modafinil die Wachheit allein durch die Aktivierung des Hypocretin-/Orexin-Systems wirksam fördert, scheint jedoch schwer zu verteidigen zu sein, da Narkolepsiepatienten eine drastische Verringerung des Hypocretin-1 im Liquor und der Anzahl der Hypocretin-Neuronen aufweisen. Die auffälligste Beobachtung hinsichtlich des Wirkmechanismus von Modafinil wurde bei DAT-Knockout-Mäusen gemacht. In der Tat wurde kürzlich berichtet, dass sowohl amphetaminähnliche Verbindungen als auch Modafinil die DAT benötigen, um ihre wachmachende Wirkung zu entfalten. Diese entscheidende Beobachtung wirft kritische Fragen hinsichtlich der lange behaupteten Abwesenheit von Wechselwirkungen zwischen Modafinil und dem Dopaminsystem auf und deutet darauf hin, dass Modafinil möglicherweise nicht durch Mechanismen wach macht, die sich wesentlich von denen des Amphetamins unterscheiden.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass Modafinil aufgrund seines Sicherheitsprofils und der Tatsache, dass keine offensichtlichen Nebenwirkungen gemeldet wurden, ein zunehmend beliebtes wachmachendes Medikament zur Behandlung von Narkolepsie ist. Der Hauptvorteil von Modafinil gegenüber amphetaminähnlichen Stimulanzien besteht darin, dass die Substanz kein Abhängigkeitspotenzial besitzt, obwohl es immer mehr Anzeichen dafür gibt, dass der Wirkmechanismus im Gehirn eher eine Interaktion mit einer Komponente des dopaminergen Systems beinhaltet, als in den letzten zehn Jahren angenommen wurde.