Metformin sollte nicht zur Behandlung von Prädiabetes eingesetzt werden

Das Diabetes-Präventionsprogramm (DPP) untersuchte die Wirkung einer intensiven Lebensstilintervention und von Metformin auf die Entwicklung von Diabetes in einer Kohorte von Personen mit einem erhöhten Diabetesrisiko (als Prädiabetes bezeichnet). Nach einer durchschnittlichen Nachbeobachtungszeit von 2,8 Jahren erkrankten 31 % weniger der mit Metformin behandelten Personen an Diabetes als in der Kontrollgruppe (1). Sechsundachtzig Prozent der Mitglieder der Metformin- und der Placebogruppe stimmten einer Nachbeobachtung zu und nahmen an der Diabetes Prevention Program Outcomes Study (DPPOS) teil. Das Placebo wurde abgesetzt und Metformin (850 mg b.i.d.) wurde demaskiert und fortgesetzt. Die 15-Jahres-Follow-up-Ergebnisse in der mit Metformin behandelten DPPOS-Gruppe zeigten kürzlich eine signifikant geringere Entwicklung von Diabetes bei Teilnehmern mit höheren Nüchternplasmaglukosekonzentrationen (110-125 vs. 100-109 mg/dL ) (2), bei Teilnehmern mit A1C-Werten von 6,0-6,4% (42-46 mmol/mol) vs. <6,0% und bei Frauen mit einer Vorgeschichte von Schwangerschaftsdiabetes mellitus (2). In einem begleitenden Leitartikel (3) wurde diskutiert, ob Menschen, die die Kriterien für Prädiabetes erfüllen, mit Metformin behandelt werden sollten. Da in den USA 33,9 % der Bevölkerung über 18 Jahren, d. h. 84,1 Millionen Menschen, an Prädiabetes leiden (4), würde die Behandlung dieser Menschen mit Metformin die Arzneimittelkosten für die Kostenträger wie auch für viele Einzelpersonen erheblich erhöhen. In dieser Perspektive wird dagegen argumentiert.

Es ist lehrreich, die Geschichte der Diagnose von Prädiabetes zu betrachten. Vor 1979 gab es sechs verschiedene Kriterien für die Diagnose von Diabetes. In jenem Jahr veröffentlichte die National Diabetes Data Group (NDDG) einen einzigen Satz von Kriterien für die Diagnose (FPG ≥140 mg/dL oder 2-Stunden-Glukosekonzentration bei einem oralen Glukosetoleranztest ≥200 mg/dL ) auf der Grundlage von drei prospektiven Studien an Probanden, die einen OGTT zu Beginn der Studie durchführten und 3 bis 8 Jahre später auf diabetische Retinopathie untersucht wurden (5). Sie kamen auch zu dem Schluss, dass Personen, deren 2-h-Glukosewert ≥140 bis 199 mg/dL (7,8 bis 11,0 mmol/L) betrug, eine gestörte Glukosetoleranz (IGT) aufwiesen, was auf ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung eines Diabetes hinweist. Es wurde kein FPG-Kriterium für die Diagnose von Prädiabetes angeboten.

Die NDDG-Kriterien für die Diagnose von Diabetes waren nicht gleichermaßen sensitiv. Obwohl 95 % aller Personen mit einer FPG-Konzentration ≥140 mg/dL (7,8 mmol/L) auch eine 2-h-Glukosekonzentration ≥200 mg/dL (11,1 mmol/L) im OGTT aufwiesen, wurde dieser Grad an Übereinstimmung nicht bei allen Personen mit einer 2-h-Glukosekonzentration ≥200 mg/dL (11,1 mmol/L) festgestellt. Nur ein Viertel bis die Hälfte dieser Personen hatte auch einen FPG ≥140 mg/dL (7,8 mmol/L) (6). Die American Diabetes Association (ADA) berief einen Expertenausschuss ein, um dieses Ungleichgewicht zu beheben (7). Auf der Grundlage einer Analyse der dritten National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III) und mehrerer anderer veröffentlichter Studien durch das Expertenkomitee wurde das neue FPG-Kriterium für die Diabetesdiagnose auf ≥126 mg/dL (7,0 mmol/L) festgelegt, was die gleiche Prävalenz von Diabetes ergab wie ein 2-h-Glukosewert beim OGTT von ≥200 mg/dL (11,1 mmol/L). Da keine Studien bekannt waren, die eine normale FPG-Konzentration definierten, wurde der häufig angegebene normale Glukosewert von <110 mg/dL (6,1 mmol/L), der von klinischen Labors verwendet wird, übernommen. Der FPG-Bereich von 110-125 mg/dL (6,1-6,9 mmol/L) wurde als gestörte Nüchternglukose (IFG) bezeichnet und zusammen mit IGT zur Diagnose von Prädiabetes herangezogen.

Allerdings gab es auch hier ein Ungleichgewicht. Viel weniger Menschen mit IFG entwickelten später Diabetes als diejenigen mit IGT. Die ADA berief eine weitere Sitzung des Expertenausschusses ein, um diese Frage zu klären (8,9). Sie analysierten vier Populationen und kamen zu dem Schluss, dass eine Senkung des IFG-Kriteriums auf 100-125 mg/dL (5,6-6,9 mmol/L) die prädiktive Diskrepanz zwischen IGT und IFG für die spätere Entwicklung von Diabetes erheblich verringern würde.

Im Jahr 2008 empfahl ein eingeladenes Expertengremium (IEP), dass Diabetes durch einen A1C-Wert von ≥6,5 % (48 mmol/mol) diagnostiziert werden könnte, und schlug außerdem vor, dass Werte von 6,0-6,4 % (42-46 mmol/mol) eine engmaschige Überwachung und Prüfung erfordern (10). Daraufhin setzten die ADA, die European Association for the Study of Diabetes und die International Diabetes Federation ein internationales Expertenkomitee ein, das mit dem eingeladenen Expertengremium in Bezug auf die Diagnose von Diabetes übereinstimmte (wenn der A1C-Wert bestätigt wurde) (11). Dieses Komitee vertrat jedoch auch die Ansicht, dass es aufgrund des progressiven Risikokontinuums eines Anstiegs des Blutzuckerspiegels unterhalb der Diagnosewerte für Diabetes für die spätere Entwicklung von Diabetes unangemessen sei, eine spezifische Prädiabetes-Risikogruppe zu definieren. Die ADA hat daraufhin den empfohlenen A1C-Wert für die Diagnose von Diabetes übernommen, aber auch ein A1C-Kriterium von 5,7-6,4 % (39-46 mmol/mol) für Prädiabetes eingeführt (12). Die Untergrenze der Prädiabetes-Kriterien basierte auf der Modellierung des geschätzten zusammengesetzten Risikos, an Diabetes und Herz-Kreislauf-Erkrankungen zu erkranken, unter Verwendung von Querschnittsdaten aus der NHANES-Studie 2005-2006 (13). Der Blutzuckerspiegel des Prädiabetes ist jedoch nicht unabhängig von CVD (14-21). Darüber hinaus unterscheiden sich bei Personen, die ein akutes Koronarsyndrom erleiden, die Ergebnisse (Dauer des Krankenhausaufenthalts, 28-Tage-Rückübernahmerate, akutes Lungenödem, wiederkehrendes akutes Koronarsyndrom nach 12 Monaten oder Mortalität) nicht zwischen Personen mit Prädiabetes (A1C 5,7-6,4 %) oder mit A1C-Werten <5,7 % (39 mmol/mol) (22). Vielmehr ist der Zusammenhang zwischen Prädiabetes und CVD auf die anderen Risikofaktoren für CVD zurückzuführen, die bei Personen, die die glykämischen Kriterien für Prädiabetes erfüllen, ebenfalls vorliegen. Die Beschränkung der Modellierung auf das Risiko, an Diabetes zu erkranken, könnte das Prädiabetes-A1C-Kriterium beeinflusst haben.

Die Weltgesundheitsorganisation (WHO) akzeptierte das ADA-IFG-Kriterium von 1997 von FPG 110-125 mg/dL (6,1-6,9 mmol/L) für Prädiabetes (23), nicht aber das ADA-IFG-Kriterium von 2003 von FPG 100-125 mg/dL (5,6-6,9 mmol/L) (24). Was die A1C-Kriterien betrifft, so hat die WHO das ADA-A1C-Kriterium von ≥6,5 % (48 mmol/mol) für die Diagnose von Diabetes (falls bestätigt) übernommen, aber festgestellt, dass es keine ausreichenden Beweise für die Entscheidung über A1C-Werte <6,5 % (48 mmol/mol) gibt (25).

Die klinischen Praxisleitlinien von Diabetes Canada 2018 empfehlen als Kriterien für Prädiabetes IFG-Konzentrationen von 110-125 mg/dL (6,1-6,9 mmol/L) oder A1C-Werte von 6,0-6,4 % (42-46 mmol/mol) (26).

Obwohl zahlreiche Studien gezeigt haben, dass die Glykämie kein unabhängiger Risikofaktor für CVD ist (14-21), ist sie es sicherlich für die Entwicklung von Diabetes. Es gibt jedoch keinen eindeutigen Schwellenwert; das Risiko beginnt ab einer FPG-Konzentration von 82-87 mg/dL (4,6-4,8 mmol/L) zu steigen und verläuft kurvenförmig (27-29). So ist beispielsweise das Risiko beim WHO-IFG-Kriterium von 110-125 mg/dL (6,1-6,9 mmol/L) um das 2,1- bis 11,3-Fache höher als bei der unteren Grenze des ADA-IFG-Kriteriums von 100-109 mg/dL (5,6-6,0 mmol/L) (14,30,31). In ähnlicher Weise ist das Risiko mit dem A1C-IEP-Kriterium von 6,0-6,4 % (42-46 mmol/mol) 2,0- bis 6,5-fach höher als mit der unteren Grenze des ADA-A1C-Kriteriums von 5,7-5,9 % (39-41 mmol/mol) (14,31).

Es wurde behauptet, dass die Behandlung von Menschen mit Prädiabetes mit Antihyperglykämika (Metformin, Thiazolidindione, α-Glucosidasehemmer, Glucagon-like Peptide 1-Agonisten, Basalinsulin) die Entwicklung von Diabetes verzögert oder sogar verhindert. Dies ist eine Fehlinterpretation der Situation. Diese Medikamente haben lediglich einen Blutzuckerspiegel behandelt, der unter den Diagnosekriterien für Diabetes lag, und dessen Anstieg auf ein Niveau verzögert, bei dem die Diagnose Diabetes gestellt werden würde. Nach dem Absetzen dieser Medikamente entsprach die Prävalenz von Diabetes bei den behandelten Personen derjenigen in der Placebogruppe.

Es wurde argumentiert, dass der Unterschied zwischen der Placebo- und der Metformingruppe in der DPP nur 1-2 Wochen (im Mittel 11 Tage) nach dem Absetzen von Metformin (ein Zeitraum, der mehr als fünf Halbwertszeiten des Medikaments umfasste) von 31 % auf 25 % zurückging, was darauf hindeutet, dass Metformin eine lang anhaltende, grundlegende Veränderung der Pathophysiologie des Prädiabetes bewirkt (32). Der zeitliche Verlauf der Wirkung eines Arzneimittels hängt jedoch viel mehr mit seinen gewebebiologischen Wirkungen als mit der Pharmakokinetik seiner Konzentration im Blut zusammen. Es ist bekannt, dass sowohl Metformin als auch Sulfonylharnstoffe nach 2 bis 4 Wochen ihre maximale Wirkung entfalten, wenn sie begonnen werden (33-35). Obwohl der Autor keine Studien finden konnte, die den zeitlichen Verlauf des Nachlassens der Wirkung von Metformin untersuchten, dauert es 2 bis 4 Wochen, bis die Wirkung eines Sulfonylharnstoffs (Tolazamid) vollständig nachlässt (33). Die Tatsache, dass in dem 1- bis 2-wöchigen Zeitraum, in dem Metformin abgesetzt wurde, 64 % mehr Probanden, die Metformin erhalten hatten, einen Diabetes entwickelten als diejenigen, die ein Placebo erhalten hatten (32), und dass in der DPPOS-Studie die Häufigkeit der Entwicklung eines Diabetes in den drei ursprünglichen Gruppen der DPP-Studie ähnlich war (36), deutet stark darauf hin, dass Metformin die Pathophysiologie des Prädiabetes nicht grundlegend verändert

Troglitazone, ein TZD, das wegen hepatischer Toxizität vom Markt genommen wurde, wurde in der DPP-Studie durchschnittlich 0.9 Jahren in der DPP-Studie eingesetzt (37). Während dieses Zeitraums konnte die Diabetesinzidenz im Vergleich zu Placebo um 75 % gesenkt werden, aber nach Absetzen von Troglitazon war die Inzidenz identisch mit Placebo. In der DREAM-Studie (Diabetes Reduction Assessment With Ramipril and Rosiglitazone Medication), in der Rosiglitazon das TZD war, entwickelten 60 % weniger Personen Diabetes als in der Placebogruppe (38). Bei denjenigen, die während des Interventionszeitraums keinen Diabetes entwickelt hatten, war die Rate der Diabetesentwicklung in beiden Gruppen während der 2- bis 3-monatigen Auswaschphase nach Absetzen von Rosiglitazon und Placebo gleich (39) und 1,6 Jahre später (40). In der ORIGIN-Studie (Outcome Reduction With Initial Glargine Intervention) wurden Personen mit CVD-Risikofaktoren verglichen, die auch IFG, IGT oder frühen Typ-2-Diabetes hatten und entweder Glargin-Insulin oder Placebo erhielten (41). Bei denjenigen, die zu Studienbeginn keinen Diabetes hatten, entwickelten 30 % in der Glargin- und 35 % in der Placebogruppe etwa 3 Monate nach Studienende einen Diabetes. Die pathophysiologischen Anomalien der Insulinresistenz und der fortschreitenden β-Zell-Dysfunktion, die den Prädiabetes charakterisieren, wurden durch diese medikamentösen Behandlungen nicht grundlegend verändert (42,43), was das Fehlen von Langzeiteffekten erklärt, wenn diese Medikamente abgesetzt wurden (44).

Sollte dennoch eine Metformin-Behandlung Personen angeboten werden, deren glykämische Parameter nahe an der Diabetes-Diagnose liegen, d.h., d. h. Personen mit IGT oder deren FPG das WHO IFG-Kriterium von 110-125 mg/dL (6,1-6,9 mmol/L) oder das IEP A1C-Kriterium von 6,0-6,4 % (42-46 mmol/mol) erfüllt? Dagegen gibt es drei Argumente. Erstens entwickeln etwa zwei Drittel der Menschen mit Prädiabetes keinen Diabetes, auch nicht nach vielen Jahren. In der Placebo-Gruppe der DPPOS-Studie hatten 65 % der Teilnehmer 5,7 Jahre nach Beendigung der DPP-Studie keinen Diabetes entwickelt (45). In der Framingham Offspring Study hatten 69 % der Kohorte mit Prädiabetes 27-30 Jahre später keinen Diabetes entwickelt (46). Von den >60-Jährigen mit Prädiabetes, die in der Swedish National Study on Aging (47) 12 Jahre lang beobachtet wurden, starben 23 % und 13 % entwickelten Diabetes. Selbst wenn alle Verstorbenen vorher einen Diabetes entwickelt hätten (was sehr unwahrscheinlich ist), blieben immer noch 64 % übrig, die keinen Diabetes entwickelten.

Zweitens erreicht etwa ein Drittel der Menschen mit Prädiabetes wieder eine normale Glukoseregulation (NGR). In der DREAM-Studie kehrten 30 % der Teilnehmer im Placebo-Arm während der 3,0 Jahre der Studie zur NGR zurück (38). Nach Beendigung der Studie betrug der Prozentsatz der Teilnehmer, die 1,6 Jahre später zur NGR zurückkehrten, 38 % in der Placebo-Gruppe und 42 % in der Rosiglitazon-Gruppe (40). In der DPPOS-Studie kehrten 24 % der Teilnehmer im Placebo-Arm 5,7 Jahre nach Beendigung der DPP zur NGR zurück (45). In einer koreanischen Population kehrten 36 % der Menschen mit Prädiabetes innerhalb von 10 Jahren zur NGR zurück (48). Selbst in der älteren Population der Swedish National Study on Aging kehrten 23 % zu NGR zurück (47). Es ist nicht bekannt, wie viele der 23 %, die starben, zu NGR zurückgekehrt sein könnten. In der Whitehall-II-Kohortenstudie (49), in der die ADA-Kriterien zur Diagnose von Prädiabetes verwendet wurden, kehrten von den Personen mit IFG oder IGT oder mit diagnostizierten A1C-Werten 45 %, 37 % bzw. 17 % innerhalb von 5 Jahren zur NGR zurück. In einer systemischen Überprüfung von 47 Studien über Prädiabetes in der Cochrane-Datenbank lag die Rückkehr zur NGR zwischen 33 % und 59 % innerhalb von 1-5 Jahren und zwischen 17 % und 42 % innerhalb von 6-11 Jahren (50).

Drittens wurden, wie bereits beschrieben, die diagnostischen Kriterien für Diabetes ausgewählt, weil das Risiko für mikrovaskuläre Komplikationen über diesen Blutzuckerspiegel hinaus anstieg. Metformin, das bevorzugte Erstmedikament zur Behandlung von Patienten mit Diabetes, wird eingesetzt, um den Blutzucker auf Werte zu senken, die nicht mit diesem Risiko verbunden sind. Fünf Studien (51-55) haben gezeigt, dass die Entwicklung bzw. das Fortschreiten von Retinopathie und Mikroalbuminurie über einen Zeitraum von 6 bis 10 Jahren fast bei Null lag, wenn der A1C-Wert unter 7,0 % (53 mmol/mol) gehalten wurde. Wenn man also bedenkt, dass zwei Drittel der Menschen mit Prädiabetes über viele Jahre hinweg keinen Diabetes entwickeln (45-47) und bei etwa einem Drittel der Menschen der Blutzuckerspiegel sich wieder normalisiert (40,45,47-50), warum sollte man dann Menschen, bei denen kein Risiko für mikrovaskuläre Komplikationen bei Diabetes besteht, wenn Prädiabetes diagnostiziert wird, ein Medikament verabreichen (möglicherweise für den Rest ihres Lebens), das keinen unmittelbaren Vorteil bringt, außer den Blutzuckerspiegel bei Subdiabetes auf noch niedrigere Werte zu senken? Die Autoren der systemischen Überprüfung der Cochrane-Datenbank (50) kamen auch zu dem Schluss, dass „Praktiker vorsichtig sein sollten, was die potenziellen Auswirkungen einer aktiven Intervention für Menschen betrifft, bei denen Diabetes ‚diagnostiziert‘ wurde.“

Diese Perspektive spricht nicht gegen den Nutzen einer Verzögerung der Entwicklung von Diabetes. Vielmehr wird darauf hingewiesen, dass der Nutzen einer medikamentösen Verzögerung gegen die möglichen unerwünschten Wirkungen des Medikaments, seine Kosten und die wichtige Tatsache abgewogen werden muss, dass eine große Zahl von Menschen mit der Diagnose Prädiabetes keinen Diabetes entwickeln wird und Metformin für sie keinen Nutzen hätte. Es wird argumentiert, dass Lebensstilmaßnahmen, insbesondere die Gewichtsabnahme bei übergewichtigen und fettleibigen Personen, dem Einsatz eines Medikaments vorgezogen werden sollten.

Es scheint sinnvoller zu sein, Personen mit dem höchsten Risiko für die Entwicklung von Diabetes zu identifizieren – d. h., d. h. Personen, die das WHO-FPG-Kriterium von 110-125 mg/dL (6,1-6,9 mmol/L) oder das IEP-A1C-Kriterium von 6,0-6,4 % (42-46 mmol/mol) erfüllen, oder Frauen mit einer Vorgeschichte von Schwangerschaftsdiabetes mellitus – zu identifizieren, sie genau zu beobachten und sofort Metformin einzuführen, wenn ihr Blutzuckerspiegel die Kriterien für Diabetes erfüllt (falls dies bestätigt wird). In der Zwischenzeit sollten diese Personen intensiv zu Lebensstilmaßnahmen beraten werden, um das Risiko der Entwicklung von Diabetes zu verringern, und die Risikofaktoren für Herz-Kreislauf-Erkrankungen sollten aggressiv angegangen werden. Obwohl die ADA (56) und die Endocrine Society (57) Metformin für die Behandlung von Prädiabetes empfehlen, scheinen die meisten Kliniker mit den oben beschriebenen Ansichten übereinzustimmen, da derzeit nur 1-4 % der Menschen mit Prädiabetes Metformin erhalten (58,59).

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