Mechanismen, durch die Dehydratation zu chronischen Nierenerkrankungen führen kann

Abstract

Dehydratation, ein Zustand, der durch einen übermäßigen Verlust von Körperwasser gekennzeichnet ist, wird bekanntermaßen mit akuter Nierenfunktionsstörung in Verbindung gebracht; sie wurde jedoch weitgehend als reversibel und ohne langfristige Auswirkungen auf die Niere angesehen. In jüngster Zeit ist in Mittelamerika eine Epidemie chronischer Nierenerkrankungen aufgetreten, deren Hauptrisikofaktor eine wiederholte hitzebedingte Dehydrierung zu sein scheint. Dies hat zu Studien geführt, in denen untersucht wurde, ob wiederholte Dehydrierung zu dauerhaften Nierenschäden führen kann. Es wurden drei mögliche Hauptmechanismen identifiziert, darunter die Wirkung von Vasopressin auf die Niere, die Aktivierung des Aldose-Reduktase-Fructokinase-Stoffwechsels und die Auswirkungen einer chronischen Hyperurikämie. Die Entdeckung dieser Stoffwechselwege hat auch zu der Erkenntnis geführt, dass eine leichte Dehydratation ein Risikofaktor für das Fortschreiten aller Arten von chronischen Nierenerkrankungen sein kann. Darüber hinaus gibt es einige Hinweise darauf, dass eine erhöhte Flüssigkeitszufuhr, insbesondere durch Wasser, CKD tatsächlich verhindern kann. So entwickelt sich ein ganz neues Forschungsgebiet, das sich auf die Rolle von Wasser und Osmolarität und deren Einfluss auf die Nierenfunktion und -gesundheit konzentriert.

© 2015 S. Karger AG, Basel

Dehydratation bezieht sich klassischerweise auf den übermäßigen Verlust von Körperwasser durch Zustände wie Durchfall, Schwitzen oder Urinverluste, aber unter Laien kann sich Dehydratation auch auf den Verlust von Wasser und Salz beziehen, was zu einem hypovolämischen Zustand führt. Die Dehydratation hat vielfältige Auswirkungen auf die Niere und führt zu einer erhöhten Harnkonzentration aufgrund der Aktivierung von Vasopressin, das durch den Anstieg der Serumosmolarität infolge des Wasserverlusts im Körper entsteht. Klassischerweise führt die Dehydratation zu einem „prärenalen Zustand“, der mit einer intrarenalen Vasokonstriktion einhergeht, wobei die glomeruläre Filtrationsrate (GFR) jedoch relativ konstant bleibt. Bei schwerem Volumenmangel sinkt die GFR, aber man geht davon aus, dass dies durch Flüssigkeitszufuhr vollständig reversibel ist, es sei denn, eine Ischämie führt zu einer akuten Nierenschädigung (AKI). Es wird jedoch angenommen, dass AKI weitgehend reversibel ist. Daher wurde die Dehydratation nicht als klassischer Risikofaktor für chronische Nierenerkrankungen (CKD) angesehen.

In den letzten Jahren wurde das Konzept, dass Dehydratation keine CKD verursacht, in Frage gestellt. Dies wurde in jüngsten Studien deutlich, in denen eine mysteriöse Form von CKD untersucht wurde, die in Mittelamerika epidemisch auftritt. Die Krankheit, die den Namen Mesoamerikanische Nephropathie erhalten hat, wird mit bemerkenswerter Häufigkeit bei männlichen Landarbeitern an der Pazifikküste, insbesondere in Nicaragua und El Salvador, beobachtet. Die Krankheit unterscheidet sich von anderen Hauptursachen für CKD wie Bluthochdruck und Diabetes. Die meisten Betroffenen sind es gewohnt, viele Stunden in Zuckerrohrfeldern unter sehr heißen Bedingungen zu arbeiten, und Dehydrierung ist in dieser Gruppe häufig. Nierenbiopsien zeigen, wenn sie durchgeführt werden, eine chronische tubulointerstitielle Erkrankung, oft mit Anzeichen einer glomerulären Ischämie. Die Ätiologie der Erkrankung ist nach wie vor unbekannt, eine beliebte Hypothese ist jedoch, dass sie mit wiederkehrendem Volumenmangel und Dehydratation zusammenhängen könnte. Es wurde auch vermutet, dass Dehydratation und Volumenmangel eine wichtige Rolle bei der Erhöhung des Risikos von Nierenschäden durch Pestizide, Agrochemikalien, Schwermetalle oder andere potenzielle Expositionen spielen, die noch untersucht werden.

Unsere Gruppe und andere haben drei mögliche Hauptmechanismen untersucht, durch die Dehydratation und Volumenmangel CKD verursachen können (Abbildung 1). Erstens gibt es immer mehr Hinweise darauf, dass ein erhöhter Vasopressinspiegel bei der Entstehung oder Verschlimmerung von CKD eine Rolle spielen kann. Vasopressin ist im Rahmen einer Volumendepletion aufgrund der Auswirkungen der Hyperosmolarität, die die Vasopressinfreisetzung aus dem Hypophysenhinterlappen stimuliert, erhöht. Auch bei Labortieren mit CKD ist Vasopressin erhöht. Wenn erhöhte Wassermengen verabreicht werden, kann der Vasopressinspiegel unterdrückt und das Fortschreiten der Nierenschädigung verlangsamt werden. Somit hat sich Vasopressin als wahrscheinlicher Vermittler von Nierenschäden erwiesen.

Zweitens ist bekannt, dass Hyperosmolarität eine Vielzahl von Signalwegen aktivieren kann, einschließlich der Stimulation von Vasopressin, des zentralen sympathischen Nervensystems und des Aldose-Reduktase-Signalwegs. Kürzlich hat unsere Gruppe an Laborratten gezeigt, dass eine mit Dehydratation verbundene Hyperosmolarität den Aldosereduktaseweg in der Nierenrinde aktivieren kann, was zur Bildung von Sorbit führt, das dann in Fruktose umgewandelt werden kann. Die entstehende endogene Fruktose kann dann durch Fruktokinase, ein Enzym im proximalen Tubulus, verstoffwechselt werden. Die Fruktose wird in Fruktose-1-Phosphat umgewandelt, aber in diesem Prozess kommt es zu einem deutlichen intrazellulären ATP-Verbrauch, der zu einer intrazellulären Phosphatverarmung, zur Aktivierung der AMP-Deaminase und zur Bildung von Harnsäure, oxidativem Stress und der Produktion von Chemokinen führt. Der lokale oxidative Stress führt zu einer Schädigung der Tubuli und stimuliert die Fibrose. In der Tat entwickelten Tiere, die wiederholt einer Hitze- und Wasserrestriktion ausgesetzt waren, eine chronische Nierenerkrankung, was jedoch bei Mäusen mit genetisch fehlender Fructokinase nicht beobachtet wurde. Somit ist die Aktivierung des Aldose-Reduktase-Fructokinase-Stoffwechsels ein weiterer Mechanismus, durch den eine wiederholte Dehydratation zu einer CKD führen kann.

Drittens kann eine hitzebedingte Dehydratation zu einer Hyperurikämie führen, und zwar sowohl aufgrund einer erhöhten Produktion (in Verbindung mit einer niedriggradigen, subklinischen Rhabdomyolyse bei starker Anstrengung) als auch aufgrund einer verringerten Uratausscheidung in Verbindung mit einer renalen Vasokonstriktion. Eine Hyperurikämie ist bei Personen mit mesoamerikanischer Nephropathie häufig. Hyperurikämie wiederum ist als Risikofaktor für akute und chronische Nierenschäden bekannt. Der Mechanismus kann sowohl eine harnsäureinduzierte Vaskulopathie mit der Entwicklung einer glomerulären Hypertonie als auch direkte tubuläre Wirkungen umfassen, die zu einer epithelialen mesenchymalen Transition führen.

Die Forschung zur mesoamerikanischen Nephropathie hat zu einem erneuten Interesse an der Rolle der Dehydratation als potenziellem ursächlichen Faktor bei CKD geführt. In jüngster Zeit wurde aus anderen Ländern, darunter Brasilien, Sri Lanka und Australien, über Patienten berichtet, die unter Bedingungen leiden, die der mesoamerikanischen Nephropathie ähnlich zu sein scheinen. Es ist also möglich, dass wiederkehrende Dehydrierung eine allgemeine Ursache für CKD ist, die erst in jüngster Zeit erkannt wird.

Außerdem legen provokative epidemiologische Studien nahe, dass eine erhöhte Flüssigkeitszufuhr das Fortschreiten von CKD verlangsamen kann. Tatsächlich deuten einige epidemiologische Studien darauf hin, dass eine Harnausscheidung von 3 Litern pro Tag im Vergleich zu Personen, die 1 bis 1,5 Liter pro Tag ausscheiden, einen erheblichen Nierenschutz bietet. Wenn dies zutrifft, deutet dies darauf hin, dass Dehydratation zwar ein Risikofaktor für CKD sein kann, dass aber eine Erhöhung des Wasserkonsums auf ein Niveau, das über die normale Aufnahme hinausgeht, einen besseren Schutz bieten kann. In der Tat wird derzeit eine klinische Studie durchgeführt, um diese faszinierende Möglichkeit zu testen.

Ein Vorbehalt ist, dass nicht alle Flüssigkeiten als gleichwertig betrachtet werden sollten. Bei Softdrinks und zuckerhaltigen Getränken beispielsweise könnte man annehmen, dass sie aufgrund ihres hohen Fruktosegehalts, der direktes Substrat für den Fruktokinase-Stoffwechselweg liefern kann, die Nierenerkrankung verschlimmern. Tatsächlich zeigen experimentelle Studien, dass Fruktose bei Labortieren Nierenschäden hervorrufen und CKD beschleunigen kann. Darüber hinaus deuten einige klinische Studien darauf hin, dass der Konsum zuckerhaltiger Getränke das Risiko einer Nierenerkrankung erhöhen kann.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die Vorbeugung und Behandlung von Nierenerkrankungen jahrzehntelang in erster Linie auf eine gute Blutdruckkontrolle und eine strenge Kontrolle des Diabetes ausgerichtet war. Neue Studien, die aus der Erforschung der mesoamerikanischen Nephropathie hervorgegangen sind, haben Dehydrierung als einen weiteren wahrscheinlichen Risikofaktor identifiziert. In neueren Studien wird untersucht, ob ein Schutz nicht nur durch die Vermeidung von Dehydrierung, sondern auch durch die Förderung einer erhöhten Wasseraufnahme erreicht werden kann. Klinische Studien sind noch im Gange, aber diese Entdeckungen könnten dazu beitragen, neue Ansätze zur Vorbeugung und Verlangsamung des Fortschreitens von Nierenerkrankungen zu entwickeln.

Finanzielle Unterstützung

Unterstützt durch einen Zuschuss von Danone Research.

Offenlegungserklärung

RJJ, CRJ und LGS haben Forschungsmittel von Danone Research erhalten, um die Mechanismen zu erforschen, durch die Dehydrierung CKD verursachen kann. RJJ, CRJ, LGL und MAL sind auch Mitglieder von Colorado Research Partners LLC, das Hemmstoffe für den Fruktosestoffwechsel entwickelt. RJJ besitzt auch Anteile und ist Mitglied des wissenschaftlichen Beirats von XORT therapeutics.

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