Madelung-Krankheit – fortschreitende, exzessive und symmetrische Ablagerung von Fettgewebe in der subkutanen Schicht: Fallbericht und Literaturübersicht

Einführung

Die Madelung-Krankheit ist auch als multiple symmetrische Lipomatose (MSL), benigne symmetrische Lipomatose (BSL) und Launois-Bensaude-Syndrom bekannt.1-3 Es handelt sich um eine seltene Erkrankung, die durch eine fortschreitende, übermäßige und symmetrische Ansammlung von Fettgewebe in der Unterhaut gekennzeichnet ist, wodurch die Patienten ein eigentümliches Aussehen erhalten.1,2,4,5 Enzi6 unterscheidet zwei Typen der Lipomatose (Abbildung 1).

Abbildung 1 Morbus Madelung: Einteilung anhand der Fläche der Fettgewebeansammlung. Anmerkungen: (A) Typ 1: Durch die Ansammlung von Fettgewebe entsteht der so genannte Madelung’sche Kragen und verleiht der Figur ein pseudoathletisches Aussehen. (B) Typ 2: Die Silhouette des Patienten erinnert an einfache Fettleibigkeit.

Eine andere Klassifikation unterscheidet drei Krankheitstypen.7 Der erste ist durch die dominante zervikale Lokalisation des überschüssigen Fettes gekennzeichnet; für den zweiten Typ gilt das pseudoathletische Aussehen als charakteristisch, während beim dritten Typ – gynäkologisch – die Veränderungen im Bereich des Bauches und der Hüften liegen.7,8 Unabhängig von der Art der Erkrankung kommt es selten zu Fettansammlungen im Bereich des Kehlkopfes, des Mittelfells und der distalen Gliedmaßen.9,10 Die beschriebenen Veränderungen sind schmerzlos, können aber zu ungünstigen, oft schwerwiegenden Folgen führen.4,10 Die Patienten können Dysphagie, Dysphonie und Schlafapnoe-Syndrom entwickeln. Es kann zu Atembeschwerden und eingeschränkter Beweglichkeit des Halses kommen. Bei den Patienten wird häufig eine Polyneuropathie beobachtet. Dabei handelt es sich um eine generalisierte motorische, sensorische und autonome Neuropathie, die nicht direkt mit der Lokalisation der Fettmasse zusammenhängt.1,2,5,11 Eine weitere indirekte Folge der Erkrankung ist das Auftreten von depressiven Störungen bei den Patienten, die sich aus der Art und Weise ergeben, wie sie sich selbst vor dem Hintergrund der sich abzeichnenden Veränderungen des Erscheinungsbildes wahrnehmen.7

Madelung betrifft häufiger Männer – das Verhältnis von Männern zu Frauen schwankt zwischen 15/1 und 30/1 – und wird in der Regel zwischen dem 30. und 70. Lebensjahr diagnostiziert.1,4,12-14 Die meisten Fälle der Krankheit werden aus dem Mittelmeerraum berichtet – die Inzidenz in Italien wurde mit 1 von 25.000 Männern angegeben.1,4,5,9,15 In der asiatischen Bevölkerung ist diese Krankheit dagegen extrem selten.1,9 In der Mehrzahl der Fälle wird die Krankheit bei Männern im 4. und 5. Lebensjahrzehnt diagnostiziert, die chronisch erhöhte Mengen an Alkohol, insbesondere in Form von Rotwein, konsumieren.5,10,16 Darüber hinaus haben 90 % der Patienten auch eine sekundäre Leberzirrhose.4,7 Der am häufigsten diagnostizierte Phänotyp der Erkrankung ist der Typ 1, mit einer dominanten Fettablagerung im Halsbereich.13,14,16

Fallbericht

Ein 53-jähriger Mann kam mit einer Oberkörperdeformität, einer stark eingeschränkten Nackenbeweglichkeit und einer Schwächung der Muskulatur der Schultern und der oberen Gliedmaßen in die Klinik. Der Patient hatte zahlreiche, deutlich begrenzte, runde, subkutane Fettmassen, die über die Körperoberfläche hinausragten. Diese Veränderungen waren symmetrisch am Nacken, an den Schultern, am oberen Rumpf und am proximalen Teil der oberen Gliedmaßen angeordnet. Der Patient hatte ein pseudoathletisches Aussehen, und das Fettgewebe um den Hals bildete einen typischen „Madelung’schen Kragen“. In einem Gespräch gab der Patient zu, dass er seit 39 Jahren Alkohol missbraucht hatte. Allerdings wurde er 9 Monate zuvor einer Untersuchung unterzogen, auf deren Grundlage eine alkoholbedingte dekompensierte Leberzirrhose diagnostiziert wurde. Zum Zeitpunkt der Aufnahme betrug der berechnete Body-Mass-Index (BMI) des Patienten 24,7 kg/m2 bei einem Taillenumfang von 81 cm. Bei der Patientin wurde weder Übergewicht noch Adipositas diagnostiziert, und die biochemischen Untersuchungen ergaben keine Störungen der Lipid- oder Gerinnungsparameter. Es wurde jedoch festgestellt, dass bei dem untersuchten Mann Gynäkomastie, Muskelanomalien der Gliedmaßen und Hepatosplenomegalie auftraten. Die Laboruntersuchungen ergaben folgende Störungen: hypochrome Anämie (Hämoglobin 11 g/dL, Erythrozytenzahl 3.900 × 106/mL), Neutropenie (1,3×103/µL), Thrombozytopenie (100×103/µL) und leicht erhöhte Leber- (AST: 130 U/L und ALT: 90 U/L) und Pankreasenzyme (Lipase: 170 U/L und Amylase: 140 U/L). Die Bilder der Patientin mit den beschriebenen Deformationen sind in Abbildung 2 dargestellt.

Abbildung 2 Patientin mit Morbus Madelung.

Die endokrine Untersuchung ergab Anomalien. Es wurde ein Hyperöstrogenismus mit normalen Testosteronwerten und verminderten Dehydroepiandrosteron-Sulfat (DHEA-S)-Werten bestätigt. Auf der Grundlage eines oralen Glukosetoleranztests wurde bei der Patientin ein Typ-2-Diabetes diagnostiziert. Die Ergebnisse der zusätzlich getesteten Parameter, d. h. Insulin, C-Peptid und Schilddrüsenhormone, lagen innerhalb der Referenzwerte. Schließlich wurde bei dem Patienten eine seltene Störung der Fettvermehrung diagnostiziert, die als Madelung-Krankheit bezeichnet wird. Es wurde festgestellt, dass der Phänotyp der Erkrankung des Mannes dem Typ 1 nach der Enzi6-Klassifikation entspricht. Der Patient unterzog sich einer Computertomographie, um die Struktur der Läsionen sichtbar zu machen und ihre Lage zu bestimmen. Die Studie ermöglichte es auch, den Grad der Penetration von Fettmassen in tiefere Strukturen zu bestimmen. Auf der Grundlage der Anamnese, des klinischen Zustands und der Untersuchungen wurde beschlossen, die Patientin für eine chirurgische Behandlung zu qualifizieren. Es wurde eine chirurgische Resektion des überschüssigen Fettgewebes durchgeführt. In der postoperativen Phase traten keine Komplikationen auf, und das Wohlbefinden der Patientin wurde als gut bewertet. Die Patientin blieb 3 Jahre lang unter Beobachtung, ohne dass ein Rezidiv auftrat.

Diskussion

Der Morbus Madelung wurde erstmals 1846 von Brodie17 und 1888 von Madelung beschrieben.18 1898 veröffentlichten die französischen Ärzte Launois und Bensaude19 die Merkmale dieser Krankheit anhand einer Gruppe von 65 Patienten. Nach den Daten von 2012 gibt es in der Literatur >270 Fälle von Morbus Madelung.20 Chen et al21 fassten die klinischen Daten der in der Literatur beschriebenen Fälle aus den Jahren 2000-2015 zusammen (Tabelle 1).

Tabelle 1 Zusammenfassung der klinischen Daten von 41 Literaturquellen zum Morbus Madelung aus den Jahren 2000 bis 2015, mit vollständigem Material zur Behandlung

Der Morbus Madelung bleibt eine Erkrankung mit ungeklärter Ätiologie und unklarer Pathogenese.1 Die Verteilung und Art der Fettzellen bei Patienten mit Morbus Madelung ähnelt dem braunen Fettgewebe (BAT) von Säuglingen.5,8,11 Bei den Patienten treten anstelle einer Vergrößerung bestehender Fettzellen neue auf.7 Die Ergebnisse einer Langzeitstudie, in der 7 Patienten über einen Zeitraum von 12 Jahren beobachtet wurden, bestätigen die Hypothese, dass die im Verlauf der Erkrankung gebildeten Lipome auf mitochondriale Störungen des BAT zurückzuführen sind.12,22 Andere Autoren weisen auch darauf hin, dass Störungen der Proliferation und Differenzierung menschlicher BAT-Zellen der beschriebenen Krankheit zugrunde liegen.1,4,10

Es gibt Studien, die einen Zusammenhang zwischen der Madelung-Krankheit und Diabetes, Hyperlipidämie, Bluthochdruck oder Lebererkrankungen aufzeigen. Der Einfluss von überschüssigem Körperfett auf den Stoffwechsel des Körpers wird jedoch immer noch diskutiert.1 Unabhängig davon treten bei Menschen mit Morbus Madelung häufig andere Erkrankungen gleichzeitig auf (Abbildung 3).

Abbildung 3 Erkrankungen, die häufig gemeinsam mit Morbus Madelung auftreten. Anmerkungen: Daten aus diesen Studien.2,4,9,16,23

Dies wird durch den beschriebenen Fall bestätigt, in dem der Patient das gleichzeitige Auftreten von Diabetes, Hepatosplenomegalie, Zirrhose und Gynäkomastie mit Morbus Madelung zeigt. Abgesehen von diesen Störungen wird bei etwa 85 % der Patienten mit Morbus Madelung zusätzlich eine sensorische, motorische und autonome Polyneuropathie beobachtet.9,12

Einer der Hauptfaktoren für die Entwicklung dieser Krankheit ist Alkoholmissbrauch. Alkohol beeinträchtigt die enzymatischen Prozesse in den Mitochondrien und stört die adrenerge Lipolyse – er kann ein Kofaktor sein, der eine Veränderung der Anzahl und Funktion der β-adrenergen Rezeptoren bewirkt. Es ist wahrscheinlich, dass Alkoholmissbrauch die Ursache für die unkontrollierte Ansammlung von Fettgewebe in verschiedenen Körperregionen ist.3,7,11 Der beschriebene Fall weist außerdem eine lange Vorgeschichte mit übermäßigem Alkoholkonsum auf. In der Literatur werden nur wenige Fälle von Morbus Madelung beschrieben, bei denen der Patient keinen Alkohol zu sich nahm.24 Weitere mögliche Risikofaktoren sind Nikotinabusus, Stoffwechselstörungen und bösartige Tumore.4

Wahrscheinlich besteht eine genetische Prädisposition, die auf matrilinearem Erbgang beruht.1,2,4,9 Es ist bekannt, dass die Krankheit autosomal-dominant vererbt werden kann, mit variabler mitochondrialer DNA-Durchdringung.3,8,10,12

Archäologische Entdeckungen deuten darauf hin, dass es eine vererbte Tendenz zur Madelung-Krankheit gibt, die sich seit Jahrhunderten in der Bevölkerung des Mittelmeerraums hält. Ein Beweis dafür ist eine in Italien entdeckte Statue des Kriegers von Capestrano aus dem 6. Jahrhundert v. Chr. Sie zeigt eine beeindruckende Figur mit einem einzigartigen somatischen Aspekt, der durch breite Hüften und breite Schultern gekennzeichnet ist. Die Silhouette des Kriegers von Capestrano ähnelt sehr dem Aussehen eines Patienten mit Morbus Madelung. Diese Konvergenz könnte zufällig sein und auch auf die genetische Grundlage des Auftretens dieser Krankheit hinweisen.25

In der Literatur wurde ein Fallbericht über eine familiäre Madelung-Krankheit bei Geschwistern, d. h. einer 41-jährigen Frau und ihrem 36-jährigen Bruder, beschrieben. In molekularen Studien wurde bei beiden Patienten das Vorhandensein von Mutationen im Lipase-kodierenden Gen nachgewiesen.26 In den bisher durchgeführten Studien wird die Madelung-Krankheit mit Punktmutationen in der mitochondrialen DNA in Verbindung gebracht, deren Gene für die Regulierung der lipolytischen Prozesse wichtig sind.1,22 Es wurde auch ein Zusammenhang zwischen der beschriebenen Krankheit und dem Auftreten von myoklonischer Epilepsie und Fetzen roter Fasern festgestellt.1 In den Muskeln von Patienten mit Morbus Madelung wird häufig das Auftreten leuchtend roter Fasern gefunden, was auf eine mitochondriale Dysfunktion mit verminderter Cytochrom-c-Oxidase-Aktivität hinweist.2,10,11

Der lokale Defekt der Katecholamin-induzierten Lipolyse, Defekte der adrenalen Adrenozeptoren und die Verringerung der induzierbaren Stickstoffmonoxid-Synthase (iNOS) sind mögliche Ursachen des Morbus Madelung. Die Folge dieser Prozesse ist eine verstärkte Adipogenese.1,3,9,10 Darüber hinaus haben kürzlich durchgeführte molekulare Studien mit Next-Generation-Sequencing gezeigt, dass bei Patienten mit Morbus Madelung im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen genetisch unterschiedliche Gene vorhanden sind.1

Die Diagnose des Morbus Madelung basiert auf der Anamnese, dem klinischen Erscheinungsbild des Patienten und den Ergebnissen der bildgebenden Untersuchungen (Abbildung 4).

Abbildung 4 Untersuchungen zur Diagnose des Morbus Madelung. Anmerkungen: Daten aus diesen Studien.1,9,13,20

Die Erkrankung sollte von morbider Adipositas, Cushing-Syndrom, Speicheldrüsenerkrankungen, Lymphomen, Froelich-Syndrom, Angiolipomatose, myxoiden Liposarkomen, eingekapselten Lipomen, Neurofibromatose und Lipomatose bei HIV-infizierten Patienten unterschieden werden.4,12 Die Krankheit schreitet in den ersten Jahren rasch voran, danach verlangsamt sich das Fortschreiten in der Regel oder die Größe der entstandenen Fettgewebsmasse stabilisiert sich.3,8

Der therapeutische Ansatz bei Morbus Madelung beschränkt sich auf eine palliative Behandlung, die eine chirurgische Resektion des Fettgewebes, eine Fettabsaugung oder eine Injektionslipolyse umfasst.1-4 Es erscheint sinnvoll, Stoffwechselstörungen und Übergewicht zu korrigieren.3 Alkoholentzug und Gewichtsabnahme können bei der Kontrolle der Krankheit hilfreich sein, garantieren aber nicht die Verhinderung ihres Fortschreitens.1,3,16 Chirurgische Eingriffe sind aufgrund des Volumens der Fettmasse sowie ihrer Ausbreitung und Infiltration in benachbarte Gewebe zeitaufwändig und oft in mehrere Phasen unterteilt.3,4 Insbesondere in stark vaskularisierten und innervierten Regionen sowie bei Verletzung der Durchgängigkeit der Atemwege und der Speiseröhre wird eine konventionelle Operation empfohlen.3,13 Die Wirksamkeit der chirurgischen Behandlung oder der Fettabsaugung ist begrenzt.1,14 Schätzungen zufolge kommt es bei fast 63 % der Patienten nach einer chirurgischen Resektion des Fettgewebes zu einem Rezidiv, während bei der Fettabsaugung bis zu 95 % der Patienten ein Rezidiv erleiden.1,8,16 Nach der Injektionslipolyse bilden sich Fibrosen und Verwachsungen. Dies erschwert die chirurgische Behandlung oder die Fettabsaugung beim Wiederauftreten von Läsionen.11 Trotz häufiger Rückfälle können die bei der chirurgischen Behandlung erzielten funktionellen und kosmetischen Ergebnisse zufriedenstellend sein.4 Leider wurde bisher keine wirksame Pharmakotherapie für die Behandlung des Madelung-Syndroms entwickelt. Der Einsatz von Salbutamol zur adrenergen Stimulierung der Lipolyse und damit zur Hemmung des Fortschreitens der Erkrankung hat in größeren klinischen Studien nicht die erwartete Wirkung gezeigt.8,12,16

Schlussfolgerung

Der Morbus Madelung ist – neben der essentiellen übermäßigen Ansammlung von Fettgewebe – durch das Auftreten zahlreicher Stoffwechselstörungen gekennzeichnet. In der Literatur beschreiben die Autoren unter anderem die Koexistenz von Kohlenhydrat-, Lipid- oder hormonellen Störungen mit der betreffenden Erkrankung. Die Diagnose von Diabetes und abnormalen Sexualhormonspiegeln im vorliegenden Fall ist die Bestätigung dafür.

Der beschriebene Fall bestätigt auch die Rolle von übermäßigem Alkoholkonsum in der Pathogenese der Krankheit. Im Gegensatz dazu kann eine eingeschränkte Leberfunktion – die bei der Mehrzahl der Patienten mit Morbus Madelung auftritt – einen größeren Einfluss auf die Stoffwechselanomalien haben als die Pathologie des Fettgewebes allein.

Der Morbus Madelung wird selten diagnostiziert, was nicht unbedingt auf die geringe Inzidenz dieser Erkrankung zurückzuführen ist, sondern mit den diagnostischen und therapeutischen Schwierigkeiten sowie mit der Verfügbarkeit von wenigen Literaturberichten, die sich oft auf Einzelfälle beziehen, zusammenhängen kann.

Zustimmung zur Veröffentlichung

Die Patientin hat schriftlich ihr Einverständnis zur Veröffentlichung der klinischen Details und der Bilder gegeben.

Bekanntgabe

Die Autoren berichten über keine Interessenkonflikte bei dieser Arbeit.