Linksventrikuläre systolische Dysfunktion und das Risiko eines ischämischen Schlaganfalls in einer multiethnischen Population

Der ischämische Schlaganfall ist eine Hauptursache für Morbidität und Mortalität in den Vereinigten Staaten mit einer jährlichen Inzidenz von 700 000 Schlaganfällen pro Jahr.1 Berichten zufolge sind etwa 4,5 Millionen Amerikaner von kongestiver Herzinsuffizienz (CHF) betroffen, die mit einem 2- bis 3-fachen Anstieg des relativen Schlaganfallrisikos verbunden ist.25 Mehrere Studien haben gezeigt, dass eine asymptomatische linksventrikuläre (LV) systolische Dysfunktion mindestens doppelt so häufig vorkommt wie eine offene Herzinsuffizienz, eine Vorstufe zu einer symptomatischen Herzinsuffizienz sein kann und mit einer erhöhten Sterblichkeit verbunden ist.6-9 Ein Zusammenhang zwischen einer eingeschränkten LV-Ejektionsfraktion (EF) und einem ischämischen Schlaganfall wurde hauptsächlich bei Patienten gezeigt, die einen Myokardinfarkt überlebt haben, wobei die Schlaganfallinzidenz nicht zu den primären Endpunkten gehörte.10 Es gibt keine großen Studien, die einen Zusammenhang zwischen einer LV-systolischen Dysfunktion und einem Schlaganfall in der Allgemeinbevölkerung untersucht haben. Daher ist nicht bekannt, ob eine asymptomatische systolische LV-Dysfunktion ein unabhängiger Risikofaktor für einen Schlaganfall ist, bevor es zu einer klinisch offensichtlichen Herzinsuffizienz kommt. Darüber hinaus ist wenig über die Charakterisierung der LV-Dysfunktion in verschiedenen ethnischen Gruppen bekannt.

Das Ziel der vorliegenden Fall-Kontroll-Studie war es, die Rolle der linksventrikulären Dysfunktion als unabhängigen Risikofaktor für ischämischen Schlaganfall in der multiethnischen Population der Northern Manhattan Study (NOMAS) zu untersuchen.

Materialien und Methoden

Die Patientenpopulation der vorliegenden Studie war Teil der NOMAS, einer epidemiologischen Studie, die das Auftreten, die Risikofaktoren und den klinischen Ausgang von Schlaganfällen in der multiethnischen Bevölkerung von Nord-Manhattan untersuchte. Die Schlaganfallfälle wurden durch eine prospektive Überwachung ermittelt, die aus einem täglichen Screening aller Aufnahmen, Entlassungen und Kopf-CT-Scan-Protokolle im New York Presbyterian Hospital bestand, dem einzigen Krankenhaus in der Gemeinde, in das ≈80 % aller Patienten in Nord-Manhattan mit Schlaganfall eingeliefert werden.

Kontrollpersonen aus der Gemeinde kamen in Frage, wenn bei ihnen (1) noch nie ein Schlaganfall diagnostiziert worden war, (2) sie über 39 Jahre alt waren und (3) mindestens drei Monate lang in Nordmanhattan in einem Haushalt mit Telefon wohnten (95 % aller Haushalte im Jahr 1995). Schlaganfallfreie Probanden wurden durch zufälliges Wählen von Ziffern unter Verwendung eines doppelten Rahmens identifiziert, um sowohl veröffentlichte als auch unveröffentlichte Telefonnummern zu ermitteln. Neunzig Prozent der kontaktierten Probanden erklärten sich bereit, persönlich untersucht zu werden; 75 % von ihnen nahmen an der Studie teil.

Vom 1. Januar 1994 bis zum 31. Dezember 1997 unterzogen sich 1170 Probanden (505 Schlaganfallpatienten, 665 Kontrollpersonen) im Rahmen der NOMAS einer transthorakalen Echokardiographie. Der vorliegende Bericht basiert auf einer Untergruppe von 558 Probanden (270 Patienten mit erstem ischämischen Schlaganfall und 288 alters-, geschlechts- und rasse-/ethniengleiche Kontrollpersonen), bei denen die LVEF semiquantitativ bestimmt wurde. Die Studie wurde vom Institutional Review Board des Columbia University Medical Center genehmigt.

Diagnostische Auswertung

Die Daten wurden durch Befragung der Fälle und Kontrollen, Einsichtnahme in die Krankenakten, körperliche und neurologische Untersuchung durch die Studienärzte, persönliche Messungen und Nüchtern-Blutprobenentnahme erhoben. Die Patienten wurden so bald wie möglich nach dem Schlaganfall befragt, im Median 4 Tage nach dem Einsetzen. Wenn ein Patient aufgrund von Tod, Aphasie, Koma, Demenz oder anderen Umständen nicht in der Lage war, Fragen zu beantworten, wurde ein Stellvertreter befragt, der über die Geschichte des Patienten Bescheid wusste. Die Kontrollpersonen wurden persönlich befragt und auf die gleiche Weise wie die Schlaganfallpatienten untersucht.

Zu den routinemäßigen Laboruntersuchungen gehörten ein vollständiges Blutbild, Gerinnungsuntersuchungen, Serumelektrolyte, Leberfunktionstests, Glukose- und Cholesterinbestimmungen. Arterielle Hypertonie wurde definiert als Vorliegen einer positiven Anamnese oder einer antihypertensiven Behandlung oder als Blutdruckwerte >140/90 mm Hg während der Befragung. Hypercholesterinämie wurde definiert als Gesamtcholesterin im Serum >240 mg/dL oder Vorhandensein einer entsprechenden medikamentösen Behandlung. Diabetes mellitus wurde definiert als abnormer Nüchternblutzucker >125 mg/dL, positive Anamnese oder Vorhandensein einer oralen oder Insulinbehandlung. Eine koronare Herzkrankheit lag vor, wenn in der Vorgeschichte ein Herzinfarkt oder eine typische Angina pectoris aufgetreten war oder der Patient einen positiven diagnostischen Test (Stresstest, Koronarangiographie) oder eine medikamentöse Behandlung angegeben hatte. Die klinische Herzinsuffizienz wurde durch Anamnese, klinische Untersuchung oder medikamentöse Behandlung diagnostiziert. Vorhofflimmern wurde anhand der Vorgeschichte (aktuelles oder früheres EKG oder Holter-Monitoring) und der Ergebnisse eines EKGs zum Zeitpunkt der Aufnahme in die Studie klassifiziert. Die neurologische Untersuchung bei Schlaganfallpatienten umfasste eine CT oder MRT des Kopfes, eine Duplex-Doppler-Sonographie der Halsschlagader und der Vertebralarterien sowie eine transkranielle Doppler-Untersuchung der mittleren und vorderen Hirnarterien oder der Arteria basilaris. Eine zerebrale Angiographie wurde durchgeführt, wenn dies klinisch angezeigt war.

Die Diagnose des Infarkt-Subtyps wurde von einem Neurologen gestellt. Die Kriterien für die Klassifizierung der Schlaganfälle nach dem ursächlichen Mechanismus sind bereits ausführlich beschrieben worden.11 Zu den Kriterien für einen kardioembolischen Infarkt gehörten Vorhofflimmern, bakterielle Endokarditis, Myokardinfarkt innerhalb der letzten 6 Wochen, intrakardialer Thrombus, signifikante Aorten- oder Mitralklappenerkrankung, Vorhofmyxom oder pulmonalvenöse Thrombose.

Echokardiographische Auswertung

Die transthorakale zweidimensionale Echokardiographie wurde bei allen Probanden, bei Schlaganfallpatienten innerhalb von 3 Tagen nach Beginn des Schlaganfalls und bei den Kontrollprobanden bei der Aufnahme in die Studie durchgeführt. Die LVEF wurde mit einer vereinfachten Zylinder-Hemiellipsoid-Formel nach Weyman12 gemessen:

wobei EDD für den enddiastolischen Durchmesser, ESD für den endsystolischen Durchmesser und K für einen gegebenen Wert von +10% für einen normalen Apex, +5% für Hypokinese, 0 für Akinese und -5% für Dyskinese steht.

Die LVEF wurde dann als normal (>50%), leicht (41% bis 50%), mäßig (31% bis 40%) oder stark (≤30%) vermindert eingestuft. Die mit dieser Formel berechneten Werte korrelierten gut mit der Schätzung der LVEF nach der Simpson-Scheibensummationsmethode bei 25 zufällig ausgewählten Patienten mit einem breiten Spektrum von Ejektionsfraktionswerten (r=0,88; Regressionsgleichung y=1,06×-1,3, sy-x=2,9, P<0.

Die LV-Masse wurde nach der korrigierten Methode der American Society of Echocardiography13 berechnet:

wobei LVDD den diastolischen LV-Durchmesser angibt, IVS die Dicke des interventrikulären Septums und PWT die Dicke der hinteren Wand. Die LV-Masse wurde dann durch die Körperoberfläche korrigiert, um den LV-Massenindex zu erhalten, der in den multivariaten Analysen verwendet wurde.

Statistische Analyse

Daten werden als Mittelwerte ±1 SD für kontinuierliche Variablen und als Proportionen für kategorische Variablen dargestellt. Odds Ratios (OR) für linksventrikuläre Dysfunktion (LVD) und Schlaganfall wurden mittels logistischer Regressionsanalyse nach Adjustierung für andere Schlaganfall-Risikofaktoren (Hypertonie, Diabetes, Hypercholesterinämie, Zigarettenrauchen, Vorhofflimmern, koronare Herzkrankheit, Herzinsuffizienz und LV-Massenindex) berechnet. Um die Auswirkungen von Alter (≥ versus <70 Jahre), Geschlecht und ethnischer Zugehörigkeit auf den Zusammenhang zwischen LVD und Schlaganfall zu testen, wurden separate Variablen in das Modell aufgenommen, um die Auswirkungen der LVD unabhängig für jede Untergruppe zu quantifizieren. Unterschiede zwischen den Untergruppen wurden mit Hilfe von Interaktionsterms getestet. Aus den β-Koeffizienten und den Standardfehlern wurden die bereinigten OR und 95% CI berechnet. Ein Wahrscheinlichkeitswert <0,05 wurde für alle Analysen als signifikant angesehen.

Ergebnisse

Patientencharakteristika

Die Charakteristika der Schlaganfallpatienten und Kontrollen sind in Tabelle 1 dargestellt. Zweiunddreißig Prozent der Bevölkerung waren schwarz, 48% waren hispanisch und 18% weiß. Die Verteilung der Schlaganfall-Risikofaktoren ist in Tabelle 1 dargestellt. Vorhofflimmern war signifikant häufiger bei Schlaganfallpatienten als bei Kontrollen unter Weißen (17,4% versus 1,8%; P=0,006) und Hispanics (9,9% versus 2,9%; P=0,02), aber nicht unter Schwarzen (8,1% versus 2,2%; P=0,08); arterielle Hypertonie war signifikant häufiger bei Schlaganfallpatienten als bei Kontrollen unter Hispanics (84.2% versus 68,4%; P=0,002), aber nicht bei Weißen (63,0% versus 60,7%; P=0,8) oder Schwarzen (77,0% versus 68,1%; P=0,2); Zigarettenrauchen war signifikant häufiger bei Schlaganfallpatienten als bei Kontrollen bei Schwarzen (38,8% versus 22,8%; P=0,02), aber nicht bei Weißen (9,3% versus 13%; P=0,6) oder Hispanics (17,7% versus 14,7%; P=0,5). Diabetes mellitus war bei Schlaganfallpatienten signifikant häufiger als bei den Kontrollen in allen 3 ethnischen Gruppen (weiß: 39,1% versus 14,3%, P=0,004; schwarz: 42,5% versus 23,1%, P=0,006; hispanisch: 50,8% versus 24,3%, P<0,0001).

Sechzehn Prozent der Schlaganfälle wurden als atherosklerotisch oder atheroembolisch eingestuft, 20 % als kardioembolisch, 21 % als lakunär und 3 % als andere Ursachen. Die verbleibenden 40 % der Schlaganfälle wurden als kryptogen betrachtet.

LVD und Risiko eines ischämischen Schlaganfalls

LVD jeglichen Grades war bei Schlaganfallpatienten häufiger (24,1 %) als bei den Kontrollpersonen (4,9 %; P<0,0001), ebenso wie eine mittelschwere/schwere LVD (13,3 % gegenüber 2,4 %; P<0,001) und eine leichte LVD (10,7 % gegenüber 2,4 %; P<0,001; Tabelle 2). Die LVD war sowohl in der univariaten Analyse als auch nach Adjustierung für andere Schlaganfall-Risikofaktoren mit einem ischämischen Schlaganfall assoziiert. Die bereinigte OR für Schlaganfall in der Gesamtgruppe betrug 3,92 für LVD jeglichen Grades (95% CI, 1,93 bis 7,97) und 3,88 für moderate/schwere LVD (95% CI, 1,45 bis 10,39). Eine leichte LVD war auch unabhängig mit einem ischämischen Schlaganfall assoziiert, mit einer OR von 3,96 (95% CI, 1,56 bis 10,01). Bei den Schlaganfallpatienten war die LVD im Vergleich zu den anderen Schlaganfall-Subtypen zusammengenommen stark mit dem embolischen Subtyp verbunden (OR=7,98, 95% CI, 4,13 bis 15,40).

Auswirkung von Alter, Geschlecht und ethnischer Zugehörigkeit

Ein signifikanter Zusammenhang zwischen LVD und Schlaganfall wurde sowohl bei Männern als auch bei Frauen beobachtet. Die bereinigte OR für LVD jeglichen Grades und Schlaganfall betrug 3,53 (95% CI, 1,51 bis 8,25) bei Männern und 4,90 (95% CI, 1,37 bis 17,49) bei Frauen (Tabelle 3). Der Einfluss der LVD auf das Schlaganfallrisiko war zwischen den Geschlechtern nicht signifikant unterschiedlich (P=0,65).

LVD jeglichen Grades war sowohl bei jüngeren als auch bei älteren Patienten über 70 Jahren signifikant mit einem ischämischen Schlaganfall assoziiert (Tabelle 3). Bei Patienten unter 70 Jahren betrug die bereinigte OR für LVD und Schlaganfall 3,17 (95% CI, 1,21 bis 8,29), während bei älteren Patienten die OR 4,83 (95% CI, 1,81 bis 12,92; Tabelle 3) betrug. Es bestand kein signifikanter Unterschied zwischen den beiden Altersuntergruppen (P=0,57).

Ein Zusammenhang zwischen einem beliebigen Grad der LVD und einem Schlaganfall wurde in allen drei rassisch-ethnischen Untergruppen beobachtet (Tabelle 3).

In den multivariaten Untergruppenanalysen war eine mäßige/schwere LVD unabhängig mit einem ischämischen Schlaganfall bei Männern und bei Personen über 70 Jahren assoziiert. Eine unabhängige Signifikanz wurde für keine rassisch-ethnische Untergruppe erreicht, wahrscheinlich aufgrund des geringeren Stichprobenumfangs.

Schlaganfall-Subtyp, LV-Funktion und Schlaganfallschwere

National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS) Score 0 bis 5 lag bei 53,7 % der Patienten vor, 6 bis 13 bei 32,5 %, ≥14 bei 13,8 %. Scores ≥6 waren signifikant häufiger bei Patienten mit embolischem Schlaganfall als bei anderen Subtypen zusammen (66,0% versus 41,6%; P=0,001) und bei Patienten mit einem beliebigen Grad von LVD als bei denen mit normaler LV-Funktion (63,1% versus 40,9%; P=0.001).

Diskussion

LVD und ischämischer Schlaganfall

Die vorliegende Studie deutet darauf hin, dass eine verringerte LV-Funktion mit einem erhöhten Schlaganfallrisiko in der Allgemeinbevölkerung assoziiert ist, wenn man die etablierten Schlaganfallrisikofaktoren berücksichtigt. Noch wichtiger ist, dass die Assoziation mit einem erhöhten Schlaganfallrisiko über einen weiten Bereich des Schweregrads der LVD beobachtet wurde und bei einer leichten Funktionsstörung ebenso stark war wie bei einer mittelschweren oder schweren Funktionsstörung. Diese Beobachtung scheint der weit verbreiteten Annahme zu widersprechen, dass das Schlaganfallrisiko parallel zum Schweregrad der LVD verläuft, und deutet darauf hin, dass ein signifikant erhöhtes Schlaganfallrisiko auch bei dem weitaus größeren Teil der Patienten mit leicht verringerter LVEF bestehen sollte.

Der Zusammenhang zwischen verringerter LVEF und dem Risiko eines ischämischen Schlaganfalls wurde bisher hauptsächlich als sekundäres Ergebnis in Studien untersucht, die an Patienten durchgeführt wurden, die einen Myokardinfarkt überlebt hatten. Eine retrospektive Analyse der Study of Left Ventricular Dysfunction (SOLVD) ergab ein erhöhtes Risiko für thromboembolische Ereignisse im Zusammenhang mit einer niedrigen LVEF, insbesondere mit einer stark verminderten LVEF, allerdings nur bei Frauen.14 Schlaganfall und transitorische ischämische Attacke waren in der Studie keine primären Endpunkte. In der Survival And Ventricular Enlargement-Studie war jede Abnahme der LVEF um 5 Prozentpunkte mit einem 18 %igen Anstieg des Schlaganfallrisikos in den ersten 5 Jahren nach dem Myokardinfarkt verbunden. Patienten mit einer LVEF von 28 % oder weniger hatten ein relatives Schlaganfallrisiko von 1,86 im Vergleich zu Patienten mit einer LVEF von >35 % (P=0,01).15 Studien in der Allgemeinbevölkerung sind nur spärlich vorhanden. Kelly et al. veröffentlichten eine Fall-Kontroll-Studie, in der 522 Patienten untersucht wurden, bei denen zum ersten Mal ein nicht-kardiales vaskuläres Ereignis auftrat, das als Schlaganfall, transitorische ischämische Attacke oder periphere vaskuläre Erkrankung definiert war.16 Eine LVD (definiert als LVEF <40%) war bei Patienten mit nicht-kardialen vaskulären Ereignissen fünfmal häufiger als bei alters- und geschlechtsgleichen Kontrollen. Es wurden jedoch nur wenige Schlaganfallpatienten eingeschlossen, und die Studienpopulation war überwiegend weiß und männlich.

Asymptomatische LVD, meist leichten Grades, ist bei einem beträchtlichen Teil der Allgemeinbevölkerung vorhanden (3 % bis 6 %),5-7,8,17,18 und ist mit einem >4-fach erhöhten Risiko für die Entwicklung von offener Herzinsuffizienz19 und einem um 60 % erhöhten Sterberisiko verbunden.19 Unsere Feststellung eines erhöhten Schlaganfallrisikos selbst bei leichter Beeinträchtigung der systolischen LV-Funktion legt nahe, dass diese unterdiagnostizierte Erkrankung bei der Bewertung des individuellen Schlaganfallrisikos berücksichtigt werden sollte.

Der Mechanismus, der dem Zusammenhang zwischen LVD und Schlaganfall zugrunde liegt, ist nicht unmittelbar klar. Eine Möglichkeit besteht darin, dass die LVD eine verstärkte Blutstauung sowohl im LV als auch im linken Vorhof begünstigt, was die Wahrscheinlichkeit der Thrombusbildung und das Risiko eines embolischen Schlaganfalls erhöht. In unserer Studie war eine verringerte LVEF tatsächlich stärker mit dem Subtyp des embolischen Schlaganfalls assoziiert als mit anderen Subtypen, was auf einen embolischen Mechanismus als möglichen Zusammenhang zwischen LVD und Schlaganfallrisiko hindeutet. Embolische Schlaganfälle und LVD wiesen auch eine höhere Schlaganfallschwere auf, die anhand des NIHSS ermittelt wurde. Allerdings könnten auch vorübergehende Herzrhythmusstörungen, insbesondere Vorhofflimmern, an der Schlaganfallentstehung beteiligt sein. Alternativ könnte die LVD ein Marker für schwere und diffuse Gefäßanomalien sein, die möglicherweise die Hirngefäße betreffen. Schließlich könnte ein akuter Schlaganfall an sich mit einer vorübergehenden LVD einhergehen, die also eher dem Schlaganfall folgt als ihm vorausgeht. Eine negative Auswirkung auf die LVEF scheint jedoch bei ischämischen Schlaganfällen viel seltener aufzutreten als bei intrakraniellen Blutungen.20

LVD und Schlaganfall in alters-, geschlechts- und rassenethnischen Untergruppen

Eine Assoziation zwischen LVD jeglichen Grades und ischämischem Schlaganfall wurde in allen geschlechts-, alters- und rassenethnischen Untergruppen festgestellt. Eine Assoziation wurde bei Weißen, Schwarzen und Hispanics festgestellt, obwohl zwischen den Rassen erhebliche Unterschiede in der Häufigkeit der traditionellen Schlaganfall-Risikofaktoren beobachtet wurden. Diese Konsistenz der Auswirkungen der LVD auf das Schlaganfallrisiko untermauert das Konzept einer unabhängigen Rolle der LVD für das Risiko eines ischämischen Schlaganfalls.

Stärken und Grenzen

Diese Studie zeigt einen Zusammenhang zwischen LVD und Schlaganfall in einer multiethnischen Population. Die Mutterstudie (NOMAS) war speziell darauf ausgerichtet, Risikofaktoren für einen ischämischen Schlaganfall zu ermitteln, anstatt den Schlaganfall als Nebenereignis einer Studie zur Ermittlung des kardialen Risikos zu betrachten, und die Zahl der einbezogenen Schlaganfallpatienten gehört daher zu den größten aller Studien dieser Art.

Eine Einschränkung ist das Fall-Kontroll-Design. Es könnten Unterschiede zwischen Fällen und Kontrollen bestehen, die in der Analyse nicht berücksichtigt wurden. Um Selektionsverzerrungen zu minimieren, wurden Fälle und Kontrollen nach Alter, Rasse und Geschlecht gematcht, und alle stammten aus demselben geografischen Gebiet und sozioökonomischen Hintergrund. Unsere Studie umfasste Probanden im Alter von über 39 Jahren; daher wird der Zusammenhang zwischen LVD und Schlaganfall bei jüngeren Probanden nicht untersucht. Allerdings ist ein Schlaganfall bei jungen Menschen äußerst selten. Obwohl keine obere Altersgrenze für die Rekrutierung festgelegt wurde, könnte unsere Schlaganfallpopulation etwas jünger sein als erwartet, was möglicherweise auf eine Unterrepräsentation sehr alter Patienten oder ein jüngeres Alter bei Schlaganfall bei schwarzen und hispanischen Personen zurückzuführen ist, die den Großteil unserer Kohorte ausmachten. Die Anzahl der Probanden reichte nicht aus, um rassenübergreifende Unterschiede im Schlaganfallrisiko bei Patienten mit mäßig bis stark reduzierter LVEF festzustellen.

Eine letzte Einschränkung könnte mit der Methode zur Bestimmung der LVEF zusammenhängen. Die vereinfachte Zylinder-Hemiellipsoid-Methode ist schwierig anzuwenden, wenn die technische Qualität des Echokardiogramms schlecht ist oder wenn der LV geometrisch verzerrt ist und regionale Wandbewegungsanomalien vorhanden sind. Diese Einschränkungen gelten jedoch für praktisch jede echokardiographische Methode zur Bestimmung der LVEF. Die verwendete Methode korrelierte gut mit der weit verbreiteten Simpson-Methode. Darüber hinaus deuten unsere Ergebnisse auf einen starken Zusammenhang zwischen Schlaganfall und LVD jeglichen Ausmaßes hin, anstatt spezifische Grenzwerte für ein erhöhtes Risiko zu definieren, die anfälliger für technische Unterschiede sein könnten. Die von uns verwendete Kategorisierung der LVEF könnte als Screening-Instrument für eine schnelle Bewertung des Schlaganfallrisikos bei Personen, die sich einem Echokardiogramm unterziehen, wertvoll sein.

Implikationen

Der Zusammenhang zwischen LVD jeglichen Grades und Schlaganfallrisiko hat klinische Auswirkungen. Eine LVD nach einem Myokardinfarkt korreliert mit einer schlechten Langzeitprognose.15 Es hat sich gezeigt, dass pharmakologische Wirkstoffe wie Angiotensin-konvertierende Enzyminhibitoren oder β-Blocker zu einer Verbesserung der LVEF nach einem Myokardinfarkt im Laufe der Zeit führen.21-24 Weitere Studien sind erforderlich, um die Möglichkeit zu bewerten, dass eine medikamentöse Behandlung das Schlaganfallrisiko im Zusammenhang mit einer systolischen LV-Dysfunktion verringern kann.

Fußnoten