Latenzantibiotika bei prävitaler PPROM, 18 0/7- 22 6/7 WGA

In dieser ausführlichen Beschreibung werden die Begriffe Patientin und Probandin synonym verwendet.

Patientinnen, die sich entweder in einer Akutklinik (Woman’s Hospital Assessment Center) oder in einer Ambulanz mit Verdacht auf einen Blasensprung vorstellen, werden von einem Geburtshelfer (einschließlich Privatärzten, Lehrkräften und Assistenzärzten) klinisch untersucht. Zu den Untersuchungsergebnissen gehören entweder/oder 1) Sichtbarmachung von Fruchtwasser, das aus dem Gebärmutterhalskanal austritt und sich in der Vagina sammelt, durch eine sterile Spekulumuntersuchung, 2) ein basischer pH-Wert (d. h., positiver Nitrazin-Test des Fruchtwassers, 3) durch mikroskopische Untersuchung des untersuchenden Arztes festgestellte Arborisierung (Farn) des getrockneten Fruchtwassers oder 4) ein Fruchtwasserindex (AFI) von weniger als 4 cm zwischen 18 0/7 und 22 6/7 Schwangerschaftswochen sollen die Diagnose eines vorzeitigen vorzeitigen Blasensprunges (PPROM) stellen.) Die 18. Schwangerschaftswoche wurde willkürlich als untere Grenze des eingeschlossenen Schwangerschaftsalters gewählt, basierend auf einer Durchsicht der derzeit verfügbaren retrospektiven Studien über vorgeburtliche PPROM. Wenn die Patientin alle oben aufgeführten Ein- und Ausschlusskriterien erfüllt, sind zum Zeitpunkt der Diagnose folgende Proben zu entnehmen: Katheterurinanalyse mit Reflexurinkultur, falls angezeigt, feuchte Vorbereitung (d. h. Vaginitis-Panel), rekto-vaginaler Abstrich mit Streptokokken-DNA der Gruppe B, vollständiges Blutbild und PCR-Test auf Gonorrhö, Chlamydien und Trichomonaden mittels endozervikalem Abstrich. Zu diesem Zeitpunkt sollte auch eine Ultraschalluntersuchung zur Bestimmung des Fruchtwasserindexes (AFI) durchgeführt werden (entweder durch die Radiologie oder die Geburtshilfe). Diese Daten werden gemäß den aktuellen Standards für die Behandlung von vorzeitigem Blasensprung vor der Geburt erhoben. Die Patientin wird dann für eine 24-stündige Beobachtungszeit in die Geburtshilfeabteilung des Woman’s Hospital aufgenommen. Während dieser 24-stündigen Beobachtungszeit werden Paracetamol und Ibuprofen nicht eingenommen, um sicherzustellen, dass keine Anzeichen oder Symptome einer zugrundeliegenden Infektion oder vorzeitigen Wehen überdeckt werden. Am Morgen des zweiten Krankenhaustages wird ein erneutes komplettes Blutbild durchgeführt, und am zweiten Krankenhaustag erfolgt eine erneute AFI-Untersuchung mit einem vollständigen geburtshilflichen Ultraschall durch Ärzte der Fetalmedizin.

Wenn die Patientin während des 24-stündigen Beobachtungszeitraums keine Anzeichen einer Chorioamnionitis, vorzeitigen Wehen oder einer Plazentaablösung mit vaginalen Blutungen aufweist, wie vom MFM-Personal festgestellt, und wenn die Patientin weiterhin sowohl die Einschluss- als auch die Ausschlusskriterien erfüllt, wird ihr die Teilnahme an der Studie angeboten. Die Einverständniserklärung wird von den MFM-Mitarbeitern oder von Felicia LeMoine, MD, oder Kaitlyn Taylor, MD, den Co-Prüfern, durchgeführt. Die Einverständniserklärung erfolgt im privaten Krankenhauszimmer des Patienten (das zum Zeitpunkt der Aufnahme festgelegt wird). Sobald der Proband der freiwilligen Teilnahme zugestimmt hat und die Einverständniserklärung unterschrieben wurde, wird dem Probanden ein individueller Studienidentifikator zugewiesen, der das Studienakronym OAPPPROM, die Initialen des Patienten und eine eindeutige Nummer enthält (die nach dem Zufallsprinzip mithilfe der Funktion sample () in der Statistiksoftware R generiert wird). Alle Blutproben und Proben, die vor der Aufnahme, bei der Aufnahme und bei künftigen Blutproben und Proben entnommen werden, stehen dem behandelnden Arzt zur Verfügung und werden in der Krankenakte des Patienten entsprechend der derzeitigen Standardpraxis aufgeführt. Die Proben werden auch mit dem eindeutigen Identifikator des Patienten für die Sammlung von Forschungsdaten gekennzeichnet. Die eingeschlossenen Probanden werden dann anhand einer computergenerierten Stichprobe ohne Ersatz aus den Patienten-ID-Nummern entweder dem Kontroll- (keine Antibiotika) oder dem Behandlungsarm (Antibiotika) zugeteilt.

Nach dem 24-stündigen Beobachtungszeitraum und der Randomisierung werden die Probandinnen, die in den Behandlungsarm (Antibiotika) der Studie aufgenommen wurden, gründlich über die Risiken und unerwünschten Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Verwendung von Azithromycin und Amoxicillin beraten und darüber, welche dieser Nebenwirkungen eine Notfalluntersuchung im Woman’s Hospital Assessment Center oder in der nächstgelegenen Notaufnahme mit geburtshilflicher Versorgung erforderlich machen. Die Probandinnen des Behandlungsarms erhalten außerdem die erste Dosis Antibiotika während des Krankenhausaufenthalts, um sicherzustellen, dass keine unmittelbaren Nebenwirkungen auftreten.

Beide Studienarme erhalten bei der Entlassung eine „Patienteninformationsbroschüre“ sowie ein Thermometer zum Mitnehmen. Alle Probanden werden über die richtigen Methoden zur Messung der Körpertemperatur mit dem Thermometer instruiert. Alle Probandinnen werden eingehend über Symptome oder Befunde beraten, die eine sofortige Weiterbehandlung im Woman’s Hospital oder in der nächstgelegenen Notaufnahme mit geburtshilflicher Betreuung erforderlich machen. Zu diesen Symptomen gehören unter anderem vaginale Blutungen, Fieber, Schüttelfrost, eitriger Vaginalausfluss, Wehen, Beckenschmerzen oder -krämpfe, Unterleibsschmerzen oder -krämpfe sowie alle anderen Bedenken. Die Probandinnen werden beraten, Geschlechtsverkehr zu vermeiden und sich nicht übermäßig anzustrengen, doch wird keine strenge Bettruhe empfohlen. Die Probanden werden angewiesen, die „Patienteninformationsbroschüre“ während der Teilnahme an dieser Studie stets bei sich zu tragen. Wenn der Patient zu irgendeinem Zeitpunkt während der Studie meldet, dass er die Broschüre verloren oder verlegt hat, oder wenn er ohne die Broschüre zu einem der geplanten Folgetermine in der MFM-Klinik erscheint, erhält der Patient ein neues Exemplar. Die Broschüre enthält ein tägliches Temperaturprotokoll, ein Protokoll über unerwünschte Wirkungen/Nebenwirkungen und Kontaktinformationen für Notfälle für die wichtigsten an dieser Studie beteiligten Personen. Die Broschüre enthält auch eine Tabelle, in der die Daten und Befunde (d. h. EGA, mütterliche Herzfrequenz, fetale Herzfrequenz, mütterlicher Blutdruck, mütterliche Temperatur und AFI) der MFM-Folgetermine eingetragen werden sollen. Der erste MFM-Folgetermin wird für alle teilnehmenden Probanden vor der Entlassung aus dem Krankenhaus angesetzt. Datum und Uhrzeit des Termins werden in den Entlassungspapieren der Patientin vermerkt. Die Nachuntersuchungen für beide Studienarme werden wöchentlich in der MFM-Ambulanz angesetzt, bis die Probandinnen entweder 23 0/7 Schwangerschaftswochen erreicht haben oder Anzeichen einer Veränderung des klinischen Zustands zeigen. Bei den wöchentlichen Nachuntersuchungen werden die Vitalparameter (mütterliche Herzfrequenz, mütterlicher Blutdruck, Temperatur und Gewicht), eine körperliche Untersuchung der Probandin, ein geburtshilflicher Ultraschall zur Beurteilung des fetalen Wohlbefindens, die Berechnung des Fruchtwasserindexes und die Bestimmung der fetalen Herzfrequenz sowie ein wöchentliches vollständiges Blutbild (Laborwerte) durchgeführt. Die Patientinnen werden außerdem angewiesen, die Antibiotika-Pillenflaschen zum ersten Nachuntersuchungstermin mitzubringen. Die Anzahl der verbleibenden Pillen wird gezählt, um den Grad der Antibiotikaeinnahme zu beurteilen. Die Ergebnisse dieser Bewertungen werden zusammen mit einem Exemplar des Patienteninformationsblatts bei jeder Nachuntersuchung erfasst und in einem Datenerfassungsbogen gespeichert. Jedem Patienten wird ein individueller Datenerhebungsbogen zugewiesen, der mit der Krankenaktennummer des Patienten und der eindeutigen Probandenkennung (wie oben beschrieben) versehen wird.

Alle Datenerhebungsbögen werden in einer sicheren Forschungsmappe aufbewahrt. Diese Mappe wird in einer verschlossenen Schreibtischschublade in einem verschlossenen Büro aufbewahrt (MFM-Büro in 100 Woman’s Way, Baton Rouge, LA 70817), wenn sie nicht benutzt wird. Zugang zu den Studiendaten haben während des Studienzeitraums nur Robert Clifton Moore, MD, Felicia LeMoine, MD, und Kaitlyn Taylor, MD. Nach Abschluss der Studie wird eine abschließende Excel-Tabelle erstellt, die alle zuvor gesammelten Daten enthält, einschließlich der eindeutigen Kennung des Patienten, aber ohne dessen Krankenaktennummer (de-identifiziert). Die endgültige, kompilierte Tabelle mit anonymisierten Daten wird Andrew Chapple, PhD, zur abschließenden Datenanalyse zur Verfügung gestellt. Nach Fertigstellung der endgültigen Datentabelle werden die Ausdrucke, die sich in dem dafür vorgesehenen Forschungsordner befinden, in einem gesicherten, verschlossenen Schredderbehälter auf dem Gelände des Woman’s Hospital entsorgt. Die Tabelle wird verschlüsselt und auf einem passwortgeschützten und verschlüsselten Laptop gespeichert, der Eigentum der Prüfärztin Felicia LeMoine, MD ist. Die Tabelle wird nicht auf einem der verschiedenen verfügbaren Internet-Speicherdienste (z. B. DropBox, Google Drive usw.) gespeichert.

Wenn zu irgendeinem Zeitpunkt während der Studie bei den Probanden beider Arme Anzeichen einer Infektion (Fieber, Rigor, Schüttelfrost, Schmerzen), Wehen, Abbruch (vaginale Blutung) oder fetale Notlage auftreten, werden die Probanden zur Einleitung der Wehen/Entbindung gemäß den etablierten Pflegestandards ins Woman’s Hospital eingeliefert. Der entbindende Arzt ist entweder der primäre Geburtshelfer der Patientin oder ein MFM-Spezialist, wenn die Probandin in einer Einrichtung außerhalb des Woman’s Hospital vorgeburtlich betreut wurde.

Wenn die Probandin und der Fötus Anzeichen anhaltender Stabilität ohne unerwünschte Ereignisse/Nebenwirkungen, Anzeichen von Chorioamnionitis, Infektionen, Wehen oder Plazentalösung ab dem Zeitpunkt des Blasensprungs bis zur 23 0/7 Schwangerschaftswoche aufweisen, wird die Probandin um 23 0/7 erneut in die Labor- und Entbindungsstation des Woman’s Hospital aufgenommen, wo sie bis zur Entbindung weiter stationär betreut wird. Zum Zeitpunkt der Wiederaufnahme erhalten sowohl die Behandlungs- als auch die Kontrollgruppe fetales neuroprotektives Magnesiumsulfat (6 g Ladedosis, 6 g in 100 ml in-fused über 15 bis 20 Minuten, gefolgt von einer Erhaltungsdosis von 2 g/Stunde mit einer Rate von 50 ml/Stunde von 20 g/500 ml für mindestens 12 Stunden), Betamethason für die fetale Lungenreifung (12 mg intramuskulär alle 24 Stunden für insgesamt zwei Dosen) und Latenzantibiotika (eine Einzeldosis Azithromycin 1 g oral mit einer 48-stündigen Behandlung mit Ampicillin 2 g intravenös alle 6 Stunden, gefolgt von Amoxicillin 500 mg oral alle 9 Stunden für 5 Tage) entsprechend den aktuellen Standardverfahren. Die Dauer der Behandlung mit Magnesiumsulfat wird auf insgesamt 12 Stunden bei der Wiederaufnahme standardisiert, und es wird ein Plan für die Wiederaufnahme der Medikation erstellt, wenn die Entbindung als unmittelbar bevorstehend angesehen wird und bei einem Gestationsalter von weniger als 34 Wochen. Während die Probandinnen Magnesiumsulfat erhalten, werden Routineuntersuchungen durchgeführt, um Anzeichen einer Magnesiumtoxizität festzustellen, wie sie in den Krankenhausrichtlinien zur Magnesiumverabreichung in der Schwangerschaft beschrieben sind. Kurz gesagt beinhaltet dies die Überwachung auf Anzeichen und Symptome einer Magnesiumüberdosierung und eine Therapie mit Kalziumglukonat, wenn dies bei Magnesiumtoxizität erforderlich ist.

Weitere Anordnungen, die zum Zeitpunkt der Wiederaufnahme zu treffen sind, umfassen eine Wiederholung der Urinkultur, ein komplettes Blutbild, eine Konsultation der Fetalmedizin, einen fetalen Ultraschall, eine regelmäßige Diät, eine Infusion mit Kochsalzlösung, Bettruhe mit Zugang zur Toilette und einen fetalen Non-Stress-Test zweimal pro Tag. Die Ultraschalluntersuchungen werden von den Fachärzten für Geburtshilfe und Fötalmedizin innerhalb von 24 Stunden nach der Wiederaufnahme und mindestens einmal alle 7 Tage wiederholt, bis eine Entbindung angezeigt ist.

Eine Betamethason-Rettungsbehandlung (Einzeldosis von 12 mg intramuskulär) wird verabreicht, wenn die Patientin nicht innerhalb von 14 Tagen nach Abschluss der anfänglichen Betamethasonbehandlung mit zwei Dosen entbindet und wenn der Verdacht auf eine Entbindung innerhalb der nächsten sieben Tage besteht.

Die Entbindung nach der Wiederaufnahme liegt im Ermessen des behandelnden Geburtshelfers, wenn Anzeichen für eine mütterliche oder fetale Infektion, Wehen, eine nicht beruhigende fetale Beurteilung oder eine Plazentaablösung zusätzlich zu einer anderen Standardindikation für eine Entbindung (z. B., Präeklampsie) oder wenn die Patientin ein Gestationsalter von 34 0/7 Wochen erreicht. Der Entbindungsweg richtet sich nach den üblichen geburtshilflichen Indikationen.

Alle Prüfpräparate (Studienmedikamente) werden unter angemessenen Lagerungsbedingungen in einem sicheren Bereich gemäß den örtlichen Vorschriften gelagert. Der Prüfer ist dafür verantwortlich, dass die Prüfmedikamente nur an Prüfungsteilnehmer und nur an offiziellen Prüfstellen durch autorisiertes Personal gemäß den örtlichen Vorschriften abgegeben werden. Der Prüfer ist dafür verantwortlich, dass das Prüfpräparat unter den geeigneten Umgebungsbedingungen (Temperatur, Licht und Luftfeuchtigkeit) gelagert wird, wie sie in der Produktkennzeichnung angegeben sind. Die Etiketten werden in Übereinstimmung mit der Guten Herstellungspraxis (GMP) und den lokalen behördlichen Richtlinien für die Etikettierung erstellt.