Krebsbekämpfung durch das Immunsystem

Eines der verwirrenden Merkmale von Krebs ist seit langem, dass die normalerweise aktive körpereigene Patrouille gegen Viren dazu neigt, tödliche Krebszellen in Ruhe zu lassen, damit sie verfaulen, mutieren und sich ausbreiten können.

Das Immunsystem hat diesen blinden Fleck von Natur aus – ein Immunsystem, das in der Lage ist, sich selbst anzugreifen, führt zu Autoimmunkrankheiten, so dass es zum Schutz sein eigenes Gewebe ausblendet.

Jahrzehntelang nahmen Wissenschaftler an, dass Krebs außerhalb der Reichweite der natürlichen Abwehrkräfte des Körpers liegt. Nach jahrzehntelanger Skepsis, dass das Immunsystem darauf trainiert werden könnte, diese bösartigen Zellen aufzuspüren und zu eliminieren, beweist eine neue Generation von Medikamenten das Gegenteil.

Die Behandlung besteht in der Infusion von Antikörpern, die das Immunsystem dazu bringen, Krebszellen zu erkennen und anzugreifen. Da das Immunsystem über ein eingebautes Gedächtnis verfügt, greift es auch weiterhin Krebszellen an, so dass die Reaktion länger anhaltend und vollständiger sein kann.

Der Trick ist, dass diese Behandlung nicht bei jedem funktioniert, und die Forscher verstehen noch nicht, warum. Aber wenn sie funktioniert, sind die Ergebnisse besonders beeindruckend.

„Obwohl es eine 30-jährige Geschichte von Menschen und Institutionen gibt, die versuchen, Immuntherapieansätze für Krebs zu entwickeln, haben wir erst in den letzten 10 Jahren den Durchbruch geschafft und waren in der Lage, Krebs mit Hilfe der Immuntherapie zu beeinflussen“, sagte Jeffrey Bluestone, PhD, Executive Vice Chancellor und Provost der UC San Francisco.

„Ich glaube, dass wir mit der Immuntherapie an einem Wendepunkt sind“, fügte er hinzu. „

Die letzte Hoffnung

Sie wurde in ihrer Heimatstadt Grand Junction, Kolumbien, kurz hintereinander dreimal operiert, Dabei wurden die Tumore aus ihrem Kopf entfernt, aber sie konnten nicht verhindern, dass sie zurückkamen und sich schnell auf ihren Hals und ihre Lymphknoten ausbreiteten.

Am Tag, als sie nach der dritten Operation im Juni desselben Jahres aus dem Krankenhaus nach Hause kam, erlitt ihr Mann einen schweren Schlaganfall und starb eine Woche später.

„Es war der Sommer der Hölle, es war, als wäre alles vorbei“, erinnert sie sich. „Als mein Mann starb und der Krebs zurückkam, war es, als ob die Welt zu Ende wäre, meine Welt war zu Ende. Es war eine völlige Erschütterung.“

Es war nicht Hollowells erste Krebserkrankung, sie hatte vor 30 Jahren Brust- und Darmkrebs überlebt. Nach den fehlgeschlagenen Operationen und der raschen Ausbreitung ihres Krebses dachte sie, dass sie diesmal kein Glück haben würde.

Ihre Ärzte schlugen vor, dass ihre einzige Hoffnung darin bestehen könnte, an einer klinischen Studie mit neuen Krebsimmuntherapien teilzunehmen.

Hollowell zog nach San Rafael, Kalifornien, um bei ihrer Tochter zu sein, und wurde in eine Studie an der UCSF unter der Leitung von Dr. Adil Daud, Direktor der klinischen Melanomforschung am UCSF Helen Diller Comprehensive Cancer Center, aufgenommen. Im Juni 2013 begann sie mit einer zweiwöchentlichen Infusion eines Antikörpers, der auf einen Immuninhibitor namens PD-1 abzielt.

„Innerhalb eines Monats konnten meine Ärzte den Unterschied sehen, und ich bin jetzt tumorfrei“, sagte sie. „Für mich war das ein absolutes Wunder.“

Daud sagte, der Einsatz des PD-1-Antikörpers sei „ein Wendepunkt in der Melanomtherapie“ gewesen. Noch vor ein paar Jahren schrumpften die Tumore von etwa 10 Prozent seiner Patienten durch die Immuntherapie; heute hat sich die Ansprechrate auf 30 bis 50 Prozent verbessert. Das ist im Vergleich zur Chemotherapie, die eine 10-prozentige Ansprechrate hat und eine kurzlebige Lösung sein kann.

Die Immuntherapie ist „auch jetzt noch keine sichere Sache, aber ein positives Ansprechen wird mit PD-1 viel wahrscheinlicher“, sagte Daud. „Hoffentlich wird es zu einem Baustein, den wir in den kommenden Jahren ausbauen und über eine 50-prozentige Ansprechrate hinausgehen können.“

Für Hollowell könnten die zweimonatlichen Fahrten zur UCSF-Behandlung bald zu Ende sein, wenn ihr PET-Scan Ende Februar keine vorhandenen Tumore zeigt.

„Ich fühle mich wirklich gut“, sagte sie. „

Die Behandlung des Patienten anstelle der Krankheit

„Die Leute haben lange Zeit nicht geglaubt, dass dies möglich ist“, sagte Dr. Lawrence Fong, außerordentlicher Professor für Medizin an der UCSF und einer der führenden Forscher der Universität bei der zunehmenden Anwendung der Immuntherapie.

„Jetzt können wir Krebs behandeln, indem wir den Patienten und nicht die Krankheit behandeln“, sagte er. „Das ist die größte Veränderung. Wir können Krebs behandeln, ohne eine Chemotherapie oder Bestrahlung durchzuführen, um den Krebs abzutöten, oder eine Operation, um den Tumor zu entfernen.“

Forscher an der UCSF und anderswo haben Zellrezeptoren wie CTLA-4 und PD-1 identifiziert, die wie eine Bremse für das Immunsystem wirken und dessen Reaktion einschränken.

Mit dem Einsatz von Antikörpern, die diese blockierenden Rezeptoren hemmen und so ein aktiveres und wachsameres Immunsystem ermöglichen, haben Ärzte hervorragende Erfolge bei Patienten mit metastasierendem Melanom und Lungenkrebs erzielt, die beide bei herkömmlichen Behandlungen fast immer tödlich verlaufen. Die Immuntherapie war auch bei Blasen-, Prostata-, Nieren- und Knochenmarkskrebs erfolgreich.

„Dies war eine radikale Idee: dass der Körper bereits die Fähigkeit besitzt, Krebs zu besiegen, und dass die Aufgabe der Medizin darin besteht, einen Weg zu finden, der es dem Körper ermöglicht, die Heilungsarbeit zu leisten, zu der er von Natur aus fähig ist“, sagte Fong. „Wir haben alle daran geglaubt, dass es funktionieren könnte, aber nur wenige hätten die 180-Grad-Wende vorhergesagt, die wir in den letzten zwei Jahren erlebt haben.“

Seit James Allison, PhD, während seiner Zeit an der UC Berkeley das erste Medikament entwickelt hat, das die Überlebenszeit von Patienten mit metastasiertem Melanom verlängert hat – ein Antikörper gegen CTLA-4 namens Ipilimumab, der 2011 von der U.S. Food and Drug Administration zugelassen wurde -, hat sich die Zahl der Patienten mit metastasiertem Melanom erhöht. Es war, als ob sich eine Tür geöffnet hätte.

Im Dezember erhielt Allison – heute Vorsitzender der Abteilung für Immunologie am MD Anderson Cancer Center der Universität Texas – einen der Breakthrough Prize in Life Sciences 2014 für seine bahnbrechende Entdeckung. Max Krummel, PhD, der Ipilimumab während seines Studiums in Allisons Labor mitentwickelt hat, ist jetzt Professor für Pathologie an der UCSF.

In der Tat war die Behandlung ein heißes Thema auf den jüngsten Krebskonferenzen, und alle führenden Pharmaunternehmen entwickeln Programme für Immuntherapie-Medikamente. Die Zeitschrift Science erklärte die Immuntherapie zum wichtigsten Durchbruch des Jahres 2013.

Bluestones UCSF-Labor zeigte als erstes, dass CTLA-4 den T-Zellen-Angriff des Immunsystems ausschalten kann, als es seine Anwendung bei Organtransplantationen und Autoimmunkrankheiten untersuchte, eine Entdeckung, die den Weg für Allisons Anwendung bei Krebs ebnete.

Er verwies auf die kontinuierliche Rolle der Universität bei der Weiterentwicklung des Fachgebiets, einschließlich der jüngsten Arbeiten im Bereich der Zelltherapie, bei der Stammzellen eines Patienten verwendet werden, die krankheitsverursachende Genmutation korrigiert wird und die „genkorrigierten“ Zellen dem Patienten zur Therapie zurückgegeben werden.

Diese Arbeit ist Teil des Engagements der UCSF für die Präzisionsmedizin, die darauf abzielt, den Reichtum an genomischen, klinischen und umweltbezogenen Daten von Patienten zu nutzen, um wirksamere und sogar vorbeugende Therapien für menschliche Krankheiten zu entwickeln.

„Es war ein grundlegender Wandel“, sagte Bluestone, „nicht nur aus Sicht des Patienten, sondern auch für unser Verständnis der Beziehung zwischen Krebs und dem Immunsystem und der Behandlung von Krankheiten.

Unbeantwortete Fragen bei der Immuntherapie

Trotz aller Erfolge und Versprechungen sind die Forscher immer noch verblüfft, warum die Immuntherapie bei einigen Krebspatienten wirkt, bei anderen aber nicht.“

„Wir haben Immuntherapie-Patienten, die lange leben, und jetzt können wir anfangen herauszufinden, warum“, fügte er hinzu. „

In Fongs Labor, in dem er oft mit Eric Small, MD, dem stellvertretenden Direktor des UCSF Helen Diller Family Comprehensive Cancer Center, zusammenarbeitet, untersucht sein Team die Aktivität des Immunsystems bei Prostatakrebspatienten und versucht festzustellen, in welchen Fällen die Immunantwort aktiviert ist und ob T-Zellen den Krebs angreifen und warum.

Einer der vielversprechendsten Wege ist die Kombination von Immuntherapien. Fongs Labor arbeitet derzeit an mehreren Studien zu Immuntherapien, darunter eine Kombinationsstudie von Sipueleucel-T und Ipilimumab, die in den nächsten Jahren fortgesetzt werden soll.

Bei vielen aggressiven Krebsarten im Spätstadium wird die Immuntherapie die traditionellen Krebsbehandlungen wie Chemotherapie, Bestrahlung und Operation nicht ersetzen, aber sie kann einen ergänzenden Ansatz darstellen, sagte Dr. Lewis Lanier, Vorsitzender der UCSF-Abteilung für Mikrobiologie und Immunologie, der mit Fong zusammenarbeitet, um zu untersuchen, wie Krebs die natürlichen Reaktionen des Immunsystems beeinflusst.

„Die Chemotherapie kann den Tumor um 95 Prozent reduzieren, aber wenn auch nur eine Zelle übrig bleibt, kann sie wiederkommen. Man kann also Zeit gewinnen, den Tumor wirklich schrumpfen lassen, wenn er weit fortgeschritten ist, und dann die Immunmedikamente einsetzen“, sagte Lanier.

Als bei Robert Bruce aus El Dorado Hills, Kalifornien, im März 2011 ein Melanom im Stadium IV diagnostiziert wurde, hatte er bereits Tumore in der Lunge, an den Rippen und an den Lymphknoten.

Bruce sagte, dass sein Krebs kein Fall war, in dem sein Körper ihn verraten hat, sondern eher das Gegenteil: „Ich habe meinen eigenen Körper verraten.“

„Ich war eine Typ-A-Persönlichkeit, immer gestresst, und Stress ist – wie wir jetzt alle wissen – einer der größten Hemmschuhe für ein gesundes Immunsystem“, sagte er. „Und ich war immer jemand, der in die Sonne ging und sich bräunte. Meine Tochter sagte immer: ‚Papa, schmier dich mit Sonnencreme ein‘, und ich sagte: ‚Nein, das ist nur Hautkrebs. Wenn etwas passiert, können sie es einfach rausschneiden.‘ Ich war ein Idiot.“

Als seine Frau ein unangenehm aussehendes Muttermal auf seinem Rücken bemerkte und ihn überredete, es seinem Arzt zu zeigen, hatte der Krebs bereits Metastasen im ganzen Körper gebildet.

Bruce überstand eine brutale Runde der Biochemotherapie, einer Kombination aus herkömmlicher Chemotherapie und Immuntherapie. Die Behandlung schien keinen Unterschied zu machen, und die Prognose für die meisten Patienten im Stadium IV beträgt sechs bis neun Monate.

Er begann, über eine neue Generation von vielversprechenden Medikamenten gegen die Immunreaktion zu lesen, und wurde für Dauds Studie mit dem PD-1-Antikörper an der UCSF zugelassen.

„Nach acht Wochen bekam ich meinen ersten Scan, und er zeigte eine 20- bis 30-prozentige Reduzierung meiner Tumorlast“, sagte Bruce. „

Seine Muskeln und Knochen schmerzen durch die Behandlung, aber im Vergleich zu der schwächenden Biochemotherapie war dies ein Kinderspiel“, sagte Bruce.

Alle zwei Wochen beobachtet er, wie sich seine Tumore verkleinern, und jetzt sind sie praktisch nicht mehr vorhanden.

„Ich fühle mich wie ein Kind am Weihnachtsmorgen“, sagte er. „Ich bin 60 Jahre alt, und ich habe mir schon überlegt, was ich alles verpassen werde – die Enkelkinder, all diese Dinge.

„Ich habe dafür gebetet, und anfangs ging es nicht nur um eine Heilung, sondern ich bat um Frieden und Hoffnung. Was sich jeder Krebspatient wünscht, ist die Hoffnung, dass, wenn dieses Medikament nicht wirkt, es mich vielleicht lange genug hier hält, um das nächste Medikament zu finden, das es tut.“