Künstlicher Uterus – Forschungshintergrund zur Verbesserung des Überlebens und der Ergebnisse von Neugeborenen mit extrem niedrigem Geburtsgewicht

Einführung

Jährlich werden schätzungsweise 15 Millionen Babys vor der 37. vollendeten Schwangerschaftswoche als Frühgeborene geboren; eine Million sterben an Komplikationen und haben einen erheblichen Anteil an der Morbidität im Kindesalter, die beide mit diesem Zustand zusammenhängen; leider werden diese Zahlen noch steigen. Frühgeburt ist die häufigste Todesursache bei Säuglingen weltweit, wird von der Weltgesundheitsorganisation (WHO) als Entbindung vor Abschluss der 37. Schwangerschaftswoche definiert und ist weltweit die zweithäufigste Todesursache bei Kindern unter fünf Jahren, nach Lungenentzündung.

Es gibt drei Unterkategorien von Frühgeborenen, die auf dem Gestationsalter basieren: extrem frühgeboren (weniger als 28 Wochen) (Abbildung 1) , sehr frühgeboren (28 bis 32 Wochen), mittel bis spätgeboren (32 bis 37 Wochen); dies ist die am häufigsten verwendete Definition der Frühgeburt. Die Entwicklung der Betreuung in neonatalen Intensivstationen, die auf ein besseres Management von Risikoschwangerschaften und der fetalen/perinatalen Medizin abzielt, hat das Ergebnis von Frühgeborenen und extrem frühgeborenen Neugeborenen erheblich verbessert, einschließlich neuer Ansätze für die alte Nemesis der bronchopulmonalen Dysplasie, von der immer noch bis zu 50 % der Säuglinge betroffen sind, die vor der 28 Schwangerschaftswoche geboren wurden. Die Studien zu einer künstlichen Medizintechnik werden sich darauf konzentrieren, die Bedingungen in der mütterlichen Gebärmutter nachzubilden, die in der Lage ist, zu früh geborene menschliche Föten auszubrüten, und die schwerwiegende Morbidität zu verhindern, die bei extrem frühgeborenen Kindern auftritt, indem eine künstliche Gebärmutter nachgebildet wird. In den letzten Jahren wurden bedeutende Fortschritte bei der Herstellung einer künstlichen Gebärmutter erzielt, die das Überleben und das Wachstum von zu früh geborenen tierischen Föten ab der 23. bis 24. Schwangerschaftswoche erleichtern könnte; dieses Schwangerschaftsalter ist auch aus ethischen Gründen das derzeitige Ziel der „fetalen Lebensfähigkeit“, d. h. des Punktes, an dem ein Fötus außerhalb des Mutterleibs eine Überlebenschance hat, obwohl die Morbidität und Mortalität von Frühgeborenen, die vor der 28. Elizabeth Chloe Romanis, Juristin an der Universität Manchester, die sich mit der Bioethik künstlicher Gebärmütter befasst hat, warnte davor, dass die Technologie Fragen aufwerfen würde, u. a. an welchen Babys sie getestet werden sollte, sowie die langfristigen Auswirkungen einer Schwangerschaft in einer künstlichen Gebärmutter (das Gesetz würde Föten und Babys unterschiedlich behandeln). Sie fügte hinzu, dass es auch Fragen dazu gibt, wie eine solche Schwangerschaft von der Gesellschaft gesehen werden könnte, insbesondere wenn sie zu einer Alternative zu einer „natürlichen“ Schwangerschaft wird. Es liegt auf der Hand, dass die rechtlichen und ethischen Fragen, die sich aus dieser Technologie ergeben, jetzt erörtert werden müssen, noch bevor die künstliche Gebärmutter Realität wird. Die künstliche Gebärmutter als medizinisches Hilfsmittel, das nach den derzeitigen Plänen der niederländischen Wissenschaftler innerhalb der nächsten fünf Jahre für Versuche am Menschen bereit sein soll, ist insofern ein innovatives Projekt, als sie nicht als lebenserhaltende Soforthilfe dient, sondern das Frühgeborene wie einen ungeborenen Fötus behandelt. Dieser unglaubliche Plan, der für manche Science-Fiction ist, zielt darauf ab, eine Umgebung zu schaffen, die der Physiologie der Gebärmutter ähnelt, indem das extrem frühgeborene Kind von künstlichem Fruchtwasser umgeben wird, das es den unreifen Organen ermöglicht, sich so zu entwickeln, als ob sie im Körper der Mutter blieben. Wenn diese Technologie erfolgreich ist, könnte sie die gesundheitlichen Ergebnisse für Säuglinge erheblich verbessern und vielleicht auch zur Unterstützung der Gesundheit von Schwangeren eingesetzt werden, die aufgrund früherer Erkrankungen oder im Zusammenhang mit der Schwangerschaft selbst größere Komplikationen haben. Diese Technologie könnte dann auch durch weitere Ultraschallauswertungen integriert werden, mit zukünftigen maßgeschneiderten Protokollen auf der Grundlage der neuen Gefäßwiderstände, die bereits seit Jahrzehnten bekannt sind und angewandt werden, die den Klinikern bei der Kontrolle der Säuglinge in der künstlichen Gebärmutter helfen könnten, sowohl in Bezug auf das Wachstum als auch auf die Hämodynamik in den verschiedenen Bezirken, die normalerweise während des Aufenthalts des Fötus, der einer intensiven Überwachung bedarf, in der Gebärmutter der Mutter überwacht werden.

Abbildung 1 Extrem niedriges Geburtsgewicht (ELBW) ; copyright Prof. Stefano Enrico Martinelli , Niguarda Hospital Milano, Italien.

Untersuchung des Fötus in der Gebärmutter durch Leonardo da Vinci

Aus den „Anatomie-Notizbüchern“, die dank der Autopsiestudien in Mailand von 1509 bis 1512 entstanden, begann Leonardo da Vinci (seit 1507, in Zusammenarbeit mit Marcantonio della Torre) „den Fötus in der Gebärmutter“ zu untersuchen und leistete damit einen grundlegenden innovativen Beitrag, der über zwei Jahrhunderte lang unangetastet blieb: insbesondere in 18 Blatt (Abbildung 2), die korrekte Position des Fötus in der Gebärmutter, Gebärmutterarterie und Gefäßsystem von Gebärmutterhals-Scheide, wurde mit unglaublicher Präzision, zum ersten Mal in der Geschichte der Medizin und der fetalen Physiologie (der Fötus in das Fruchtwasser, die nicht atmet, weil er ertrinken würde eingetaucht ), sind auf die Noten berührt. Zum ersten Mal hatte die Gebärmutter nur einen Hohlraum, im Gegensatz zu seinen sieben Kammern wie Guido da Vigevano illustriert und im Gegensatz zu Hippokrates Theorie, dass seine zwei Hohlräume vorhergesagt; stattdessen war die Plazenta von einer Kuh . Darüber hinaus stellte Leonardo die Hypothese auf, dass die Nabelschnur den Urin des Fötus aus der Gebärmutter herausführte und das mütterliche Blut in den Fötus hineintrug.

Abbildung 2 Blatt n.18 Leonardo da Vinci. Anatomie-Notizbücher.

Ektogenese

Wissenschaftler glauben, dass die Ektogenese (Erschaffung von Leben außerhalb des Körpers) nicht mehr weit entfernt ist, und viele von ihnen argumentieren, dass es sich um eine unvermeidliche Technologie handelt. Im Jahr 1924 entwickelte John Burdon Sanderson Haldane, ein britischer Wissenschaftler, der für seine Arbeiten auf dem Gebiet der Physiologie, Biologie und Genetik bekannt ist, die Idee der Ektogenese (aus dem Griechischen ecto, „außen“, und genesis, „Erzeugung“), d.h. das Wachstum eines Organismus außerhalb des Körpers durch eine künstliche Gebärmutter. Der Evolutionsforscher stellte sich vor, dass die künstliche Gebärmutter bis zum Jahr 2074 populär werden könnte (dass nur eine kleine Minderheit – weniger als 30 % der Neugeborenen – von einer Frau geboren werden würde). Die Idee der Ektogenese wurde bereits 1880 von dem französischen Geburtshelfer Etienne Stephane Tarnier entwickelt, der eine Holzkiste mit einem Fach für eine Warmwasserbox baute, um die Sterblichkeitsrate von Frühgeborenen zu senken; sein Entwurf wurde erst um 1950 technologisch weiterentwickelt. Um 1960 wurde die erste von Louis Gluck entworfene amenikanische Intensivstation für Neugeborene eröffnet; man begann mit Experimenten an Inkubatoren (die Wärme und Feuchtigkeit, aber keine der für das Wachstum des Neugeborenen notwendigen Nährstoffe liefern) und versuchte sich auch an der Schaffung einer künstlichen Plazenta, einem komplexen spezialisierten Organ, das die Lebenserhaltung sicherstellen sollte, bis der Fötus sich so weit entwickelt hat, dass er diese Funktionen selbst ausführen kann. Eine künstliche Gebärmutter muss alle Funktionen der Plazenta, die Flüssigkeiten, die Bakterien und andere für die Entstehung von Leben unerlässliche Einrichtungen nachbilden. Das Wachstum menschlicher Föten erfordert eine künstliche Gebärmutter als Ersatzorgan, das Nährstoffe und Sauerstoff liefert, sowie eine Schnittstelle wie die Plazenta; stattdessen müssen einem Frühgeborenen im Inkubator natürlich Schläuche in den Körper eingeführt werden, um es über nadelartige Katheter, die direkt in die Venen eingeführt werden, mit Nährstoffen zu versorgen; außerdem werden sie zumindest zeitweise sediert, um zu verhindern, dass die eingeführten Schläuche herausgezogen werden, und um jegliches Unbehagen oder Schmerzen zu verringern oder zu verhindern.

Frühgeburt

Frühgeburt ist allgemein definiert als jede Geburt vor der 37. vollendeten Schwangerschaftswoche; schätzungsweise 15 Millionen Säuglinge werden weltweit zu früh geboren. Jedes Jahr werden schätzungsweise 15 Millionen Babys zu früh geboren; das ist mehr als 1 von 10 Babys. Etwa 1 Million Kinder sterben jedes Jahr an den Komplikationen einer Frühgeburt, die weltweit die häufigste Todesursache bei Säuglingen ist. Der Welt-Frühgeborenen-Tag am 17. November, der 2011 ins Leben gerufen wurde, ist eine weltweite Aktion, um das Bewusstsein für Frühgeburtlichkeit zu schärfen. Die größte Herausforderung für Perinatalmediziner sind Babys, die vor Vollendung der 37. Schwangerschaftswoche geboren werden, da sie aufgrund einer Kombination aus Organunreife und iatrogener Schädigung sowohl kurz- als auch langfristig zu schwerwiegenden Komplikationen führen. Kurzfristige neonatale Komplikationen wurden bei elektiven Frühgeburten (sowohl bei mütterlichen als auch bei fetalen Indikationen) beobachtet, ohne dass es zu Hirnschäden oder gar zur Sterblichkeit kam, mit schwerer mütterlicher Hypertonie oder schwerer Proteinurie und intrauteriner Wachstumsverzögerung für den Schutzmechanismus bei den Föten. Für eine Frühgeburt sind folgende Risikofaktoren bekannt: eine frühere Frühgeburt; Mehrlingsschwangerschaft; ein Abstand von weniger als sechs Monaten zwischen den Schwangerschaften; In-vitro-Fertilisation; Probleme mit der Plazenta, der Gebärmutter oder dem Gebärmutterhals; Rauchen und Drogen; Infektionen des unteren Genitaltrakts oder des Fruchtwassers; chronische Erkrankungen wie Bluthochdruck oder Diabetes; Schwangerschaftsbluthochdruck; Schwangerschaftsdiabetes; vorzeitiger vorzeitiger Blasensprung; Über- oder Untergewicht vor der Schwangerschaft; stressige Lebensereignisse; Schwangerschaftsabbruch; Verletzungen oder Traumata (von der Mayo Clinic); kleinwüchsige Föten und Föten mit Wachstumsstörungen im Mutterleib. In einer amerikanischen Studie wurden 34.636 Frühgeborene mit einem Gestationsalter von 22 bis 28 Schwangerschaftswochen und einem Geburtsgewicht von 401 bis 1500 Gramm ausgewertet, die zwischen 1993 und 2012 in 26 Netzwerkzentren geboren wurden. Diese Studie über extrem frühgeborene Kinder, die in NRN-Zentren geboren wurden, ist unseres Wissens die erste umfassende Untersuchung, in der bewertet wird, wie sich die Pflegepraktiken, die wichtigsten Morbiditäten und die Sterblichkeit über einen Zeitraum von 20 Jahren entwickelt haben. Die Ergebnisse zeigen, dass Fortschritte gemacht wurden und sich die Ergebnisse der unreifsten Säuglinge verbessern, ein bescheidener Rückgang der schweren Morbiditäten wurde beobachtet, aber die bronchopulmonale Dysplasie nahm zu; Frühgeborene leiden unter Mortalität und Morbidität, was die Forschung dazu veranlasst, neue Wege für den Umgang mit diesen Patienten zu finden.

Künstliche Gebärmutter

Das erste Patent für die Darstellung einer künstlichen Gebärmutter wurde 1955 an Greenberg erteilt, der damit begonnen hatte, über ihre mögliche künftige Verwendung zu forschen und zu schreiben. Greenbergs Entwurf (Abbildung 3) umfasste einen mit Fruchtwasser gefüllten Behälter für den Fötus, eine Maschine zum Anschluss an die Nabelschnur, Blutpumpen, eine künstliche Niere und einen Warmwasserbereiter. Cooper William erhielt 1993 auch ein US-Patent für ein anderes Lebenserhaltungssystem für ein Frühgeborenes, das über die Nabelschnur mit der Plazenta verbunden bleibt: Das System umfasst eine obere und eine untere Kammer, die durch eine kuppelartige Trennwand getrennt sind. Die untere Kammer enthält eine physiologische Flüssigkeit, in der das Baby schwebt, und die obere Kammer enthält eine sauerstoffhaltige Atmosphäre und eine Versorgung mit Nährstoffen für den Kontakt mit der Plazenta, die auf der Oberseite der kuppelartigen Trennwand ruht. Bereits 1987 waren Kuwabara Y. von der Juntendo-Universität in Tokio und seine Mitarbeiter die ersten Wissenschaftler, die so lange in einer künstlichen Gebärmutter aushielten; ein neues extrauterines Inkubationssystem wurde mit 14 Ziegenföten entwickelt. Der Ziegenfötus ist von künstlichem Fruchtwasser umgeben und wird an einen extrakorporalen Membranoxygenator angeschlossen. Das Blut wird aus den Nabelarterien abgelassen und in die Nabelvene zurückgeführt. Sie entwickelten eine Technik namens Extra Uterine Fetal Incubation (EUFI), die einen 17 Wochen alten Ziegenfötus drei Wochen lang erfolgreich unterstützte; EUFI wird als eine rechteckige, transparente Kunststoffbox beschrieben, die mit künstlichem Fruchtwasser bei Körpertemperatur gefüllt ist und an Geräte für lebenswichtige Funktionen angeschlossen ist; das Blut wurde mit einem Dialysegerät gereinigt, das an die Nabelschnur angeschlossen war; als nächster Schritt wurde die Überwachung des Fötus nach der Entnahme aus EUFI vorgeschlagen. Im Jahr 2017 entwickelten US-Wissenschaftler vom Center for Fetal Research in Philadelphia ein künstliches Gerät, das auch als extra-uterines Lebenserhaltungssystem bezeichnet wird und die Umgebung des Mutterleibs genau nachbildet; Direktor Flake und seine Gruppe hielten extrem frühgeborene Lammföten (Abbildung 4) mit einem biologischen Alter, das dem eines menschlichen Fötus von 24 Schwangerschaftswochen entspricht, vier Wochen lang am Leben, indem sie eine flüssige Umgebung aus einem Polyethylenbeutel, dem Biobag, schufen, der einen sauerstofflosen Kreislauf enthielt, in dem der Blutfluss ausschließlich durch das fötale Herz mit einem sehr geringen Widerstand angetrieben wird, der den normalen fötal-plazentaren Kreislauf, in dem Lämmer einen stabilen Blut- und Gaskreislauf aufrechterhalten, genau nachahmt. Diese Studie war auf vier Wochen begrenzt und zielte auf die Aufrechterhaltung stabiler Bedingungen zwischen der 23. und 28. Schwangerschaftswoche ab (Barrierezeit für Frühgeborene) und zeigte eine höhere Überlebensrate der Frühgeborenen dank eines Überbrückungssystems zwischen mütterlichem Uterus und extrauterinem Leben. Die Tiere waren vier Wochen lang in der Lage, Gehirn und Lunge zu entwickeln; in dieser Zeit konnten sie sich bewegen, die Augen öffnen und schlucken. Allerdings gab es technische Schwierigkeiten im Zusammenhang mit der Verbindung über die Nabelschnur und der Herstellung eines geeigneten Fruchtwassers. Ziel der Forscher wird es daher sein, das System zu verbessern und es an ein menschliches Neugeborenes anzupassen, und zwar, so Direktor Flake, „elternfreundlich“.

Abbildung 3 Aus Greenberg E M . Artificial Uterus. United States Patent (Abbildung 1).

Abbildung 4 Aus einem Nature Communications Paper von 2017, in dem ein extra-uterines Lebenserhaltungssystem oder „Biobag“ beschrieben wird, das zur Aufzucht von Lammföten verwendet wird.

Im Jahr 2018 untersuchten Church J. T., Mychaliska G. B. et al. von der University of Michigan außerdem, ob die Entwicklung von Gehirn und Lunge während der extrakorporalen Lebenserhaltung, ebenfalls mit einer künstlichen Plazenta, bei Frühgeborenen durch Jugular-Drainage und Nabelvenen-Reinfusion für sieben Tage fortgesetzt und Verletzungen verhindert werden. Sie stellten fest, dass die Lungen- und Hirnreifung offenbar normal verläuft und die bei der mechanischen Beatmung beobachteten Verletzungen dank der künstlichen Plazenta vermieden wurden. Auf der Dutch Design Week 2018 (Abbildung 5) wurde ein spekulativer Designvorschlag für eine künstliche Gebärmutter, „eine zweite Gebärmutter“ für Frühgeborene, in enger Zusammenarbeit mit Forschern des Maxima Medical Centre und der Technischen Universität Eindhoven vorgestellt, die 2019 den Auftrag hatten, innerhalb des nächsten Jahrzehnts eine künstliche Gebärmutter zu entwickeln. Das Gerät mit dem Namen Perinatal Life Support System (PLS), das im Oktober 2019 in die klinische Entwicklung gehen soll, würde Frühgeborene künstlich beatmen und dem Neugeborenen eine natürliche Umgebung für den Übergang in das neue Leben bieten, und zwar unter ähnlichen biologischen Bedingungen wie in der menschlichen Schwangerschaft; die Babys würden über die Nabelschnur Sauerstoff erhalten. Die neue Technologie wird die Überlebenschancen von extrem frühgeborenen Kindern in der 24. bis 28. Schwangerschaftswoche erhöhen, die derzeit sehr gering sind (61 % sterben in der 24. Woche und 43 % in der 25. Woche); außerdem leiden die überlebenden Kinder oft an Hirnschäden, Atem- und Netzhautproblemen und dem Risiko der Erblindung. Das Team plant, innerhalb von fünf Jahren einen Prototyp zu bauen, der in Kliniken eingesetzt werden kann und der erste in der Welt sein könnte; nach Ansicht der Koordinatoren des Projekts, F. van de Vosse und G. Odei (mit anderen Gruppen), wird dazu der Einsatz verschiedener Technologien erforderlich sein. Ihr Ziel wird es sein, extrem frühgeborenen Babys zu helfen, die kritische Zeit von 24 bis 28 Wochen zu überstehen.

Abbildung 5 Copyright Bram Saeys Konzept & Design: Hendrik-Jan Grievink & Lisa Mandemaker (Next Nature Network).
Medizinische Forschung: Dr. Guid Oei (Máxima Medical Centre).

Schlussfolgerungen

Im Bereich der fötalen, perinatalen und postnatalen Überwachung des Menschen wird die Erforschung einer künstlichen Gebärmutter die Ergebnisse und die Überlebenschancen von Föten mit extrem niedrigem Geburtsgewicht, die vor der 28. Schwangerschaftswoche geboren werden, verbessern; wenn sie erfolgreich ist, könnte sie einen Durchbruch bedeuten. Derzeit verfügen Wissenschaftler weltweit seit Jahrzehnten über klinische und instrumentelle Kontrollsysteme, um die normale und die Risikoschwangerschaft zu überprüfen, um das fötale Wohlbefinden zu kontrollieren; insbesondere fötale und mütterliche Ultraschalluntersuchungen helfen auch bei der Steuerung des Entbindungszeitpunkts, werden immer ausgefeilter und haben einen hohen diagnostischen Wert und könnten wahrscheinlich in die Überwachung des Frühgeborenen, das in einem PLS-System inkubiert wird, integriert werden (wahrscheinlich). Dieses Gerät könnte Millionen von Babys retten, die aufgrund von Frühgeburten sterben; mit der PLS-Lösung wird die Versorgung mit Sauerstoff und Nährstoffen, die durch eine künstliche Plazenta verbunden ist, die fetale kardiorespiratorische Physiologie unterstützen und die negativen Auswirkungen der luftbasierten Beatmung vermeiden. Die künstliche Gebärmutter und die künstliche Plazenta werden den biologischen Bedingungen entsprechen.