Glykosylierung

N-gebundene GlykosylierungBearbeiten

Die N-gebundene Glykosylierung ist eine sehr verbreitete Form der Glykosylierung und ist wichtig für die Faltung vieler eukaryotischer Glykoproteine und für die Bindung von Zellen an Zellen und die Zell-Extrazellulärmatrix. Der Prozess der N-gebundenen Glykosylierung findet bei Eukaryonten im Lumen des endoplasmatischen Retikulums statt und ist bei Archaeen weit verbreitet, bei Bakterien jedoch sehr selten. Zusätzlich zu ihrer Funktion bei der Proteinfaltung und der Zellbindung können die N-gebundenen Glykane eines Proteins dessen Funktion modulieren und in einigen Fällen als An-/Ausschalter fungieren.

O-gebundene GlykosylierungBearbeiten

O-verknüpfte Glykosylierung ist eine Form der Glykosylierung, die bei Eukaryoten im Golgi-Apparat auftritt, aber auch bei Archaeen und Bakterien vorkommt.

Phosphoserin-GlykosylierungEdit

In der Literatur wurde über Phosphoserin-Glykane aus Xylose, Fucose, Mannose und GlcNAc berichtet. Fucose und GlcNAc wurden nur in Dictyostelium discoideum gefunden, Mannose in Leishmania mexicana und Xylose in Trypanosoma cruzi. Mannose wurde kürzlich bei einem Wirbeltier, der Maus (Mus musculus), auf dem Zelloberflächen-Lamininrezeptor Alpha-Dystroglykan4 nachgewiesen. Es wird vermutet, dass dieser seltene Befund mit der Tatsache zusammenhängt, dass alpha-Dystroglykan von niederen Wirbeltieren bis zu Säugetieren hoch konserviert ist.

C-MannosylierungBearbeiten

Das Mannose-Molekül wird an das C2 des ersten Tryptophans der Sequenz angehängt

Ein Mannose-Zucker wird an den ersten Tryptophan-Rest in der Sequenz W-X-X-W angehängt (W steht für Tryptophan; X ist eine beliebige Aminosäure). Zwischen dem ersten Kohlenstoff der alpha-Mannose und dem zweiten Kohlenstoff des Tryptophans wird eine C-C-Bindung gebildet. Allerdings sind nicht alle Sequenzen, die dieses Muster aufweisen, mannosyliert. Es wurde festgestellt, dass nur zwei Drittel der Sequenzen mannosyliert sind und dass die zweite Aminosäure vorzugsweise eine der polaren Aminosäuren (Ser, Ala, Gly und Thr) sein muss, damit eine Mannosylierung stattfinden kann. Kürzlich gab es einen Durchbruch in der Technik der Vorhersage, ob eine Sequenz eine Mannosylierungsstelle haben wird oder nicht, die eine Genauigkeit von 93 % bietet, im Gegensatz zu 67 % Genauigkeit, wenn wir nur das WXXW-Motiv betrachten.

Thrombospondine sind eines der Proteine, die am häufigsten auf diese Weise verändert werden. Es gibt jedoch noch eine andere Gruppe von Proteinen, die eine C-Mannosylierung erfahren, nämlich die Zytokinrezeptoren vom Typ I. Die C-Mannosylierung ist ungewöhnlich, weil der Zucker an einen Kohlenstoff und nicht an ein reaktives Atom wie Stickstoff oder Sauerstoff gebunden ist. Im Jahr 2011 wurde die erste Kristallstruktur eines Proteins mit dieser Art der Glykosylierung bestimmt – die der menschlichen Komplementkomponente 8. Gegenwärtig ist bekannt, dass 18 % der menschlichen Proteine, sowohl der sekretierten als auch der Transmembranproteine, den Prozess der C-Mannosylierung durchlaufen. Zahlreiche Studien haben gezeigt, dass dieser Prozess eine wichtige Rolle bei der Sekretion von Trombospondin Typ 1 enthaltenden Proteinen spielt, die im endoplasmatischen Retikulum verbleiben, wenn sie keine C-Mannosylierung erfahren.

Bildung von GPI-Ankern (Glypiation)Bearbeiten

Glypiation ist eine besondere Form der Glykosylierung, bei der ein GPI-Anker gebildet wird. Bei dieser Art der Glykosylierung wird ein Protein über eine Glykankette an einen Lipidanker gebunden. (Siehe auch Prenylierung.)

Chemische GlykosylierungEdit

Glykosylierung kann auch mit den Mitteln der synthetischen organischen Chemie durchgeführt werden. Im Gegensatz zu den biochemischen Verfahren ist die synthetische Glykochemie stark auf Schutzgruppen (z. B. 4,6-O-Benzyliden) angewiesen, um die gewünschte Regioselektivität zu erreichen. Eine weitere Herausforderung bei der chemischen Glykosylierung ist die Stereoselektivität, denn jede glykosidische Bindung hat zwei Stereobedingungen, α/β oder cis/trans. Im Allgemeinen ist das α- oder cis-Glykosid schwieriger zu synthetisieren. Es wurden neue Methoden entwickelt, die auf der Beteiligung von Lösungsmitteln oder der Bildung bicyclischer Sulfoniumionen als chirale Hilfsgruppen beruhen.

Nicht-enzymatische GlykosylierungEdit

Die nicht-enzymatische Glykosylierung wird auch als Glykation oder nicht-enzymatische Glykation bezeichnet. Sie ist eine spontane Reaktion und eine Art posttranslationale Modifikation von Proteinen, d.h. sie verändert deren Struktur und biologische Aktivität. Es handelt sich um eine kovalente Bindung zwischen der Carbonylgruppe eines reduzierenden Zuckers (hauptsächlich Glucose und Fructose) und der Aminosäureseitenkette des Proteins. Bei diesem Prozess ist das Eingreifen eines Enzyms nicht erforderlich. Die Reaktion findet über und in der Nähe der Wasserkanäle und der hervorstehenden Röhrchen statt.

Zunächst bildet die Reaktion temporäre Moleküle, die später verschiedene Reaktionen durchlaufen (Amadori-Umlagerungen, Schiff-Base-Reaktionen, Maillard-Reaktionen, Vernetzungen.

AGEs reichern sich in langlebigen extrazellulären Proteinen wie Kollagen an, das das am stärksten glykierte und strukturell häufigste Protein ist, insbesondere beim Menschen. Außerdem haben einige Studien gezeigt, dass Lysin eine spontane nicht-enzymatische Glykosylierung auslösen kann.

Rolle der AGEsEdit

AGEs sind für viele Dinge verantwortlich. Diese Moleküle spielen vor allem in der Ernährung eine wichtige Rolle, sie sind für die bräunliche Farbe und die Aromen und Geschmacksrichtungen einiger Lebensmittel verantwortlich. Es ist erwiesen, dass das Garen bei hohen Temperaturen dazu führt, dass verschiedene Lebensmittel einen hohen Gehalt an AGEs aufweisen.

Ein erhöhter Gehalt an AGEs im Körper hat einen direkten Einfluss auf die Entwicklung vieler Krankheiten. Sie haben eine direkte Auswirkung auf Diabetes mellitus Typ 2, der zu vielen Komplikationen führen kann, wie z.B. Katarakte, Nierenversagen, Herzschäden… Und wenn sie in vermindertem Maße vorhanden sind, verringert sich die Elastizität der Haut, was ein wichtiges Symptom des Alterns ist.

Sie sind auch die Vorläufer vieler Hormone und regulieren und modifizieren ihre Rezeptormechanismen auf der Ebene der DNA.