Ein schnell tödlicher Fall von Methotrexat-Toxizität in niedriger Dosierung

Abstract

Eine 82-jährige Frau stellte sich mit multiplen oralen Ulzera und Malena seit einer Woche vor. Ihre Laboruntersuchungen ergaben eine Panzytopenie und akutes Nierenversagen. Sie hatte eine rheumatoide Arthritis, gegen die sie wöchentlich 7,5 mg Methotrexat einnahm, und eine chronische Nierenerkrankung im Stadium 4 aufgrund einer diabetischen Nephropathie. Während des Krankenhausaufenthalts entwickelte sie eine Lungenentzündung und einen septischen Schock, der Norepinephrin und Vasopressin erforderte. Sie unterzog sich einer kontinuierlichen venovenösen Hämodiafiltration. Sie erhielt Leucovorin, Filgrastim und mehrere Transfusionen von gepackten roten Blutkörperchen und Blutplättchen. Trotz aller Interventionen blieb sie hypotensiv und panzytopenisch. Sie starb am 6. Tag des Krankenhausaufenthalts an akutem hypoxischem Atemversagen infolge eines septischen Schocks.

1. Einleitung

Wir wollten über diesen Fall berichten, um darauf aufmerksam zu machen, dass die Methotrexat-Toxizität tödlich sein kann. Obwohl bei der Behandlung der rheumatoiden Arthritis ein niedrig dosiertes Schema verwendet wird, kann es bei Vorliegen einer chronischen Nierenerkrankung, insbesondere bei älteren Menschen mit mehreren Begleiterkrankungen, potenziell toxisch sein. Die Leitlinien des American College of Rheumatology enthalten Empfehlungen zur Überwachung des vollständigen Blutbildes (CBC), der Lebertransaminasen und des Kreatinins und weisen darauf hin, dass bei Vorliegen von Begleiterkrankungen eine häufigere Überwachung angezeigt ist. Methotrexat sollte bei Vorliegen einer chronischen Nierenerkrankung mit äußerster Vorsicht angewendet werden.

2. Präsentation

Eine 82-jährige Frau stellte sich in der Notaufnahme vor und klagte über blutende Mundgeschwüre und schwarzen Teerstuhl seit einer Woche. In der Anamnese wurde paroxysmales Vorhofflimmern festgestellt, gegen das sie Apixaban einnahm, sowie rheumatoide Arthritis, gegen die sie 7.5 mg Methotrexat einmal wöchentlich seit 6 Jahren, koronare Herzkrankheit mit Stentimplantation in der linken Zirkumflex- und rechten Koronararterie vor 6 Jahren, kongestive Herzinsuffizienz mit verminderter Ejektionsfraktion, gegen die sie Digoxin und Furosemid einnahm, Diabetes mellitus Typ 2 unter Repaglinid, Bluthochdruck und chronische Nierenerkrankung im Stadium 4 als Folge von Diabetes und Bluthochdruck. Zum Zeitpunkt der Vorstellung waren ihre Vitalwerte stabil. Sie hatte mehrere blutende Mundgeschwüre, und die digital-rektale Untersuchung zeigte kein frisches Blut, aber okkultes Blut war positiv.

Ihr komplettes Blutbild ergab ein Hämoglobin von 8,1 g/dL mit einem MCV von 106,8 fL, was einer makrozytären Anämie entspricht, eine Thrombozytenzahl von 73 × 103/µL, eine WBC-Zahl von 4.0 × 103/µL mit einer absoluten Neutrophilenzahl von 500, Natrium 147 mEq/L, Kalium 6,0 mEq/L, Bicarbonat 14 mEq/L, Kreatinin 7,75 mg/dL, BUN 125 mg/dL, eGFR 5 ml/min/1,73 m2, ALT 30 U/L, AST 26 U/L, alkalische Phosphatase 56 U/L, Digoxinspiegel von 1,3 ng/mL und Methotrexatspiegel von 0,27 µmol/L. Das 12-Kanal-EKG zeigte einen AV-Block ersten Grades, und die Telemetrie zeigte häufige Pausen von 2,5 Sekunden und zeitweise eine Eskalation zu einem Block vom Typ 2. Die Röntgenaufnahme des Brustkorbs bei der Aufnahme zeigte eine Kardiomegalie, aber keine Lungenerkrankung. Die Patientenverfügung gab an, dass sie keine Wiederbelebung wünschte.

Ihre früheren Laborergebnisse wurden überprüft, und es wurde festgestellt, dass die Verschlechterung der Nierenfunktion über einen Zeitraum von zwei Wochen auftrat. Zwei Wochen vor der jetzigen Aufnahme wurden Nierenfunktionstests durchgeführt, die den Beginn einer Verschlechterung der Nierenfunktion im Vergleich zum Ausgangswert mit einem Kreatinin von 3,58 mg/dL und einer eGFR von 12 ml/min/1,73 m2 zeigten. Sie nahm jedoch weiterhin Methotrexat ein.

Am ersten Tag des Krankenhausaufenthalts hatte sie zwei Episoden von Hämatemesis, woraufhin Hämoglobin und Blutplättchen auf 7,4 g/dL bzw. 29 × 103/µL abfielen. Ihre Leukozytenzahl lag bei 500/mm3 und die absolute Neutrophilenzahl sank auf Null. Die Patientin erhielt intravenös Leucovorin 100 mg alle 6 Stunden und Filgrastim 480 mcg subkutan einmal täglich, da sie neutropenisch war. Sie erhielt 2 Einheiten gepackte rote Blutkörperchen und 1 Einheit Thrombozytentransfusion. Die Hämoglobin- und Thrombozytenwerte stiegen auf 8,1 g/dL bzw. 30 × 103/µL. Außerdem wurde Darbepoetin 60 mcg subkutan verabreicht. Intravenöse normale Kochsalzlösung mit 40 mEq Bikarbonat wurde mit 50 cc/Stunde verabreicht. Es wurde eine Hämodialyse eingeleitet; die Patientin wurde jedoch hypoton und ihr MAP lag zwischen 55 und 60 mmHg. Daraufhin wurde eine kontinuierliche venöse Hämodiafiltration (CVVHFD) eingeleitet.

Am zweiten Tag des Krankenhausaufenthalts hatte sie einen Fieberanstieg auf 101,2 F. Die Röntgenaufnahme des Brustkorbs wurde wiederholt und zeigte eine Trübung des linken mittleren und unteren Lungenfeldes, die auf eine Konsolidierung hindeutete. Es wurden sofort Blutkulturen angelegt, und es wurde eine intravenöse Meropenem-Injektion von 1 g alle 12 Stunden, eine intravenöse Vancomycin-Injektion von 1 g, die täglich entsprechend den Trogspiegeln dosiert wurde, und eine intravenöse Caspofungin-Injektion von 50 mg alle 24 Stunden eingeleitet. In den Blutkulturen wurde Klebsiella pneumoniae nachgewiesen. Die Breitbandantibiotika wurden fortgesetzt. Der MTX-Spiegel sank tendenziell auf 0,18 µmol/L. Die absolute Neutrophilenzahl stieg nur auf 100/mm3. Ihre Sauerstoffsättigung wurde mit Hilfe einer High-Flow-Nasenkanüle mit 40 l/min auf über 90 % gehalten.

Am dritten Tag wurde sie aufgrund eines septischen Schocks zunehmend hypoton und benötigte Norepinephrin mit 14 mcg/min. Außerdem wurde Vasopressin in einer Dosierung von 0,03 Einheiten/min verabreicht. Die Leucovorin-Rescue wurde abgesetzt, da der MTX-Spiegel nun 0,02 µmol/L betrug. Die Thrombozyten sanken auf 13 × 103/µl, so dass 1 Einheit Thrombozyten transfundiert wurde. Trotz der Verabreichung von Filgrastim sank die absolute Neutrophilenzahl erneut auf Null bei einer WBC-Zahl von 300/mm3. Wegen des septischen Schocks wurde außerdem intravenöses Hydrocortison 100 mg alle 8 Stunden verabreicht. Am 4. Tag benötigte der Patient weiterhin hohe Dosen von Norepinephrin und Vasopressin. Wiederholte Blutkulturen waren negativ.

Sie blieb hypoton und benötigte immer mehr Norepinephrin. Neutropenie, Anämie und Thrombozytopenie blieben bestehen. Am 5. Tag wurden die Ziele der Behandlung mit der Familie besprochen, und es wurde beschlossen, die CVVHFD abzubrechen und die Behandlung einzustellen, während Komfortmaßnahmen eingeleitet wurden. Die Patientin verstarb am 6. Tag des Krankenhausaufenthalts an akutem hypoxischem Atemversagen infolge eines septischen Schocks.

3. Diskussion

Es handelt sich um den Fall einer älteren Frau mit multiplen Komorbiditäten, die eine fatale Verschlechterung ihres Gesundheitszustands erlebte, die durch die Fortsetzung einer niedrig dosierten Methotrexat-Therapie gegen rheumatoide Arthritis ausgelöst wurde, die im Allgemeinen ein hervorragendes Medikament gegen entzündliche Arthritis mit einem guten Sicherheitsprofil ist, obwohl sich die Nierenfunktion verschlechterte. Die Nierenfunktionsstörung führte zu einer Anhäufung toxischer Methotrexatmengen, was zu einer Panzytopenie führte und die Patientin anfällig für Infektionen und eine schwere Sepsis machte, die schließlich zu ihrem Ableben führte.

Methotrexat gilt derzeit als das krankheitsmodifizierende Antirheumatikum (DMARD) der ersten Wahl. Es ist ein Antimetabolit, der die Umwandlung von Dihydrofolat in Tetrahydrofolat durch Bindung an die Dihydrofolat-Reduktase kompetitiv hemmt. Tetrahydrofolat ist wichtig für die Synthese von Thymidin und Purinen, die für die DNA-Synthese benötigt werden. Eine hochdosierte Methotrexat-Behandlung ist definiert als eine intravenös verabreichte Dosis von mehr als 500 mg/m2 und wird meist bei der Behandlung verschiedener bösartiger Erkrankungen eingesetzt. Niedrig dosierte Methotrexat-Therapien (5 mg bis 25 mg einmal wöchentlich) sind bei der Behandlung der rheumatoiden Arthritis, der Schuppenflechte und vieler anderer rheumatologischer Erkrankungen weit verbreitet und sicher.

Die Prävalenz der rheumatoiden Arthritis bei älteren Menschen hat in den letzten zwei Jahrzehnten zugenommen, und in vielen Ländern kann die Prävalenz bei älteren Patienten (älter als 65 Jahre) bis zu 40 % betragen. Zahlreiche Studien haben die Sicherheit der Therapie bei dieser Patientengruppe bewiesen. Im Jahr 1995 analysierten Felson et al. die gepoolten Daten von 11 klinischen Studien mit 496 Patienten und stellten fest, dass weder das Alter noch die Nierenfunktionseinschränkung einen Einfluss auf die Wirksamkeit von Methotrexat hatten; die Toxizität blieb jedoch bei älteren Patienten unverändert, während sie bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion deutlich zunahm. 1996 untersuchten Bologna et al. die Auswirkungen einer niedrig dosierten Methotrexat-Behandlung bei 469 Patienten und kamen zu dem Schluss, dass das Alter bei Beginn der Methotrexat-Behandlung keinen Einfluss auf die Wirksamkeit oder Toxizität hatte. Dies führte zu der Schlussfolgerung, dass die eingeschränkte Nierenfunktion unseres Patienten für die schwere Toxizität verantwortlich sein könnte.

Da mehr als 90 % des Methotrexats durch den Mechanismus der glomerulären Filtration, der tubulären Sekretion und der tubulären Reabsorption über die Nieren ausgeschieden und unverändert bleiben, steigt seine Eliminationshalbwertszeit und sinkt die Clearance mit dem Grad der Nierenschädigung. Medikamente, die eine verminderte renale Ausscheidung verursachen (Aminoglykoside, Cyclosporin, nichtsteroidale entzündungshemmende Mittel, Sulfonamide, Probenecid, Salicylate, Penicillin, Colchicin, Cisplatin, und andere nephrotoxische Arzneimittel) und Arzneimittel, die eine Verdrängung von Methotrexat aus seinen Proteinbindungsstellen verursachen (Salicylate, Probenecid, Sulfonamide, Barbiturate, Phenytoin, Retinoide, Sulfonylharnstoffe und Tetracycline), erhöhen seine Toxizität erheblich.

Die MATRIX-Studie (Methotrexate and Renal Insufficiency study) aus dem Jahr 2004 kam zu dem Schluss, dass das Serumkreatinin allein nicht ausreicht, um eine Niereninsuffizienz bei Patienten, die Methotrexat einnehmen, zu beurteilen, und schlug vor, die Kreatinin-Clearance zu messen. Seitdem wurden zahlreiche Leitlinien zur Dosisanpassung von Methotrexat aufgrund von Nierenfunktionsstörungen veröffentlicht. Das University College London Hospital fasste zahlreiche Referenzen zusammen und schlug vor, die Methotrexat-Dosis bei einer Kreatinin-Clearance unter 60 ml/min auf 65 % und bei einer Kreatinin-Clearance unter 45 ml/min auf 50 % zu reduzieren. Wenn die Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min liegt, wurde vorgeschlagen, Methotrexat ganz abzusetzen. Die oben erwähnte gleichzeitige Einnahme anderer nephrotoxischer Arzneimittel ist ebenfalls ein wichtiger Faktor bei der Dosisanpassung von Methotrexat bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen. Es ist unklar, warum unsere Patientin trotz Verschlechterung der Nierenfunktion weiterhin Methotrexat einnahm. Sie war eine ältere Dame, die mehrere Medikamente einnahm und allein lebte, und man kann vermuten, dass sie nicht in der Lage war, sich selbst angemessen zu versorgen.

Es versteht sich von selbst, dass Patienten, die Methotrexat einnehmen, regelmäßige Laborkontrollen benötigen, um ihre Nierenfunktion, Leberfunktion und ihr Blutbild zu überwachen. Das American College of Rheumatology hat Richtlinien für die Überwachung von Patienten, die Methotrexat einnehmen, mit routinemäßigen Blutuntersuchungen bestehend aus einem kompletten Blutbild, Leberfunktionstest und Kreatinin. Wenn der Patient das Medikament seit mehr als 6 Monaten einnimmt, müssen alle 12 Wochen Blutuntersuchungen durchgeführt werden. Bei Vorliegen von Begleiterkrankungen oder abnormalen Laborergebnissen ist jedoch eine häufigere Überwachung angezeigt.

Wenn die Nierenfunktion nicht angepasst wird, kann es zu unerwünschten Ereignissen kommen, die sich am häufigsten in Form von Mukositis, Hepatotoxizität, Nephrotoxizität und Myelosuppression äußern. Der größte Teil des Toxizitätsprofils wurde bei Patienten untersucht, die hochdosiertes Methotrexat zur Behandlung von Krebserkrankungen erhielten. Zur Toxizität von niedrig dosiertem Methotrexat liegen nur wenige Studien vor. In einer Studie von Kivity et al. wurden die klinischen Merkmale und Risikofaktoren für die Toxizität von niedrig dosiertem Methotrexat bei 28 Patienten untersucht. Panzytopenie war die häufigste Manifestation einer niedrig dosierten Methotrexat-Toxizität, die bei 78,5 % der Patienten auftrat, während Hepatoxizität in Form einer leichten Erhöhung der Leberenzyme nur bei 28 % der Patienten beobachtet wurde. Dies steht im Einklang mit unserem Patienten, der eine Panzytopenie mit normalen Leberfunktionstests aufwies. Es wurde auch festgestellt, dass die Überwachung des Medikamentenspiegels nicht mit dem Grad der Panzytopenie korrelierte und dass sich die Serumspiegel der Medikamente bei Patienten, die an Toxizität starben, nicht von denen unterschieden, die sich von ihr erholten. Dennoch wird empfohlen, den Methotrexatspiegel so lange zu überwachen, bis der Wert <0,1 µM beträgt. In einer weiteren Fallstudie von Calvo-Romero et al. wurde festgestellt, dass eine Panzytopenie aufgrund einer niedrig dosierten Methotrexat-Therapie eher bei Vorliegen einer Nierenfunktionsstörung auftritt. Mori et al. analysierten retrospektiv 40 Fälle von Methotrexat-induzierter Myelosuppression in niedriger Dosierung und kamen zu dem Schluss, dass eine Myelosuppression zu jedem Zeitpunkt der Behandlung abrupt auftreten kann. Sie erwähnten auch, dass der Serumalbuminspiegel und die Folsäuresupplementierung die wichtigsten Risikofaktoren sind, die den Schweregrad der Panzytopenie beeinflussen. Unser Patient nahm keine Folsäurepräparate ein und wies eine schwere Panzytopenie auf. Tabelle 1 enthält eine Zusammenfassung von Studien, Fallserien und Fallberichten über die Toxizität von niedrig dosiertem Methotrexat.

Die Behandlung der Methotrexat-Toxizität zielt darauf ab, Folinsäure zu verabreichen und die Methotrexat-Elimination zu verbessern. Folinsäure füllt die intrazellulären Vorräte an reduzierter Folsäure wieder auf, indem sie die zelluläre Aufnahme von Methotrexat konkurrierend hemmt. Die Methotrexat-Ausscheidung kann durch eine Flüssigkeitszufuhr von >3 L/m2 pro Tag verbessert werden, um die Urinausscheidung zu maximieren. Methotrexat kann im sauren Urin ausfallen und eine Kristallurie verursachen; daher kann die Alkalisierung des Urins mit oralem oder parenteralem Natriumbicarbonat dazu beitragen, dies zu verhindern und die Methotrexatausscheidung zu verbessern. Eine weitere Möglichkeit zur Verbesserung der Ausscheidung sind extrakorporale Methoden wie Hämodialyse, High-Flux-Hämodialyse, Plasmaaustausch und kontinuierliche Nierenersatztherapie. Im Jahr 2012 hat die US-amerikanische FDA Glucarpidase zur intravenösen Anwendung bei Methotrexat-Toxizität bei Niereninsuffizienz zugelassen. Es handelt sich um eine rekombinante Form von Carboxypeptidase G2, einem bakteriellen Enzym, das Methotrexat in zwei Kataboliten spaltet. Diese Kataboliten sind wesentlich weniger toxisch als die Ausgangssubstanz und werden hepatisch ausgeschieden. Gegenwärtig fehlen Daten über die Verwendung von Glucarpidase bei niedrig dosierter Methotrexat-Toxizität.

4. Schlussfolgerung

Abschließend kann nicht genug betont werden, dass Methotrexat, obwohl es ein sehr nützliches Medikament bei der Behandlung von entzündlicher Arthritis ist, selbst wenn es in der niedrigsten Dosis verwendet wird, bei Niereninsuffizienz tödlich sein kann. Routinemäßige Blutbild-, Leber- und Nierenfunktionstests sollten bei Patienten, die Methotrexat einnehmen, in kürzeren Abständen durchgeführt werden, wenn eine chronische Nierenerkrankung vorliegt. Eine Myelosuppression durch Methotrexat kann jederzeit während der Behandlung abrupt auftreten. Die Methotrexat-Wirkstoffspiegel entsprechen möglicherweise nicht dem Schweregrad der Toxizität.

Einverständniserklärung

Alle Autoren erklären, dass die schriftliche Einwilligung des Patienten (oder anderer berechtigter Parteien) zur Veröffentlichung dieses Fallberichts und der dazugehörigen Bilder eingeholt wurde.

Interessenkonflikte

Die Autoren haben erklärt, dass keine Interessenkonflikte bestehen.

Beiträge der Autoren

Nasreen Shaikh war die primär behandelnde Ärztin der Patientin und hat den Fallbericht geschrieben. Der Fallbericht wurde mit Hilfe des Oberarztes Rishi Raj bearbeitet und fertiggestellt. Muhammad Sardar war der Assistenzarzt aus der Häm-Onkologie, der bei der Behandlung der Methotrexat-Toxizität half und wertvolle Beiträge für den Fallbericht lieferte. Punit Jariwala war der primär behandelnde Arzt des Patienten und half bei der Beschaffung wichtiger Informationen.