Duke Embryology – Craniofacial Development

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I. Pharynxapparat

• Die Pharynxbögen sind paarige Strukturen, die mit dem Pharynx verbunden sind und wesentlich zur Bildung des Gesichts, des Kiefers, des Ohrs und des Halses beitragen
• Der erste Pharynxbogen erscheint etwa zu Beginn der 4. Woche und weitere werden später weiter kaudal hinzugefügt, so dass es am Ende der 4. Woche schließlich 5 Bögen gibt; der fünfte Bogen bildet sich nicht, so dass die Bögen mit 1, 2, 3, 4 und 6 nummeriert sind.
• Der gesamte Apparat besteht aus paarigen Rachenbögen, Rachentaschen, Rachenspalten (oder Rillen) und Rachenmembranen (siehe Abbildung).
• Jeder Rachenbogen besteht aus einem Kern aus somatischem Mesoderm und Neuralleisten-Mesenchym
• Das somatische Mesoderm trägt zur Arterie des Bogens (d.h. Aortenbogen 1-6) sowie zum Skelettmuskelgewebe in jedem Bogen bei
• Das Neuralleisten-Mesenchym entwickelt sich zu Knochen, Knorpel und/oder Bindegewebe in jedem Bogen.
• jedem Rachenbogen ist ein Hirnnerv zugeordnet:
• Bogen 1: CN V (Trigeminus)
• Bogen 2: CN VII (Gesichtsnerv)
• Arch 3: CN IX (Glossopharyngeus)
• Arch 4: CN X (oberer Kehlkopfast des Vagus)
• Arch 6: CN X (rezidivierender Kehlkopfast des Vagus)
• Das Innere des Rachenapparats ist von Endoderm ausgekleidet, das zwischen den Bögen Einfaltungen oder Taschen bildet; da es 5 Rachenbögen gibt, gibt es 4 Rachentaschen, deren Schicksal weiter unten besprochen wird.
• Die Außenseite des Rachenapparats ist von Ektoderm bedeckt, das äußere Rachenspalten (oder Rillen) bildet; wie bei den Beuteln gibt es zunächst 4 Rachenspalten, deren Schicksal weiter unten besprochen wird.

A. Schicksal der Pharynxspalten

Die Pharynxspalten sind ektodermal ausgekleidete Vertiefungen, die an der AUSSENSEITE des Pharynx zwischen den Bögen erscheinen; Spalt 1 liegt zwischen Bogen 1 und 2, Spalt 2 liegt zwischen Bogen 2 und 3, usw.

1. Pharynxspalte 1: entwickelt sich zum äußeren Gehörgang (der entsprechende 1. Pharynxbeutel entwickelt sich zur Ohrtrompete (oder Eustachischen Röhre), und die dazwischenliegende Membran entwickelt sich zum Trommelfell).

Defekte in der Entwicklung der Rachenspalte 1 können zu präaurikulären (d.h. vor der Ohrmuschel gelegenen) Zysten und/oder Fisteln führen.

2. Pharynxspalten 2, 3 und 4 sind durch die Ausdehnung des 2. Pharynxbogens überwuchert und in der Regel verödet.

Remnants von Pharynxspalten 2-4 können in Form von zervikalen Zysten oder Fisteln erscheinen, die entlang der vorderen Grenze des Musculus sternocleidomastoideus zu finden sind.

B. Schicksale der Pharynxbögen

1. Pharynxbogen 1 (Unterkieferbogen)

• verbunden mit dem 1. Aortenbogen, der sich zu einem Teil der Oberkieferarterie entwickelt
• innerviert von CN V (Nervus trigeminus)
• spaltet sich in einen oberen Oberkiefervorsprung und einen unteren Unterkiefervorsprung
• Ableitungen des 1:

2. Pharynxbogen 2 (Hyoidbogen)

• verwandt mit dem 2. Aortenbogen, der in die Stapediusarterie übergeht
• innerviert von CN VII (Gesichtsnerv)
• Ableitungen des 2. Bogens sind:

3. Pharynxbogen 3

• assoziiert mit dem Aortenbogen 3, der zur Arteria carotis communis und zum proximalen Abschnitt der Arteria carotis interna beiträgt
• innerviert durch den Nervus glossopharyngeus (CN IX)
• Ableitungen des dritten Bogens sind:

4. Pharynxbogen 4

• assoziiert mit dem Aortenbogen 4, der zum proximalen Segment der rechten Arteria subclavia und dem Aortenbogen beiträgt
• innerviert von CN X (oberer Kehlkopfast des Nervus vagus)
• Ableitungen des 4. Bogens sind:

5. Pharynxbogen 6

• assoziiert mit dem Aortenbogen 6, der zu den proximalen Segmenten der Pulmonalarterien und des Ductus arteriosus beiträgt (der beim Erwachsenen zum Ligamentum arteriosum wird)
• innerviert vom CN X (rekurrenter Kehlkopfast des Nervus vagus)
• Ableitungen des 6. Bogens sind:

Die Schicksale der Pharynxbögen und ihrer abgeleiteten Strukturen lassen sich in den beiden folgenden Abbildungen zusammenfassen:

6. Muskeln des Kopfes und des Halses

BRANCHIOMERISCH (d.h. in den Branchialbögen – auch Pharynxbögen genannt)

• entstehen aus unsegmentiertem paraxialem Mesoderm (d.h. Alsoomere), das in die Bögen 1-3 einwandert:
• Bogen 1: Kaumuskeln, Tensor tympani, Tensor veli palantini, vorderer Bauch des Digastricus (CN-V)
• Bogen 2: Muskeln des Gesichtsausdrucks, Stapedius, Stylohyoid, hinterer Bauch des Digastricus (CN-VII)
• Bogen 3: Stylopharyngeus (CN-IX)
• Entsteht aus egmentiertem (alsoischem) paraxialem Mesoderm, das in die Bögen 4 und 6 einwandert:
• Bogen 4: Rachenabschnürer, Levator veli palatini (oberer Kehlkopfast des CN-X)
• Bogen 6: intrinsische Kehlkopfmuskeln (rezidivierender Kehlkopfast des CN-X)

SOMATISCH (d.e. NICHT in den Rachenbögen)

• Entsteht aus unsegmentiertem paraxialem Mesoderm, das NICHT in die Bögen einwandert:
• Augenmuskeln (CN-III, -IV, -VI)
• Entsteht aus soziologischem paraxialem Mesoderm, das nach seiner Bildung in die Zunge einwandert:
• Intrinsische und extrinsische Muskeln der Zunge (CN-XII)

OCCIPITAL (aus okzipitalem lateralen Plattenmesoderm, aber innerviert von einem Hirnnerv)

• Entstehen aus okzipitalem LATERALEN PLATTENMESODERM*, das an die Somiten 1-3 angrenzt (Development 2010 137: 2961-2971):
• Trapezius und Sternocleidomastoideus (CN-XI

C. Schicksal der Rachentaschen

Die Rachentaschen sind mit Endoderm ausgekleidete Taschen, die sich an der INNENSEITE des Rachens zwischen den Bögen bilden; Tasche 1 bildet sich zwischen Bogen 1 und Bogen 2, Tasche 2 zwischen Bogen 2 und Bogen 3 usw.

1. Rachentasche 1 – entwickelt sich zur Ohrtrompete und Mittelohrhöhle

2. Rachentasche 2 – bildet zahlreiche Ausstülpungen, die zu den Krypten der Gaumenmandel werden; später infiltrieren Lymphozyten (aus dem Thymus und dem Knochenmark) die darunter liegende Lamina propria und bilden die endgültige Gaumenmandel.

3. Pharyngealer Pouch 3 – teilt sich in einen oberen (oder dorsalen) und unteren (oder ventralen) Teil:

dorsaler Teil des Pouch 3: bildet die unteren Nebenschilddrüsen -die Haupt- und oxyphilen Zellen stammen von der endodermalen Auskleidung des Pouches
ventraler Teil des Pouch 3: bildet den Thymus – die epithelialen retikulären Zellen (einschließlich derjenigen, die die Thymus- oder Hassall-Körperchen bilden) stammen von der endodermalen Auskleidung des Pouches ab. T-Zell-Vorläufer aus dem Knochenmark infiltrieren die Rinde, um den endgültigen Thymus zu bilden.

4. Pharyngealer Pouch 4 – teilt sich ebenfalls in einen oberen (oder dorsalen) und unteren (oder ventralen) Teil:

dorsaler Teil des Pouch 4: bildet die oberen Nebenschilddrüsen – die Haupt- und oxyphilen Zellen stammen von der endodermalen Auskleidung des Pouches

ventraler Teil des Pouch 4: bildet ein Divertikel, den sogenannten ultimobranchialen Körper, dessen Zellen in die Schilddrüse einwandern und sich zu parafollikulären (C) Zellen der Schilddrüse differenzieren.

Eine anomale Entwicklung der Ableitungen der Beutel 3 und/oder 4 kann zu ektopischem oder fehlendem Nebenschilddrüsen-, Thymus- oder parafollikulärem Schilddrüsengewebe führen. Die häufigste Störung, bei der dies auftritt, ist das DiGeorge-Syndrom, das durch eine Deletion im langen (oder „q“-) Arm von Chromosom 22 verursacht wird und zu einer Hypoplasie des dritten und vierten Rachenbogens und der damit verbundenen Rachenhöhlen führt. Zu den Symptomen und Anzeichen von DiGeorge gehören häufig:

• Hypoplasie des Zungenbeins
• thymische Hypoplasie (Immunschwäche aufgrund eines Mangels an T-Zellen)
• Hypoparathyreoidismus (fehlende oder hypoplastische untere Nebenschilddrüsen)
• Defekte des Ausflusstrakts (die Neuralleiste in diesem Bereich trägt auch zu den konotrunkalen Polstern des Ausflusstrakts bei)

Interessanterweise kann die Hypoplasie des 3. und 4. Bogens auch den 1. und/oder 2. Bogen stören, was zu den folgenden zusätzlichen Befunden führt:

• Mikrognathie (Kieferverkleinerung)
• Gaumenspalte
• Hörverlust (entweder durch Fehlbildung der Mittelohrknöchelchen oder sekundär durch Ohrinfektionen aufgrund von Immunschwäche)

II. Entwicklung der Zunge

A. Vordere 2/3 der Zunge:

1. Bildung: Die vorderen 2/3 der Zunge entstehen aus medianen und lateralen Zungenknospen, die aus dem Boden des ersten Pharynxbogens entspringen und dann nach rostral wachsen. Die Zungenknospen werden dann von okzipitalen Myoblasten durchdrungen, die die intrinsischen Muskeln der Zunge bilden.

2. Innervation der vorderen 2/3 der Zunge:

• Die sensorische Innervation der Schleimhaut erfolgt über den lingualen Ast des Nervus trigeminus
• Die geschmackliche Innervation erfolgt über den Ast der Chorda tympani des Nervus facialis, mit Ausnahme der Geschmacksknospen in den zirkulären Papillen, die im hintersten Teil der vorderen 2/3 der Zunge vorhanden sein können – diese werden durch den Nervus glossopharyngeus innerviert.
• Die motorische Innervation der intrinsischen Skelettmuskeln erfolgt über den Nervus hypoglossus

B. Hinteres 1/3 der Zunge:

1. Bildung: Schwellungen aus dem Boden des 3. und 4. Rachenbogens überwachsen den 2. Bogen und verschmelzen mit den vorderen 2/3 der Zunge. Somit stammt das hintere 1/3 der Zunge aus dem 3. und 4. Rachenbogen und es gibt KEINEN Beitrag des 2. Die intrinsische Muskulatur stammt ebenfalls von den okzipitalen Myoblasten ab. Die Verschmelzungslinie des vorderen 2/3 und des hinteren 1/3 der Zunge wird durch den Sulcus terminalis markiert.

2. Innervation des hinteren 1/3 der Zunge:

• Die sensorische Innervation der Schleimhaut erfolgt größtenteils über den Nervus glossopharyngeus (und etwas Vagus)
• Die Geschmacksinnervation erfolgt größtenteils über den Nervus glossopharyngeus (und etwas Vagus)
• Die motorische Innervation der intrinsischen Skelettmuskeln erfolgt über den Nervus hypoglossus

III. Die Entwicklung der Schilddrüse

• stammt NICHT aus einer der Rachentaschen
• entsteht aus einem Schilddrüsendivertikel in der Mittellinie, das sich aus dem Endoderm im Boden des Pharynx knapp kaudal des 1. Pharynxbogens bildet; diese Endodermzellen differenzieren sich zu den Follikelzellen der Schilddrüse.
• Endodermzellen des ultimobranchialen Körpers wandern in die Drüse ein und bilden die parafollikulären Zellen (auch C-Zellen genannt) der Schilddrüse.
• Mit dem differenzierten Wachstum des Embryos dehnt sich das Divertikel aus, bleibt aber mit der sich bildenden Zunge durch einen Thyreoglossalgang verbunden, der später verödet; die Stelle der Öffnung des Thyreoglossalgangs ist das Foramen cecum, das sich in der Mittellinie am terminalen Sulcus der Zunge befindet.

Anomalien in der Schilddrüsenentwicklung können zu ektopischem Schilddrüsengewebe und/oder Zysten entlang des Verlaufs des Ductus thyroglossalis führen, der eine Struktur in der Mittellinie ist (im Gegensatz zu Zervikalzysten, die Überbleibsel von Rachenspalten 2-4 sind und seitlich der Sternocleidomastoideus-Muskeln zu finden sind).

IV. Entwicklung des Schädels

• Die vorderen Teile des Schädels (Viszerokranium) leiten sich hauptsächlich vom Mesenchym der Neuralleiste ab, das sich durch membranöse Verknöcherung
• in den Böden der Schädelgruben zu Knochen entwickelt, auch „Chondrocranium“ genannt (cribriforme Platte, Sphenoid, Petrus temporalis und Clivus occipitalis), leiten sich vom paraxialen (alsoischen) Mesoderm ab, das sich durch endochondrale Verknöcherung zu Knochen entwickelt
• flache Knochen des Schädelgewölbes, auch „Neurocranium“ genannt (z. B. Parietal- und Hinterhauptsbein)
• Das Zungenbein stammt aus der Neuralleiste, die mit den Rachenbögen II und III verbunden ist.
• Die Kehlkopfknorpel stammen aus der Neuralleiste, die mit den Rachenbögen IV und VI verbunden ist.
• Die Schädelknochen verschmelzen erst nach der Geburt miteinander (um die Krönung des Kopfes während der Geburt und das Wachstum des Gehirns nach der Geburt zu ermöglichen) und hinterlassen Nähte und Fontanellen, die sich typischerweise zu verschiedenen Zeiten nach der Geburt schließen:
• Der Zusammenfluss der Lambdanähte und der Sagittalnähte an der Rückseite des Schädels markiert die Stelle der hinteren Fontanelle, die sich typischerweise mit etwa 3-6 Monaten postnatal schließt
• Der Zusammenfluss der Sagittal-, Koronal- und Frontalnähte an der Oberseite und der Vorderseite des Schädels markiert die Stelle der vorderen Fontanelle, die sich typischerweise mit 1.5-2 Jahre postnatal.

Da das Gehirn bis zum Alter von 6-7 Jahren weiter wächst, führt eine vorzeitige Verschmelzung der Nähte oder Fontanellen zu einer abnormalen Form des Kopfes, da das Gehirn eine Verschiebung der nicht verschmolzenen Knochen verursacht.

V. Entwicklung des Gesichts

• Anfänglich von 5 mesenchymalen Schwellungen (auch Fortsätze oder Vorwölbungen genannt) gebildet:
• 2 mandibuläre Vorwölbungen (rechts und links, aus dem Mesenchym des 1. Bogens der Neuralleiste)
• 2 maxilläre Vorwölbungen (rechts und links, aus dem Mesenchym des 1. Bogens der Neuralleiste)
• frontonasale Vorwölbung (Mittellinienstruktur, aus kranialem Neuralleistenmesenchym)

• zwei Nasengruben entwickeln sich in den ventrolateralen Aspekten der frontonasalen Vorwölbungen und bilden so 2 laterale und mediale Nasenvorwölbungen
• Die Entwicklung des Gesichts erfolgt durch das Wachstum und die Fusion dieser Vorwölbungen:
• Die Unterkieferwülste wachsen zu einem einzigen Unterkiefer zusammen
• Die Oberkieferwülste (unten in orange dargestellt) wachsen zur Mittellinie hin und verschmelzen mit den seitlichen Nasenwülsten (blau). Zwischen dem Oberkiefer und den seitlichen Nasenwurzeln bildet sich auf beiden Seiten der sich entwickelnden Nase eine tiefe Furche, die so genannte nasolakrimale Furche. Der größte Teil der Furche wird mit der Verschmelzung des Oberkiefers und der seitlichen Nasenwurzel verödet, aber ein kleiner Teil bleibt als Tränenkanal und Tränensack erhalten.
• Das Wachstum der Oberkieferwülste nach innen führt auch dazu, dass sie mit den medialen Nasenwülsten verschmelzen (gelb). Das fortgesetzte Wachstum der Maxillarfortsätze in Kombination mit der Rückbildung des Frontonasalfortsatzes schiebt die beiden medialen Nasenfortsätze zusammen, so dass die medialen Fortsätze schließlich verschmelzen, um die Mittellinie der Nase und das Philtrum der Oberlippe zu bilden – der obere Teil des Frontonasalfortsatzes wächst und dehnt sich aus, um die Stirn zu bilden, während der untere Teil nicht sehr viel wächst, wodurch die medialen Nasenfortsätze in der Mittellinie verschmelzen können.

Nachfolgend eine Zusammenfassung der Beiträge der Vorwölbungen zum erwachsenen Gesicht:

Eine Störung der Entwicklung einer der Gesichtsvorwölbungen kann zu einer Vielzahl von Gesichtsanomalien führen, wie zum Beispiel (von links nach rechts in den Abbildungen unten):

• Hare Lip (beidseitiges Versagen der Verschmelzung von maxillären und medialen Nasenwurzeln)
• oblique facial cleft (einseitiges Versagen von maxillären, medialen,
• Makrostom (unvollständige seitliche Verschmelzung der Ober- und Unterkieferfortsätze)
• Mediane Lippenspalte (unvollständige Verschmelzung der medialen Nasenfortsätze)
• frontonasale Dysplasie (Hyperplasie des unteren frontonasalen Fortsatzes, Dadurch wird die Fusion der medialen Nasenwurzel verhindert)

VI. Entwicklung des Gaumens

A. Primärer Gaumen

• bildet sich durch die Verschmelzung der beiden medialen Nasenvorsprünge in der Mittellinie (natürlich wird diese Mittellinienverschmelzung durch das Wachstum der Oberkiefervorsprünge vorangetrieben, das die Nasenvorsprünge zur Mitte hin schiebt)
• besteht aus dem Prämaxillarsegment des Oberkiefers, das die vier Schneidezähne und den Schneidekanal enthält

B. Der sekundäre Gaumen

• bildet sich durch Ausstülpungen der Oberkiefervorsprünge, die als Gaumenbretter
• bezeichnet werden; anfangs ragen die Gaumenbretter auf beiden Seiten der Zunge hervor. Mit dem Wachstum und der Ausdehnung des Unterkiefers verlagert sich die Zunge nach unten, wodurch die Gaumenschalen zur Mittellinie hin wachsen und zum sekundären Gaumen verschmelzen, der aus dem Gaumensegment des Oberkiefers und dem Gaumenknochen besteht. Eine Wachstumsstörung der Zunge und/oder des Unterkiefers kann daher sekundär eine sekundäre Gaumenspalte verursachen.

Die vollständige Verschmelzung des primären und sekundären Gaumens ist ein komplexer Prozess, der das Wachstum der Gewebekomponenten, die Umwandlung von Epithel- in Mesenchymgewebe, die Zellwanderung und den programmierten Zelltod an den Verschmelzungsstellen einschließt – eine Störung irgendeines Teils dieses Prozesses kann zu einer Gaumenspalte führen. Angesichts der Beteiligung der Kiefer- und Nasenhöcker geht die Gaumenspalte oft (aber nicht immer) mit einer Lippenspalte einher.

Praxisfragen

1. In der kraniofazialen Entwicklung trägt das paraxiale Mesoderm zu welchem der folgenden Punkte bei?

A. Hinterhauptbein
B. Zungenmuskeln
C. Extraokularmuskeln
D. KEINE der oben genannten
E. ALLE oben genannten

ANSWER

2. Der in der folgenden Abbildung dargestellte kraniofaziale Defekt wurde höchstwahrscheinlich durch eine der folgenden Ursachen verursacht?

1. Vorzeitige Verschmelzung der saggitalen Schädelnaht
2. Vorzeitige Verschmelzung der koronalen Schädelnaht
3. Überwachsen des Frontonasalfortsatzes
4. unvollständige Verschmelzung des Frontonasal- und des Maxillarfortsatzes
5. unvollständige Migration und/oder Differenzierung der Schädelneuralleistenzellen

ANSWER

3. Der in der folgenden Abbildung gezeigte Zustand wurde höchstwahrscheinlich verursacht durch:

A. Nichtverschmelzen des medialen und lateralen Nasenfortsatzes mit dem Oberkieferfortsatz.
B. Unvollständige Verschmelzung des Ober- und Unterkieferfortsatzes.
C. Unvollständige Verschmelzung des medialen Nasenfortsatzes.
D. Überwachsen des Frontonasalfortsatzes.
E. Unvollständiges Wachstum des Unterkieferfortsatzes.

ANSWER

4. Die Schilddrüse stammt in erster Linie aus dem:

A. 1. Rachentasche.
B. 2. Rachentasche.
C. ventraler Teil der 3. Rachentasche.
D. dorsaler Teil der 4. Rachentasche.
E. Foramen cecum an der Zungenbasis.

ANSWER

5. Welcher der folgenden klinischen Befunde wird häufiger in Verbindung mit dem DiGeorge-Syndrom, aber normalerweise nicht beim Treacher-Collins-Syndrom beobachtet?

A. T-Zell-Leukopenie
B. B-Zell-Leukopenie.
C. Pharynx- und/oder Gaumenanomalien.
D. Gesichtsanomalien.
E. Außenohranomalien.

ANSWER

6. Die Chromosomenanalyse eines Patienten mit DiGeorge-Syndrom würde wahrscheinlich Folgendes zeigen?

A. Trisomie 21
B. 46, XO
C. Deletion von 22q
D. Deletion von 11q
E. Duplikation von 17p

ANSWER

Fragen 7-10 beziehen sich auf die nachstehende Liste. Wählen Sie für jede der folgenden Aussagen oder Beschreibungen die am besten geeignete Struktur aus der Liste aus (jede gekennzeichnete Struktur kann einmal, mehrmals, in Kombination mit anderen Strukturen oder überhaupt nicht verwendet werden). Wenn sich eine Aussage oder Beschreibung auf eine Struktur bezieht, die NICHT in der Liste steht, dann ist die richtige Antwort „KEINE der oben genannten“.

A) Rachenbogen 1
B) Rachenbogen 2
C) Rachenbogen 3
D) Rachenbogen 4
E) Rachenbogen 5
F) Rachenbogen 6

7. bildet den Steigbügel

ANSWER

8. bildet den Unterkiefer

ANSWER

9. wird in seinen Ableitungen vom Hirnnerv III innerviert

ANSWER

10. seine Ableitungen werden vom Nervus hypoglossus innerviert

ANSWER

Die Fragen 11-14 beziehen sich auf das folgende Diagramm. Wählen Sie für jede der folgenden Aussagen oder Beschreibungen die am besten geeignete Struktur aus der Liste aus (jede beschriftete Struktur kann einmal, mehrmals, in Kombination mit anderen Strukturen oder gar nicht verwendet werden). Wenn sich eine Aussage oder Beschreibung auf eine Struktur bezieht, die NICHT in der Liste enthalten ist, lautet die richtige Antwort „KEINE der oben genannten Strukturen“.

11. innerviert durch den Gesichtsnerv

ANSWER

12. innerviert durch den Vagusnerv

ANSWER

13. innerviert von Hirnnerv VIII

ANSWER

14. innerviert von Hirnnerv V

ANSWER

Die Fragen 15-17 beziehen sich auf das folgende Bild, das ein 8-jähriges Mädchen und ihren 6-jährigen Bruder zeigt.

15. Basierend auf dem Aussehen dieser beiden Geschwister, welcher Rachenbogen scheint am meisten betroffen zu sein?

A. Rachenbogen 1
B. Rachenbogen 2
C. Rachenbogen 3
D. Rachenbogen 4
E. Rachenbogen 6

ANSWER

16. Bei kraniofazialen Syndromen sind oft mehr als ein Rachenbogen betroffen. Welcher der folgenden klinischen Befunde würde in diesem Fall auf die Beteiligung des Rachenbogens 2 hinweisen?

A. Fehlen des Malleus (röntgenologisch festgestellt)
B. Hypoplasie des Hyoids (röntgenologisch festgestellt)
C. Hypokalzämie
D. Immunschwäche
E. Hypothyreose

ANSWER