Der Mechanismus der Anti-CTLA-4-Aktivität und die negative Regulierung der T-Zell-Aktivierung

Die Überlebensrate von Patienten, bei denen ein Melanom im Spätstadium diagnostiziert wird, ist schlecht – nur 5-10 %. Die Einbindung des Immunsystems in den Kampf gegen Krebsarten wie das Melanom könnte die Prognose dieser Patienten verbessern helfen. Daten haben gezeigt, dass Melanozytenproteine gute Ziele für eine auf dem Immunsystem basierende Therapie bei dieser Krankheit darstellen. Die Selbsttoleranz, die sich entwickelt, um Autoimmunangriffe zu verhindern, macht diese Strategie jedoch schwierig. Zwei Proteine auf der Oberfläche von T-Zellen – CD28 und das zytotoxische T-Lymphozyten-Antigen 4 (CTLA-4) – spielen eine wichtige Rolle bei der Regulierung von Immunaktivierung und Toleranz. CD28 liefert positive modulierende Signale in den frühen Phasen einer Immunantwort, während CTLA-4 die T-Zell-Aktivierung hemmt, insbesondere bei starken T-Zell-Reaktionen. Die Blockade von CTLA-4 mit Hilfe einer monoklonalen Anti-CTLA-4-Antikörpertherapie ist sehr attraktiv, da die Unterdrückung der hemmenden Signale zu einer Antitumor-T-Zell-Antwort führt. Sowohl klinische als auch präklinische Daten deuten darauf hin, dass die CTLA-4-Blockade zu einer direkten Aktivierung von CD4+ und CD8+ Effektorzellen führt, und die monoklonale Anti-CTLA-4-Antikörpertherapie hat sich bei einer Reihe von Krebsarten, insbesondere beim Melanom, als vielversprechend erwiesen. Interessanterweise trägt das Auftreten von unerwünschten Ereignissen bei Patienten, die mit einer CTLA-4-Blockade behandelt werden, dazu bei, den Wirkmechanismus von monoklonalen Anti-CTLA-4-Antikörpern zu erhellen. Bei den meisten unerwünschten Ereignissen handelt es sich um immunbedingte Toxizität an der Haut und im Magen-Darm-Trakt. Eine schwerwiegende gastrointestinale Toxizität tritt bei bis zu 21 % der behandelten Patienten auf, und während bei etwa 36 % der Melanompatienten, die unter der Behandlung eine Enterokolitis entwickeln, ein objektives Ansprechen zu verzeichnen ist, wird nur bei 11 % der Patienten, bei denen diese Nebenwirkung nicht auftritt, ein objektives Ansprechen festgestellt.