Das Coronavirus enthüllt
On November 17, 2021 by adminIm Februar, als das neue Coronavirus über China hinwegfegte und ganze Städte lahmlegte, machte sich ein Wissenschaftler namens Sai Li daran, sein Porträt zu zeichnen.
Zu diesem Zeitpunkt waren die besten Bilder, die man machen konnte, Bilder mit geringer Auflösung, auf denen das Virus wie ein kaum erkennbarer Fleck aussah.
Dr. Li, ein Strukturbiologe an der Tsinghua-Universität in Peking, schloss sich mit Virologen zusammen, die das Virus in einem Biosicherheitslabor in der Stadt Hangzhou züchteten. Diese Forscher übergossen die Viren mit Chemikalien, um sie unschädlich zu machen, und schickten sie dann an Dr. Li.
Dr. Li und seine Kollegen konzentrierten dann die virushaltige Flüssigkeit von einem Liter auf einen einzigen Tropfen. Er konnte nur hoffen, dass sie alles richtig gemacht hatten, damit die wochenlange Arbeit zur Herstellung dieses Tropfens nicht umsonst war.
„Zu diesem Zeitpunkt weiß man nicht, was drin ist“, sagte Dr. Li. „Es ist doch nur eine Flüssigkeit, oder?“
Einfrieren der Struktur
Dr. Li fror den Tropfen in einem Bruchteil einer Sekunde vorsichtig ein. Wenn er den kleinsten Fehler machte, konnten die Eiskristalle die Viren aufspießen und zerreißen.
In der Hoffnung auf das Beste platzierte Dr. Li das kleine Eisstückchen in einem Kryo-Elektronenmikroskop. Das Gerät feuerte Elektronenstrahlen auf die Probe. Während sie an den Atomen im Inneren abprallten, rekonstruierte Dr. Lis Computer, was das Mikroskop gesehen hatte. Als das Bild entstand, war er verblüfft.
„Ich sah einen Bildschirm voller Viren“, erinnert sich Dr. Li.
Er konnte Tausende von Coronaviren sehen, die im Eis verpackt waren wie Geleebonbons in einem Glas. Sie waren wunderbar intakt und erlaubten es ihm, Details der Viren zu untersuchen, die weniger als ein Millionstel eines Zolls maßen.
„Ich dachte, ich sei der erste Mensch auf der Welt, der das Virus in so guter Auflösung sieht“, erinnert sich Dr. Li.
In den folgenden Wochen untersuchten Dr. Li und seine Kollegen die Viren. Sie untersuchten die Proteine auf der Oberfläche und tauchten in den Kern ein, wo der Genstrang des Virus mit Proteinen umwickelt war. Die Bilder erinnerten Dr. Li an Eier in einem Nest.
Dank der Arbeit von Wissenschaftlern wie Dr. Li ist das neue Coronavirus, bekannt als SARS-CoV-2, nicht länger eine Chiffre. Sie haben es bis ins kleinste atomare Detail kennengelernt. Sie haben herausgefunden, wie es einige seiner Proteine nutzt, um in Zellen einzudringen, und wie seine eng verschlungenen Gene unsere Biochemie beherrschen. Sie haben beobachtet, wie einige Virenproteine unsere zellulären Fabriken durcheinander bringen, während andere die Kinderstube für die Herstellung neuer Viren bilden. Und einige Forscher setzen Supercomputer ein, um vollständige, virtuelle Viren zu erzeugen, mit denen sie zu verstehen hoffen, wie sich die echten Viren mit solch verheerender Leichtigkeit verbreiten konnten.
„Diese Zeit ist anders als alles, was wir bisher erlebt haben, allein schon wegen der Datenflut“, sagt Rommie Amaro, ein Computerbiologe an der University of California in San Diego.
Probing the Spike
Anfang dieses Jahres richteten Dr. Amaro und andere Forscher einen Großteil ihrer Aufmerksamkeit auf die Proteine, die sogenannten Spikes, die die Oberfläche des Virus zieren. Spike-Proteine haben eine wichtige Aufgabe zu erfüllen: Sie heften sich an die Zellen in unseren Atemwegen, damit das Virus hineinschlüpfen kann. Es wurde jedoch bald klar, dass der Name eine Fehlbezeichnung ist. Das Spike-Protein ist nicht scharf, schmal oder starr.
Jedes Spike-Protein schnappt mit zwei anderen zusammen und bildet eine tulpenartige Struktur. Ein langer Stiel verankert die Proteine im Virus, und ihre Spitze sieht aus wie eine dreiteilige Blume.
Gerhard Hummer, ein Computer-Biophysiker am Max-Planck-Institut für Biophysik, und seine Kollegen verwendeten die Methode der Gefriermikroskopie, um Bilder von Spike-Proteinen zu machen, die in die Virusmembran eingebettet sind. Dann berechneten sie, wie sich die Atome in den Proteinen gegenseitig schieben und ziehen. Das Ergebnis war ein molekularer Tanz: Die Spike-Proteine drehen sich an drei Scharnieren.
„Man kann sehen, wie sich diese Blüten mit allen möglichen Biegewinkeln biegen“, sagte Dr. Hummer. „
Ein Zuckerschild
Dr. Hummer vermutet, dass die Flexibilität des Stiels für den Erfolg des Virus wichtig war. Indem der Spike umherwandert, erhöht er seine Chancen, auf das Protein auf der Oberfläche unserer Zellen zu stoßen, das er zum Anheften benutzt.
Während er jedoch umherwandert, können die Spikes von Antikörpern, den mächtigen Soldaten unseres Immunsystems, angegriffen werden. Um sich zu verstecken, bauen sie einen Schild aus Zucker. Zuckermoleküle, unten in der Marine, wirbeln um die Proteine und verbergen sie vor Antikörpern.
Ein kleiner Haken am Ende des Spike-Proteins, unten in hellblau, klappt manchmal über dem Zuckerschild nach oben. Wenn es auf ein bestimmtes Protein auf der Oberfläche unserer Zellen trifft, löst es eine Reihe von Reaktionen aus, die es dem Virus ermöglichen, mit einer Zellmembran zu verschmelzen und seine Gene zu injizieren.
Verschlungene Schleifen
Die Gene des neuen Coronavirus sind auf einem molekularen Strang namens RNA angeordnet. Am 10. Januar veröffentlichten chinesische Forscher dessen 30.000 Buchstaben umfassende Sequenz. Dieser genetische Text enthält die Informationen, die eine Zelle benötigt, um die Proteine des Virus herzustellen.
Aber das Genom ist mehr als ein Kochbuch. Der Strang faltet sich zu einem teuflisch komplexen Knäuel. Und dieses Wirrwarr ist entscheidend dafür, dass das Virus unsere Zellen ausbeuten kann. „In seiner Form sind viel mehr Informationen gespeichert“, sagt Sylvi Rouskin, eine Strukturbiologin am Whitehead Institute.
Dr. Rouskin leitete ein Team von Wissenschaftlern, die diese Form kartierten. In einem Hochsicherheitslabor an der Universität Boston infizierten ihre Kollegen menschliche Zellen mit den Viren und gaben ihnen Zeit, Tausende von neuen RNA-Strängen zu bilden. Indem sie die genetischen Buchstaben auf den Strängen mit Chemikalien markierten, konnten Dr. Rouskin und ihre Kollegen feststellen, wie sich der Strang in sich selbst faltete.
An manchen Stellen bildete es nur kurze Seitenschleifen. An anderen Stellen blähten sich Hunderte von RNA-Buchstaben zu großen Reifen auf, aus denen Schleifen und weitere Schleifen hervorgingen. Durch den Vergleich von Millionen von Virusgenomen entdeckten Dr. Rouskin und ihre Kollegen Stellen, an denen das Virus von einer Form in eine andere schlüpft.
Eine Reihe von Forschern untersucht nun einige dieser Regionen genau, um herauszufinden, was sie tun. Ihre Studien deuten darauf hin, dass diese Knoten es dem Virus ermöglichen, unsere Ribosomen zu kontrollieren, die winzigen zellulären Fabriken, die Proteine produzieren.
Nachdem das Virus in eine menschliche Zelle eingedrungen ist, heften sich unsere Ribosomen an seine RNA-Stränge und gleiten sie hinunter wie ein Achterbahnwagen, der auf einer Schiene fährt. Während die Ribosomen über die genetischen Buchstaben gleiten, bauen sie Proteine mit entsprechenden Strukturen. Wissenschaftler vermuten, dass die RNA-Schleifen das Achterbahnauto aus der Bahn werfen und es dann an eine Stelle lenken, die Tausende von Positionen entfernt ist.
Andere Schleifen zwingen das Ribosom, ein Stück zurückzufahren und sich dann wieder vorwärts zu bewegen. Dieser kleine Schluckauf kann dazu führen, dass das Virus aus ein und demselben RNA-Abschnitt völlig unterschiedliche Proteine herstellt.
Die viralen Proteine, die aus unseren Ribosomen austreten, verteilen sich in der Zelle, um verschiedene Aufgaben zu erfüllen. Eines von ihnen, Nsp1, hilft dabei, die Kontrolle über unsere Molekülmaschinerie zu übernehmen.
Joseph Puglisi, ein Strukturbiologe in Stanford, und seine Kollegen mischten Nsp1-Proteine und Ribosomen in Reagenzgläsern zusammen. Sie fanden heraus, dass die Proteine, unten in rosa, genau in die Kanäle im Inneren der Ribosomen passten, in die normalerweise die RNA passt.
Dr. Puglisi vermutet, dass Nsp1 unsere Zellen daran hindert, eigene Proteine herzustellen – insbesondere die antiviralen Proteine, die das Virus zerstören könnten. Das wirft jedoch die Frage auf, wie das Virus seine eigenen Proteine herstellt.
Eine Möglichkeit ist, dass „das Virus irgendwie seine Fähigkeit, Proteine zu produzieren, verstärkt“, so Dr. Puglisi. Von Zeit zu Zeit fällt Nsp1 aus den Ribosomen heraus, und irgendwie gelingt es dem Virus besser, diese kurzen Gelegenheiten zu nutzen. „Wir hatten gehofft, dass es etwas Einfaches sein würde“, sagte er. „Aber wie in der Wissenschaft üblich, war es das nicht.“
Kügelchen und Tröpfchen
Während Nsp1 die Ribosomen manipuliert, sind andere virale Proteine damit beschäftigt, neue Viren herzustellen. Ein halbes Dutzend verschiedener Proteine kommen zusammen, um neue Kopien der RNA des Virus herzustellen. Doch dabei geschieht etwas Bemerkenswertes: Die Proteine und die RNA verwandeln sich zusammen spontan in ein Tröpfchen, vergleichbar mit einem Klecks in einer Lavalampe.
Physiker wissen schon lange, dass Moleküle in einer Flüssigkeit spontan Tröpfchen bilden, wenn die Bedingungen richtig sind. „Das ist wie die Herstellung von Salatsoße“, sagt Amy Gladfelter, eine Zellbiologin an der Universität von North Carolina.
Aber erst in den letzten Jahren haben Biologen entdeckt, dass unsere Zellen regelmäßig Tröpfchen für ihre eigenen Zwecke herstellen. Sie können bestimmte Moleküle in hohen Konzentrationen zusammenbringen, um spezielle Reaktionen auszuführen, und dabei andere Moleküle ausschließen, die nicht in die Tröpfchen eindringen können.
Richard Young, Biologe am Whitehead Institute, und seine Kollegen haben SARS-CoV-2-Proteine, die neue RNA aufbauen, mit RNA-Molekülen zusammengemischt. Wenn sich die Moleküle zusammensetzen, bilden sie spontan Tröpfchen. Das Virus profitiert wahrscheinlich genauso von dieser Strategie wie die Zelle.
Angesichts der Raffinesse des Coronavirus in so vielen anderen Bereichen war Dr. Young nicht überrascht von seiner Entdeckung. „Warum sollten Viren nicht eine Eigenschaft der Materie ausnutzen?“, sagte er.
Poren und Tunnel
Coronaviren können menschliche Zellen dazu bringen, neue Kammern zu bilden, um ihr genetisches Material aufzunehmen. Aber als Montserrat Bárcena, Mikroskopikerin am medizinischen Zentrum der Universität Leiden in den Niederlanden, diese Kammern untersuchte, war sie verblüfft: Es schien keine Löcher in den Membranen zu geben, so dass die RNA nicht hinein- oder hinausgelangen konnte.
Kürzlich haben Dr. Bárcena und ihre Kollegen genauer hingesehen und einen Durchgang entdeckt. Eines der Proteine des Coronavirus, Nsp3 genannt, faltet sich zu einem Tunnel, der sich dann in die Membranen einfügt.
„Es ist ein Fluchtweg für das Coronavirus“, sagte Dr. Bárcena. „Wir hatten dieses Rätsel, und jetzt haben wir eine Antwort.“
Assembling New Viruses
In wenigen Stunden kann eine infizierte Zelle Tausende von neuen Virusgenomen herstellen. Die Ribosomen der Zelle lesen ihre Gene ab und spucken noch mehr virale Proteine aus. Schließlich fügen sich einige dieser Proteine und die neuen Genome zu neuen Viren zusammen.
Das ist keine leichte Aufgabe, denn der Genstrang des Coronavirus ist hundertmal länger als das Virus selbst.
Neue Experimente deuten darauf hin, dass SARS-CoV-2 einmal mehr die Physik der Lavalampe zu seinem Vorteil nutzt. Proteine, so genannte Nukleokapside, kleben sich an Stellen entlang des RNA-Strangs. Zusammen kollabieren die Moleküle schnell zu Tröpfchen.
Dr. Gladfelter spekuliert, dass diese Strategie verhindert, dass sich zwei Genstränge miteinander verheddern. Infolgedessen hat jedes neue Virus nur einen Satz Gene.
Diese Tröpfchen werden von den viralen Membranen und den Spike-Proteinen verschluckt, und die neuen Viren sind bereit, die Zelle zu verlassen. Um diese Viren bis auf jedes Atom zu simulieren, sammelt Dr. Amaro die entstehenden Bilder von SARS-CoV-2-Proteinen und RNA. Anschließend konstruieren sie und ihre Kollegen auf Supercomputern virtuelle Viren, die jeweils aus einer halben Milliarde Atome bestehen. Diese Maschinen können dann die Gesetze der Physik nutzen, um das Tanzen der Viren jede Femtosekunde zu simulieren: mit anderen Worten ein Millionstel einer Milliardstel Sekunde.
Dr. Amaro und ihre Kollegen hoffen, mit Hilfe ihrer simulierten Viren eine der umstrittensten Fragen zu Covid-19 zu klären: wie sich das Virus von Mensch zu Mensch ausbreitet.
Wenn infizierte Menschen ausatmen, sprechen oder husten, geben sie winzige Wassertropfen ab, die mit Viren beladen sind. Es ist unklar, wie lange SARS-CoV-2 in diesen Tropfen überleben kann. Dr. Amaro plant, diese Tropfen bis hin zu ihren einzelnen Wassermolekülen auf ihrem Computer zu konstruieren. Dann wird sie Viren hinzufügen und beobachten, was mit ihnen geschieht.
„Ich bin ziemlich zuversichtlich, dass wir wahrscheinlich innerhalb eines Jahres in der Lage sein werden, das gesamte Virus zu haben, einschließlich aller Teile im Inneren“, sagte sie.
Medikamente und Impfstoffe
Die neuen Bilder von SARS-CoV-2 sind für den Kampf gegen die Pandemie bereits von entscheidender Bedeutung geworden. Die Entwickler von Impfstoffen studieren die Struktur des Virus, um sicherzustellen, dass die von den Impfstoffen gebildeten Antikörper das Virus fest umschließen. Die Entwickler von Medikamenten entwickeln Moleküle, die das Virus stören, indem sie in die Ecken und Winkel der Proteine schlüpfen und ihre Maschinerie blockieren.
Das Genom des Virus könnte weitere Ziele bieten. Medikamente könnten sich an Schleifen und Verwicklungen binden, um das Virus daran zu hindern, unsere Ribosomen zu kontrollieren. „Es ist sehr wichtig, dass man die Form kennt, damit man die richtige Chemie entwickeln kann, um an diese Form zu binden“, sagte Dr. Rouskin.
Dr. Gladfelter möchte unterdessen herausfinden, ob die Physik der Viruströpfchen eine neue Angriffslinie gegen SARS-CoV-2 bieten könnte.
„Man könnte eine Verbindung finden, die sie klebriger macht, sie geleeartiger macht“, sagte sie. „Es gibt wahrscheinlich eine Menge Achillesfersen.“
Zukunftsforschung
Während die letzten Monate eine Flut von Daten über das Virus geliefert haben, haben einige Studien deutlich gemacht, dass es Jahre dauern wird, um SARS-CoV-2 zu verstehen.
Noam Stern-Ginossar und ihre Kollegen vom Weizmann-Institut in Israel haben beispielsweise Hinweise darauf gefunden, dass das Virus Proteine herstellt, die Wissenschaftler bisher noch nicht gefunden haben.
Dr. Stern-Ginossar und ihre Kollegen untersuchten die RNA des Virus in infizierten Zellen und zählten alle Ribosomen auf, die sie ablesen. Einige Ribosomen gruppierten sich entlang bekannter Gene. Andere wiederum lasen Gene ab, die noch nie zuvor gefunden worden waren.
Ribosomen lesen zum Beispiel manchmal nur einen Abschnitt des Spike-Protein-Gens ab. Vermutlich bilden sie einen Mini-Spike, der für das Virus sehr wohl eine wichtige Aufgabe erfüllen kann. Ein Medikament, das ihn ausschaltet, könnte Covid-19 heilen.
Aber die Wissenschaftler können diese Möglichkeiten nicht einmal annähernd erahnen, weil noch niemand den Mini-Spike in freier Wildbahn entdeckt hat. Und das Gleiche gilt für die anderen neuen Gene, wie das Team von Dr. Stern-Ginossar herausgefunden hat.
„Jedes einzelne wird zusätzliche Arbeit erfordern, um herauszufinden, was sie tun“, sagte sie. „Biologie braucht Zeit.“
Hervorgebracht von Jonathan Corum.
Korrektur: In einer früheren Version dieses Artikels wurde der Vorname einer Wissenschaftlerin falsch geschrieben. Sie heißt Montserrat Bárcena, nicht Monsterrat.
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