Buspiron HCl – Warnhinweise Buspironhydrochlorid

Mögliche Bedenken im Zusammenhang mit der Bindung von Buspiron an Dopaminrezeptoren

Da Buspiron an zentrale Dopaminrezeptoren binden kann, wurde die Frage aufgeworfen, ob es akute und chronische Veränderungen der dopaminvermittelten neurologischen Funktion (z.B., Dystonie, Pseudoparkinsonismus, Akathisie und tardive Dyskinesie). Klinische Erfahrungen in kontrollierten Studien haben keine signifikante neuroleptikaähnliche Wirkung ergeben; allerdings wurde bei einem kleinen Teil der mit Buspiron behandelten Patienten ein Syndrom der Unruhe beobachtet, das kurz nach Beginn der Behandlung auftrat. Für dieses Syndrom gibt es mehrere Erklärungen. Zum Beispiel kann Buspiron die zentrale noradrenerge Aktivität erhöhen; alternativ kann die Wirkung auf dopaminerge Effekte zurückzuführen sein (d.h. Akathisie darstellen). Siehe UNERWÜNSCHTE REAKTIONEN: Erfahrungen nach der Markteinführung.

Um eine sichere und wirksame Anwendung von Buspironhydrochlorid-Tabletten zu gewährleisten, sollten die folgenden Informationen und Anweisungen an die Patienten weitergegeben werden:

• Nehmen Sie keinen Monoaminoxidase-Hemmer (MAOI) ein. Fragen Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie sich nicht sicher sind, ob Sie einen MAOI, einschließlich des Antibiotikums Linezolid, einnehmen.

• Nehmen Sie innerhalb von 2 Wochen nach dem Absetzen von Buspiron keinen MAOI ein, es sei denn, Ihr Arzt hat Sie dazu aufgefordert

• Beginnen Sie nicht mit Buspiron, wenn Sie in den letzten 2 Wochen die Einnahme eines MAOI beendet haben, es sei denn, Ihr Arzt hat Sie dazu aufgefordert.

• Informieren Sie Ihren Arzt über alle Medikamente, verschreibungspflichtige oder nicht verschreibungspflichtige, Alkohol oder Drogen, die Sie derzeit einnehmen oder während der Behandlung mit Buspiron einnehmen wollen.

• Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie schwanger sind, wenn Sie planen, schwanger zu werden, oder wenn Sie schwanger werden, während Sie Buspiron einnehmen

• Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie einen Säugling stillen.

• Bis Sie erfahren haben, wie dieses Arzneimittel auf Sie wirkt, sollten Sie kein Auto fahren oder potenziell gefährliche Maschinen bedienen.

• Sie sollten Buspironhydrochlorid konsequent einnehmen, entweder immer mit oder immer ohne Nahrung.

• Während der Behandlung mit Buspiron sollten Sie keine großen Mengen Grapefruitsaft trinken.

Es werden keine spezifischen Laboruntersuchungen empfohlen.

Psychotrope Substanzen

MAO-Hemmer: Die Anwendung von Monoaminoxidase-Hemmern (MAOI) zur Behandlung von Depressionen zusammen mit Buspiron oder innerhalb von 14 Tagen nach Beendigung der Behandlung mit Buspiron ist wegen eines erhöhten Risikos eines Serotonin-Syndroms und/oder erhöhten Blutdrucks kontraindiziert. Die Anwendung von Buspiron innerhalb von 14 Tagen nach Absetzen eines MAOI zur Behandlung von Depressionen ist ebenfalls kontraindiziert.

Der Beginn der Behandlung mit Buspiron bei einem Patienten, der mit reversiblen MAOIs wie Linezolid oder intravenösem Methylenblau behandelt wird, ist ebenfalls kontraindiziert wegen des erhöhten Risikos eines Serotoninsyndroms. (siehe WARNHINWEISE, DOSIERUNG UND ANWENDUNG UND KONKOMITANTENARZNEIMITTEL)

Amitriptylin: Nach Zugabe von Buspiron zum Amitriptylin-Dosierungsschema wurden keine statistisch signifikanten Unterschiede in den Steady-State-Pharmakokinetik-Parametern (Cmax, AUC und Cmin) von Amitriptylin oder seinem Metaboliten Nortriptylin beobachtet.

Diazepam: Nach Zugabe von Buspiron zum Diazepam-Dosierungsschema wurden keine statistisch signifikanten Unterschiede in den pharmakokinetischen Steady-State-Parametern (Cmax, AUC und Cmin) für Diazepam beobachtet, aber Erhöhungen von etwa 15 % für Nordiazepam, und es wurden geringfügige unerwünschte klinische Wirkungen (Schwindel, Kopfschmerzen und Übelkeit) festgestellt.

Haloperidol: In einer Studie an normalen Freiwilligen führte die gleichzeitige Verabreichung von Buspiron und Haloperidol zu erhöhten Serumkonzentrationen von Haloperidol. Die klinische Bedeutung dieses Befundes ist nicht klar.

Nefazodon: (siehe Inhibitoren und Induktoren von Cytochrom P450 3A4).

Trazodon: Es gibt einen Bericht, der darauf hindeutet, dass die gleichzeitige Anwendung von Trazodonhydrochlorid und Buspiron bei einigen wenigen Patienten eine 3- bis 6-fache Erhöhung der SGPT (ALT) verursacht haben könnte. In einer ähnlichen Studie, in der versucht wurde, diesen Befund zu wiederholen, wurde kein interaktiver Effekt auf hepatische Transaminasen festgestellt.

Triazolam/Flurazepam: Die gleichzeitige Verabreichung von Buspiron mit Triazolam oder Flurazepam scheint die sedierende Wirkung der beiden Benzodiazepine weder zu verlängern noch zu verstärken.

Andere Psychopharmaka: Da die Auswirkungen der gleichzeitigen Verabreichung von Buspiron mit den meisten anderen Psychopharmaka nicht untersucht wurden, sollte die gleichzeitige Anwendung von Buspiron mit anderen ZNS-aktiven Arzneimitteln mit Vorsicht erfolgen.

Inhibitoren &Induktoren von Cytochrom p450 3a4 (cyp3a4)

Buspiron wird in vitro nachweislich durch CYP3A4 metabolisiert. Dieses Ergebnis stimmt mit den in vivo beobachteten Wechselwirkungen zwischen Buspiron und den folgenden Substanzen überein:

Diltiazem und Verapamil: In einer Studie mit neun gesunden Freiwilligen führte die gleichzeitige Verabreichung von Buspiron (10 mg als Einzeldosis) mit Verapamil (80 mg t.i.d.) oder Diltiazem (60 mg t.i.d.) zu einem Anstieg der Plasmabildung von Buspiron.) erhöhte die Plasmakonzentrationen von Buspiron (Verapamil erhöhte die AUC und Cmax von Buspiron um das 3,4-fache, während Diltiazem die AUC und Cmax um das 5,5-fache bzw. 4-fache erhöhte.) Unerwünschte Ereignisse, die auf Buspiron zurückzuführen sind, sind bei gleichzeitiger Verabreichung mit Diltiazem oder Verapamil wahrscheinlicher. Eine nachträgliche Dosisanpassung kann erforderlich sein und sollte auf der Grundlage einer klinischen Beurteilung erfolgen.

Erythromycin: In einer Studie an gesunden Freiwilligen führte die gleichzeitige Verabreichung von Buspiron (10 mg als Einzeldosis) mit Erythromycin (1,5 g/Tag über 4 Tage) zu einer Erhöhung der Buspiron-Plasmakonzentrationen (5-fache Erhöhung der Cmax und 6-fache Erhöhung der AUC). Diese pharmakokinetischen Wechselwirkungen gingen mit einer erhöhten Inzidenz von Nebenwirkungen einher, die auf Buspiron zurückzuführen sind. Wenn die beiden Arzneimittel in Kombination angewendet werden sollen, wird eine niedrige Buspiron-Dosis (z. B. 2,5 mg b.i.d.) empfohlen. Eine spätere Dosisanpassung eines der beiden Arzneimittel sollte auf der Grundlage einer klinischen Beurteilung erfolgen.

Grapefruitsaft: In einer Studie an gesunden Probanden führte die gleichzeitige Verabreichung von Buspiron (10 mg als Einzeldosis) mit Grapefruitsaft (200 ml doppelter Stärke t.i.d. über 2 Tage) zu einem Anstieg der Buspiron-Plasmakonzentrationen (4,3-facher Anstieg der Cmax; 9,2-facher Anstieg der AUC). Patienten, die Buspiron erhalten, sollten darauf hingewiesen werden, keine so großen Mengen an Grapefruitsaft zu trinken.

Itraconazol: In einer Studie an gesunden Freiwilligen erhöhte die gleichzeitige Verabreichung von Buspiron (10 mg als Einzeldosis) mit Itraconazol (200 mg/Tag über 4 Tage) die Buspiron-Plasmakonzentrationen (13-fache Erhöhung der Cmax und 19-fache Erhöhung der AUC). Diese pharmakokinetischen Wechselwirkungen gingen mit einer erhöhten Inzidenz von Nebenwirkungen einher, die auf Buspiron zurückzuführen sind. Wenn die beiden Arzneimittel in Kombination angewendet werden sollen, wird eine niedrige Dosis von Buspiron (z. B. 2,5 mg täglich) empfohlen. Eine spätere Dosisanpassung beider Arzneimittel sollte auf der Grundlage einer klinischen Beurteilung erfolgen.

Nefazodon: In einer Studie zur Steady-State-Pharmakokinetik an gesunden Probanden führte die gleichzeitige Verabreichung von Buspiron (2,5 oder 5 mg b.i.d.) mit Nefazodon (250 mg b.i.d.) zu einem deutlichen Anstieg der Buspiron-Plasmakonzentrationen (Anstieg der Cmax um das bis zu 20-fache und der AUC um das bis zu 50-fache) und zu einer statistisch signifikanten Abnahme (etwa 50 %) der Plasmakonzentrationen des Buspiron-Metaboliten 1-PP. Bei einer Buspiron-Dosis von 5 mg b.i.d. wurden leichte Erhöhungen der AUC für Nefazodon (23 %) und dessen Metaboliten Hydroxynefazodon (HO-NEF) (17 %) und Meta-Chlorphenylpiperazin (9 %) beobachtet. Leichte Anstiege der Cmax wurden für Nefazodon (8%) und seinen Metaboliten HO-NEF (11%) beobachtet. Bei Probanden, die Buspiron 5 mg b.i.d. und Nefazodon 250 mg b.i.d. erhielten, traten Benommenheit, Asthenie, Schwindel und Somnolenz auf, unerwünschte Ereignisse, die auch bei der alleinigen Gabe beider Arzneimittel beobachtet wurden. Wenn die beiden Arzneimittel in Kombination angewendet werden sollen, wird eine niedrige Dosis von Buspiron (z. B. 2,5 mg täglich) empfohlen. Eine spätere Dosisanpassung eines der beiden Arzneimittel sollte auf der Grundlage der klinischen Beurteilung erfolgen.

Rifampin: In einer Studie an gesunden Freiwilligen verringerte die gleichzeitige Verabreichung von Buspiron (30 mg als Einzeldosis) mit Rifampin (600 mg/Tag über 5 Tage) die Plasmakonzentrationen (83,7 % Abnahme der Cmax; 89,6 % Abnahme der AUC) und die pharmakodynamische Wirkung von Buspiron. Wenn die beiden Arzneimittel in Kombination angewendet werden sollen, muss die Dosierung von Buspiron möglicherweise angepasst werden, um die anxiolytische Wirkung aufrechtzuerhalten

Andere Inhibitoren und Induktoren von CYP3A4: Substanzen, die CYP3A4 hemmen, wie Ketoconazol oder Ritonavir, können den Metabolismus von Buspiron hemmen und die Plasmakonzentrationen von Buspiron erhöhen, während Substanzen, die CYP3A4 induzieren, wie Dexamethason oder bestimmte Antikonvulsiva (Phenytoin, Phenobarbital, Carbamazepin), die Geschwindigkeit des Buspiron-Metabolismus erhöhen können. Wenn ein Patient auf eine stabile Dosierung von Buspiron titriert wurde, kann eine Dosisanpassung von Buspiron erforderlich sein, um unerwünschte Ereignisse, die auf Buspiron zurückzuführen sind, oder eine verminderte anxiolytische Aktivität zu vermeiden. Folglich wird bei der Verabreichung mit einem potenten CYP3A4-Inhibitor eine niedrige Dosis von Buspiron empfohlen, die mit Vorsicht angewendet wird. Bei gleichzeitiger Anwendung mit einem starken CYP3A4-Induktor muss die Dosierung von Buspiron möglicherweise angepasst werden, um die anxiolytische Wirkung aufrechtzuerhalten.

Cimetidin: Die gleichzeitige Verabreichung von Buspiron mit Cimetidin führte zu einer Erhöhung der Cmax (40 %) und der Tmax (2-fach), hatte jedoch nur minimale Auswirkungen auf die AUC von Buspiron.

In vitro verdrängt Buspiron fest gebundene Arzneimittel wie Phenytoin, Propranolol und Warfarin nicht aus Serumproteinen. Allerdings wurde in einem Fall über eine verlängerte Prothrombinzeit berichtet, als Buspiron in das Regime eines mit Warfarin behandelten Patienten aufgenommen wurde. Der Patient erhielt außerdem chronisch Phenytoin, Phenobarbital, Digoxin und Levothyroxin-Natrium. In vitro kann Buspiron weniger fest gebundene Arzneimittel wie Digoxin verdrängen. Die klinische Bedeutung dieser Eigenschaft ist nicht bekannt.

Therapeutische Spiegel von Aspirin, Desipramin, Diazepam, Flurazepam, Ibuprofen, Propranolol, Thioridazin und Tolbutamid hatten nur einen begrenzten Einfluss auf das Ausmaß der Bindung von Buspiron an Plasmaproteine (siehe KLINISCHE PHARMAKOLOGIE).

Buspironhydrochlorid kann den Metanephrin/Catecholamin-Test im Urin beeinträchtigen. Es wurde bei Routineuntersuchungen auf Phäochromozytome fälschlicherweise als Metanephrin interpretiert, was zu einem falsch positiven Laborergebnis führte. Buspironhydrochlorid sollte daher für mindestens 48 Stunden abgesetzt werden, bevor eine Urinsammlung für Katecholamine durchgeführt wird.

Bei Ratten wurden in einer 24-monatigen Studie bei etwa dem 133-fachen der empfohlenen oralen Höchstdosis für den Menschen oder bei Mäusen in einer 18-monatigen Studie bei etwa dem 167-fachen der empfohlenen oralen Höchstdosis für den Menschen keine Hinweise auf ein karzinogenes Potenzial beobachtet.

Mit oder ohne Stoffwechselaktivierung induzierte Buspiron keine Punktmutationen in fünf Stämmen von Salmonella typhimurium (Ames-Test) oder in Zellkulturen des Maus-Lymphoms L5178YTK+, und es wurden auch keine DNA-Schäden durch Buspiron in menschlichen Wi-38-Zellen beobachtet. Chromosomenaberrationen oder -anomalien traten in Knochenmarkzellen von Mäusen, die eine oder fünf Tagesdosen Buspiron erhielten, nicht auf.

Schwangerschaftskategorie B: In Reproduktionsstudien an Ratten und Kaninchen wurden bei Buspiron-Dosen, die etwa dem 30-fachen der empfohlenen Höchstdosis für den Menschen entsprachen, keine Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit oder fötale Schäden beobachtet. Beim Menschen wurden jedoch keine angemessenen und gut kontrollierten Studien während der Schwangerschaft durchgeführt. Da tierexperimentelle Reproduktionsstudien nicht immer auf die Reaktion beim Menschen schließen lassen, sollte dieses Arzneimittel während der Schwangerschaft nur bei eindeutigem Bedarf angewendet werden.

Die Wirkung von Buspironhydrochlorid auf Wehen und Geburt bei Frauen ist nicht bekannt. In Reproduktionsstudien an Ratten wurden keine schädlichen Wirkungen festgestellt.

Das Ausmaß der Ausscheidung von Buspiron oder seiner Metaboliten in die menschliche Milch ist nicht bekannt. Bei Ratten werden Buspiron und seine Metaboliten jedoch in die Milch ausgeschieden. Die Verabreichung von Buspiron an stillende Frauen sollte, wenn klinisch möglich, vermieden werden.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Buspiron wurde in zwei placebokontrollierten 6-wöchigen Studien mit insgesamt 559 pädiatrischen Patienten (im Alter von 6 bis 17 Jahren) mit GAD untersucht. Die untersuchten Dosen betrugen 7,5 mg bis 30 mg b.i.d. (15-60 mg/Tag). Es gab keine signifikanten Unterschiede zwischen Buspiron und Placebo in Bezug auf die Symptome der GAD bei den für die Behandlung von GAD bei Erwachsenen empfohlenen Dosierungen. Pharmakokinetische Studien haben gezeigt, dass die Plasmaexposition gegenüber Buspiron und seinem aktiven Metaboliten, 1-PP, bei identischen Dosen bei pädiatrischen Patienten gleich oder höher ist als bei Erwachsenen. In diesen Studien wurden keine unerwarteten Sicherheitsergebnisse mit Buspiron in Verbindung gebracht. Es gibt keine Langzeitdaten zur Sicherheit oder Wirksamkeit in dieser Population.

In einer Studie mit 6632 Patienten, die Buspiron zur Behandlung von Angstzuständen erhielten, waren 605 Patienten ≥ 65 Jahre und 41 waren ≥ 75 Jahre alt; die Sicherheits- und Wirksamkeitsprofile für diese 605 älteren Patienten (Durchschnittsalter = 70,8 Jahre) waren ähnlich wie die der jüngeren Population (Durchschnittsalter = 43,3 Jahre). Bei der Überprüfung der spontan gemeldeten unerwünschten klinischen Ereignisse wurden keine Unterschiede zwischen älteren und jüngeren Patienten festgestellt, doch kann eine größere Empfindlichkeit einiger älterer Patienten nicht ausgeschlossen werden.

Es gab keine Auswirkungen des Alters auf die Pharmakokinetik von Buspiron (siehe KLINISCHE PHARMAKOLOGIE: Besondere Bevölkerungsgruppen).

Buspiron wird über die Leber verstoffwechselt und über die Nieren ausgeschieden. Eine pharmakokinetische Studie bei Patienten mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion zeigte erhöhte Plasmaspiegel und eine verlängerte Halbwertszeit von Buspiron. Daher kann die Verabreichung von Buspiron an Patienten mit schwerer Leber- oder Niereninsuffizienz nicht empfohlen werden (siehe KLINISCHE PHARMAKOLOGIE).