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Burden of Dilated Perivascular Spaces, an Emerging Marker of Cerebral Small Vessel Disease, Is Highly Heritable

On Oktober 3, 2021 by

Introduction

Perivascular spaces (PVS), auch Virchow-Robin-Räume genannt, sind normale physiologische Strukturen, die mit zerebrospinaler, MRT-signalähnlicher Flüssigkeit gefüllt und von Pialzellen ausgekleidet sind und die Wand von Arterien, Arteriolen, Venen und Venolen umgeben, wenn sie in das Hirnparenchym eindringen. PVS gehören zum glymphatischen System und sind an der Beseitigung von Abfallstoffen, der Bereitstellung von Energiesubstraten und der Regulierung des Blutflusses beteiligt.1,2 Unter bestimmten Umständen, z. B. mit zunehmendem Alter und bei Erkrankungen der kleinen Hirngefäße (cSVD), können sich die PVS erweitern (dilatierter perivaskulärer Raum) und im MRT des Gehirns nachweisbar werden.3-7 Die dieser Erweiterung zugrunde liegenden Mechanismen, die möglicherweise auf eine verminderte glymphatische Clearance zurückzuführen sind, sind spekulativ.1 Es wurde gezeigt, dass dPVS stark mit anderen MRT-Markern für cSVD korreliert sind, z. B. mit dem Volumen der Hyperintensität der weißen Substanz (WMHV), lakunären Hirninfarkten (LIs) und zerebralen Mikroblutungen.36,8 Wir haben bereits gezeigt, dass ein hoher Grad an dPVS in den Basalganglien (BG) oder der weißen Substanz (WM) mit einem erhöhten Risiko für das Auftreten einer Demenz verbunden ist, unabhängig von anderen MRT-Markern für zerebrale Schädigungen bei älteren Menschen.9

Die Determinanten von dPVS sind nur unzureichend bekannt. Die wichtigsten bekannten Risikofaktoren sind Alter und Bluthochdruck, wobei letzterer bei BG stärker mit dPVS assoziiert ist. Die Identifizierung der genetischen Determinanten von dPVS könnte wichtige Hinweise auf die zugrunde liegenden molekularen Mechanismen sowie auf die Pathophysiologie von cSVD und Demenz liefern. Wir haben versucht, den genetischen Beitrag zur dPVS-Belastung zu untersuchen, indem wir ihre Heritabilität und die gemeinsame Heritabilität mit anderen MRT-Markern für cSVD in der bevölkerungsbasierten Three City (3C) Dijon Study gemessen haben.

Methoden

Die Daten, die die Ergebnisse dieser Studie untermauern, sind auf begründete Anfrage beim entsprechenden Autor erhältlich.

Studienpopulation

Die 3C-Dijon-Studie ist eine gemeindebasierte Kohortenstudie, die 4931 nicht-institutionalisierte Teilnehmer im Alter von ≥65 Jahren umfasst, die zwischen 1999 und 2001 zufällig aus den Wählerverzeichnissen der Stadt Dijon ausgewählt wurden.10 Teilnehmer im Alter von <80 Jahren, die zwischen Juni 1999 und September 2000 aufgenommen wurden (n=2763), wurden zu einer MRT-Untersuchung des Gehirns eingeladen. Obwohl sich 2285 Teilnehmer (82,7 %) aufgrund finanzieller Einschränkungen zur Teilnahme bereit erklärten, wurden nur bei 1924 Teilnehmern MRT-Untersuchungen durchgeführt. Von diesen hatten sich 1683 auch einer genomweiten Genotypisierung unterzogen. Nach Ausschluss von Personen mit Hirntumoren (n=8), Schlaganfall (n=71) oder Demenz (n=7) zu Studienbeginn umfasste die verbleibende Stichprobe 1597 Teilnehmer. Eine visuelle Beurteilung und Quantifizierung war bei 1559 Teilnehmern für dPVS und bei 1562 Teilnehmern für LI verfügbar (35 Personen mit nicht-lakunären Hirninfarkten wurden ausgeschlossen); und bei 1495 Teilnehmern wurden automatische quantitative WMHV-Messungen durchgeführt. Das Studienprotokoll wurde von der Ethikkommission des Universitätskrankenhauses von Kremlin-Bicêtre genehmigt. Alle Teilnehmer gaben eine schriftliche Einverständniserklärung ab.

Genotypisierung

Die DNA-Proben der 3C-Dijon-Teilnehmer wurden mit Illumina Human610Iquad BeadChips im Centre National de Génotypage, Evry, Frankreich, genotypisiert.

Die Genotypisierung wurde bei 4263 Teilnehmern durchgeführt, von denen 186 nach der Qualitätskontrolle ausgeschlossen wurden (Methoden im Online-Only Data Supplement), so dass insgesamt 4077 Teilnehmer übrig blieben. Die ersten 20 Hauptkomponenten (PC) für die 3C-Dijon-Stichprobe wurden mit EIGENSOFT generiert und zur Korrektur der Stratifizierung nach Abstammung der Bevölkerung verwendet (Methoden im Online-Daten-Supplement). Die Genotypen wurden mit dem 1000 Genomes Phase I Version 3 Referenzpanel (alle Ethnien) unter Verwendung von MaCH 1.0 nach Anwendung von Standard-Qualitätskontrollverfahren imputiert (Methoden im Online-Only Data Supplement). Insgesamt standen nach der Qualitätskontrolle 11 572 501 Einzelnukleotid-Polymorphismen (SNPs) für die Analyse zur Verfügung.

MRI-Erfassung

Bewertung der dPVS

dPVS wurden von einem erfahrenen Leser (Y.-C.Z.) bewertet und auf einer semiquantitativen Skala quantifiziert. Sie wurden definiert als Liquor-ähnliche Signalveränderungen (hypointens auf T1 und hyperintens auf T2) von runder, eiförmiger oder linearer Form mit einem maximalen Durchmesser <3 mm, mit glatten, abgegrenzten Konturen und in Bereichen gelegen, die von perforierenden Arterien versorgt werden. Läsionen, die dieselben Kriterien mit Ausnahme eines Durchmessers ≥3 mm erfüllten, wurden in den 3 Ebenen (Form, Signalintensität) sorgfältig untersucht, um sie von LI und Hyperintensität der weißen Substanz (WMH) zu unterscheiden. Nur Läsionen mit einer typischen vaskulären Form und solche, die der Orientierung der perforierenden Gefäße folgten, wurden als dPVS betrachtet.3 In BG und WM, den Orten mit der höchsten Dichte an dPVS, wurde die Schicht mit der größten Anzahl an dPVS für die Bewertung verwendet.3

Im BG wurden die dPVS anhand eines 4-stufigen Scores bewertet: Grad 1 für <5 dPVS, Grad 2 für 5 bis 10 dPVS, Grad 3 für >10 dPVS, die aber noch zählbar sind, und Grad 4 für unzählige dPVS, die zu einer rippenförmigen Veränderung des BG führen (Abbildung). In der WM wurden die dPVS ebenfalls anhand eines 4-stufigen Scores bewertet: Grad 1 für <10 dPVS in der gesamten WM, Grad 2 für >10 dPVS in der gesamten WM und <10 in der Scheibe mit der größten Anzahl von dPVS, Grad 3 für 10 bis 20 dPVS in der Scheibe mit der größten Anzahl von dPVS und Grad 4 für >20 dPVS in der Scheibe mit der größten Anzahl von dPVS (Abbildung).3 Im Hippocampus und im Hirnstamm wurden die dPVS dichotomisiert als Vorhandensein von ≥1 dPVS versus keine. Eine globale dPVS-Belastungsvariable wurde konstruiert, indem die dPVS-Grade in BG und WM addiert wurden und 1 Punkt für das Vorhandensein von ≥1 dPVS im Hippocampus und 1 Punkt für das Vorhandensein von ≥1 dPVS im Hirnstamm hinzugefügt wurde. Aufgrund der geringen Anzahl von Teilnehmern in den höchsten Kategorien wurden diese zusammengefasst (Gesamtpunktzahl ≥8). Die globale Variable war bei visueller Inspektion normal verteilt (Methoden im Online-Only Data Supplement).

Abbildung. Grad 4 der dilatierten perivaskulären Raumbelastung in den Basalganglien (links) und in der weißen Substanz (rechts)3 (axiale T1-gewichtete Bilder, 3C-Dijon-Studie).

Weitere MRT-Messungen

Zur Lokalisierung und Messung der WMHV wurde ein automatisiertes und validiertes Verfahren verwendet.11 Es wurden zwei Untergruppen von WMH definiert: periventrikuläre WMH (pvWMH), wenn der Abstand zum Ventrikelsystem <10 mm betrug, und ansonsten tiefe WMH. LIs wurden von demselben Untersucher (Y.-C.Z.) visuell bewertet wie dPVS und wurden als fokale Läsionen mit denselben Signalmerkmalen wie Liquor auf allen Sequenzen und mit einem Durchmesser von 3 bis 15 mm definiert.3 Sie wurden wie oben beschrieben von dPVS abgegrenzt. Die Volumina der grauen Substanz, der WM und des Liquors wurden mit Hilfe der voxelbasierten Morphometrie geschätzt; das intrakranielle Volumen (ICV) wurde durch Summierung dieser drei Volumina berechnet.12

Statistische Analyse

Die globale dPVS-Belastung wurde aufgrund ihrer Normalverteilung als kontinuierliche Variable analysiert, während die dPVS-Subtypen (WM und BG) als dichotome Variablen (Grad 3-4 versus Grad 1-2) untersucht wurden. Da WMHV eine schiefe Verteilung aufwies, verwendeten wir wie in früheren Analysen natürlich log-transformierte Werte (Ln).13,14 Die phänotypische Korrelation zwischen den MRT-Markern der cSVD wurde auf der Grundlage der Spearman-Korrelation unter Verwendung der SAS-Software, Version 9.3 (SAS Institute, Inc, Cary, NC), berechnet.

Um die Heritabilität für dPVS, WMHV und LI zu schätzen, verwendeten wir die genomweite komplexe Merkmalsanalyse (GCTA v1.26.0). Dies entspricht einer Schätzung des Anteils der phänotypischen Varianz der MRT-Marker der cSVD, der durch alle genomweit verfügbaren gemeinsamen SNPs erklärt wird, unter Verwendung einer linearen Mischmodellanalyse (Methoden im Online-Only Data Supplement).15 Anschließend bewerteten wir den Anteil der gemeinsamen Heritabilität zwischen dPVS-Belastung und WMHV unter Verwendung von SNP-abgeleiteten genomischen Beziehungen und genomischer Verwandtschaft auf der Grundlage der beschränkten maximalen Wahrscheinlichkeit (bivariate GREML-Methode).16 Mit dieser Methode, die in der Software für die genomweite komplexe Merkmalsanalyse implementiert ist, konnten wir die genetische Korrelation zwischen dPVS-Belastung und WMHV schätzen (insgesamt und nach Hauptsubtypen, Methoden im Online-Only Data Supplement). Eine Schätzung der genetischen Korrelation mit LI war nicht möglich (die Modelle konvergierten nicht oder ergaben abweichende Werte). Alle Analysen zur Heritabilität und gemeinsamen Heritabilität wurden an nicht verwandten Individuen durchgeführt, nachdem zufällig 1 Individuum jedes Paares mit einer geschätzten Verwandtschaft >0,125 entfernt wurde (genetische Verwandtschaftsmatrix >0,125). Die Analysen der dPVS-Belastung und des WMHV wurden um ICV bereinigt, um Unterschiede in der Kopfgröße, dem Alter, dem Geschlecht und 20 PCs zu berücksichtigen, wie von der Software empfohlen.15

Wir testeten die Assoziation eines genetischen Risikoscores, der bekannte unabhängige genetische Risikovarianten für WMHV (rs7214628, rs7894407, rs78857879, rs2984613 und rs11679640)14 mit der dPVS-Belastung unter Verwendung einer linearen Regression (dPVS global) oder einer logistischen Regression (dPVS in WM und in BG), bereinigt um Alter, Geschlecht, die ersten 4 PC und ICV. Der genetische Risikoscore wurde durch Aufsummierung der Anzahl der WMHV-Risikoallele über alle unabhängigen WMHV-Risikoloci (r2<0,010 zwischen SNPs) erstellt. Dieser Score wurde nicht gewichtet, da die genomweite WMHV-Assoziationsstudie, aus der die Risikoloci abgeleitet wurden, mit einer z-Score-basierten Meta-Analyse durchgeführt wurde, die keine Effektschätzung liefert.

Ergebnisse

Studienpopulation

Tabelle 1. Merkmale der Studienteilnehmer (3C-Dijon-Studie, n=1562 mit MRT des Gehirns und Beurteilung der zerebralen Kleingefäßerkrankung)
Merkmale
Alter bei MRT, y, Mittelwert±SD 72,8±4.1
Frauen, n (%) 951 (60.9)
Systolischer Blutdruck, mm Hg 148.8±22.7
Diastolischer Blutdruck, mm Hg 84.9±11.5
Pulsdruck, mm Hg 63.9±17.1
Bluthochdruckstatus* 1197 (76.6)
Diabetes mellitus Typ II† 130 (8.34)
Gegenwärtiger Raucher 95 (6.1)
Vorgeschichte von Herz-Kreislauf-Erkrankungen‡ 64 (4.1)
Body-Mass-Index, kg/m2 25,5±3,85
Hypercholesterinämie§ 876 (56.2)
Gesamtcholesterin, mmol/L 5,8±0.9
Low-Density-Lipoprotein, mmol/L 3,6±0,8
Triglyzeride, mmol/L 1.2±0.6
High-Density-Lipoprotein, mmol/L 1.6±0.4
Bildungsniveau >Abitur‖ 557 (35,7)

MRI steht für Magnetresonanztomographie.

*Systolischer Blutdruck ≥140 mm Hg oder diastolischer Blutdruck ≥90 mm Hg oder antihypertensive Medikamente.

†Blutglukose ≥7 mmol/L±Antidiabetika.

‡Einschließlich Myokardinfarkt, Arteriitis und Herz- und Gefäßchirurgie (Patienten mit Schlaganfall ausgeschlossen).

§Cholesterinämie ≥6,2 mmol/L oder lipidsenkende Behandlung.

‖Schulabschluss in Frankreich.

Phänotypische Korrelationen

Es gab eine begrenzte aber signifikante phänotypische Korrelation (ρ=0.23; P<0,0001) zwischen dPVS in BG und dPVS in WM – den beiden Hauptsubtypen von dPVS. Die phänotypischen Korrelationen zwischen dPVS und anderen MRT-Markern für cSVD sind in Tabelle 2 dargestellt: Alle Marker zeigten einen gewissen Grad der Korrelation bei P<0,01 (ρ zwischen 0,08 und 0,33). Der höchste phänotypische Korrelationskoeffizient (ρ=0,33; P<0,0001) wurde zwischen dPVS in BG und der gesamten WMHV oder pvWMHV beobachtet. Die Korrelation zwischen dPVS (global) und LI war mit 0,18 niedriger (P<0,0001; Tabelle 2).

Eritabilitätsanalyse von dPVS und anderen MRT-Markern der cSVD

Die alters-, geschlechts-, ICV- und 20 PC-bereinigte Heritabilität für dPVS (global) wurde auf 59 % geschätzt (P=0.007) und war im WM mit geschätzten 79 % (P=0,042) am höchsten und signifikant im Vergleich zum BG (Tabelle 3). Die Heritabilität für das Vorhandensein von dPVS im Hippocampus und Hirnstamm war gering (<4%) und nicht signifikant. In einer sekundären Analyse, bei der das oberste Quartil der dPVS-Anzahl in Hippocampus und Hirnstamm anstelle von Vorhandensein oder Fehlen betrachtet wurde, war die Heritabilität für dPVS im Hippocampus höher, aber immer noch nicht signifikant (Tabelle II im Online-Only Data Supplement). Im Vergleich dazu wurde die alters-, geschlechts-, ICV- und 20 PC-bereinigte Heritabilität für WMHV auf 54 % (P=0,010) geschätzt und war für pvWMHV und tiefes WMHV signifikant, während die alters-, geschlechts- und 20 PC-bereinigte Heritabilität für LI niedriger und nicht signifikant war (48 %; P=0,278; Tabelle 3). Bemerkenswert ist, dass die Heritabilitätsschätzungen für dPVS und andere MRT-Marker für cSVD im Wesentlichen unverändert blieben, nachdem sie um Bluthochdruck und Diabetes mellitus – die beiden wichtigsten bekannten Risikofaktoren für cSVD – bereinigt wurden (Tabellen III und IV im Online-Only Data Supplement).

Gemeinsame Heritabilität von dPVS mit anderen MRT-Markern für cSVD

Assoziation von bekannten Risikovarianten für WMHV mit dPVS-Belastung

Wir fanden eine nominell signifikante Assoziation eines genetischen Risikoscores, der alle veröffentlichten unabhängigen WMHV-Risikovarianten mit dPVS in BG (P=0.031), wobei die WMHV-Risikoallele insgesamt mit einem erhöhten Risiko für hohe dPVS-Grade in BG assoziiert waren (Tabelle 5). Bemerkenswert ist, dass diese Assoziation nicht durch eine einzelne Risikovariante für WMHV bedingt war (P>0,09 für individuelle SNP-dPVS-Assoziationen; Tabelle V im Online-Only Data Supplement).

Diskussion

In einer großen bevölkerungsbasierten Studie mit >1500 schlaganfall- und demenzfreien älteren, nicht verwandten Personen fanden wir hohe Heritabilitätsschätzungen, abgeleitet aus genomweiten Genotypen, für die dPVS-Belastung, die im gleichen Bereich wie die Heritabilitätsschätzungen für WMHV lagen, während die Heritabilität von LI niedriger war. Ein Teil der geschätzten Heritabilität für dPVS und WMHV scheint gemeinsam zu sein. Wir fanden die höchste genetische Korrelation zwischen dPVS in BG und WMHV, was mit der hohen phänotypischen Korrelation übereinstimmt, die zwischen WMHV und dPVS an diesem Ort beobachtet wurde. Wir fanden auch eine nominell signifikante Assoziation zwischen einem genetischen Risikoscore, der bekannte genetische Risikovarianten für WMHV und dPVS in BG kombiniert.

Die Eritabilität von dPVS wurde unseres Wissens bisher noch nicht beschrieben. Für WMHV und LI stimmen unsere Ergebnisse mit Schätzungen aus familienbasierten Studien überein, die eine mäßige bis hohe Heritabilität für die WMH-Belastung (49%-80%)17-21 und eine geringere Heritabilität für LI (29%) zeigen.21 Es ist zu beachten, dass Heritabilitätsschätzungen aus familienbasierten Studien immer größer sind als SNP-abgeleitete Heritabilitätsschätzungen, da sie nur die Heritabilität im engeren Sinne darstellen.22

Die stärkere genetische Korrelation von WMHV mit der dPVS-Belastung in BG als in WM stärkt die Hypothese von zumindest teilweise unterschiedlichen Prozessen, die der dPVS an diesen beiden Orten zugrunde liegen.9 Wir haben bereits beschrieben, dass der Schweregrad der dPVS sowohl in BG als auch in WM nicht unbedingt übereinstimmt. Tatsächlich hatten nur 23 % der Personen mit Grad 4 des dPVS in WM auch einen Grad 3 oder 4 in BG, und 42 % der Personen mit Grad 4 des dPVS in BG hatten auch einen Grad 3 oder 4 in WM.3 Wir und andere haben auch gezeigt, dass die Profile der vaskulären Risikofaktoren je nach Ort des dPVS variieren.3,23 Dies wird durch die vorliegenden Ergebnisse weiter bestätigt, die eine stärkere phänotypische Korrelation und gemeinsame genetische Variation zwischen WMHV und dPVS in BG im Vergleich zu dPVS in WM zeigen. Interessanterweise wurde nur der Schweregrad der dPVS in BG mit einer höheren Rate des kognitiven Verfalls bei älteren Personen aus der 3C-Dijon-Studie9 und mit einer schlechteren Verarbeitungsgeschwindigkeit in einer Kohorte von Patienten mit cSVD oder einem hohen Risiko für cSVD in Verbindung gebracht.24 Interleukin-6-Spiegel wurden mit einem höheren Schweregrad der dPVS in BG, aber nicht in WM in Verbindung gebracht.25 Daher scheint es konvergierende Beweise dafür zu geben, dass dPVS zumindest teilweise unterschiedliche zugrundeliegende Risikofaktoren, einschließlich genetischer Faktoren, und klinische Konsequenzen in Abhängigkeit von ihrem Ort haben können.

Die Mechanismen, die der PVS-Erweiterung zugrunde liegen, sind spekulativ. Eine der Hypothesen ist eine Verringerung der Liquorproduktion mit zunehmendem Alter, was zu einer Verringerung der glymphatischen Clearance und einer Anhäufung toxischer Proteine führt.26-28 Parallel dazu kann die mit dem Alter oder einer Erkrankung einhergehende Versteifung der Arterienwand zu einer Verringerung der arteriellen Pulsatilität führen, was die Dilatation der PVS begünstigt.28,29 Astrozytäre Hypertrophie und der Verlust der perivaskulären Aquaporin-4-Polarisation, die zu einer Dysregulation des astroglialen Wassertransports führen, sowie eine Dysfunktion der Blut-Hirn-Schranke könnten ebenfalls beteiligt sein.30-33 Die meisten hypothetischen pathophysiologischen Wege für dPVS stammen aus Tiermodellen. Die Erforschung der genetischen Determinanten von dPVS mit Hilfe eines unvoreingenommenen genomweiten Ansatzes könnte zusätzliche Erkenntnisse über die biologischen Wege liefern, die dPVS beim Menschen zugrunde liegen, und möglicherweise weitere Beweise für eine oder mehrere der oben genannten Hypothesen liefern oder neue, bisher unvermutete Mechanismen aufzeigen. Die von SNPs abgeleiteten hohen Heritabilitätsschätzungen für die dPVS-Belastung deuten darauf hin, dass die Suche nach genetischen Determinanten von dPVS tatsächlich ein effizienter Ansatz sein könnte. Obwohl die genetische Korrelation zwischen WMHV und dPVS relativ hoch war, scheint ein erheblicher Anteil des genetischen Beitrags zur dPVS-Belastung nicht mit anderen MRT-Markern für cSVD geteilt zu werden, was Bemühungen zur Entschlüsselung der spezifischen Genetik der dPVS-Belastung rechtfertigt. Die Erhöhung der Teilnehmerzahl und die Harmonisierung der dPVS-Messungen in den bestehenden Studien34 sowie die Berücksichtigung von Verwechslungen und Effektmodifikationen durch umweltbedingte Risikofaktoren, insbesondere Bluthochdruck, werden für zukünftige Bemühungen wichtig sein.

Zu den Stärken unserer Studie gehören eine große Stichprobengröße in einem bevölkerungsbasierten Umfeld mit einer sorgfältigen Bewertung der dPVS durch denselben erfahrenen Leser unter Verwendung von Ganzhirn-MR-Bildern mit einer präzisen Bewertung der dPVS-Form auf dreidimensionalen millimetrischen T1-Bildern und einer Unterscheidung von WMH und LI unter Verwendung einer sorgfältigen Untersuchung in den drei Ebenen und der Erforschung von T2 und Protonendichte-Sequenzen. Bemühungen zur Entwicklung einer automatisierten und quantitativen Bewertung der dPVS-Belastung sind im Gange, aber noch nicht für den großflächigen Einsatz verfügbar. Es wurden strenge Qualitätskontrollkriterien mit strikter Entfernung verwandter Individuen und Anpassung für die 20 ersten PCs verwendet. Da MRT-Marker für Erkrankungen der kleinen Gefäße stark mit dem Alter korreliert sind,3,35 können wir eine restliche Beeinflussung durch das Alter nicht ausschließen, obwohl unsere Altersspanne zum Zeitpunkt der MRT relativ begrenzt und auf ältere Personen (65-80 Jahre) beschränkt war. Künftige Studien mit größeren Stichproben, die eine stratifizierte Analyse in engeren Altersgruppen ermöglichen und auch jüngere Altersgruppen einschließen, bei denen die cSVD-Belastung möglicherweise stärker vererbbar ist, könnten von Interesse sein. Bei der Interpretation der absoluten Werte der Heritabilität und der gemeinsamen Heritabilität ist angesichts der relativ begrenzten Stichprobengröße Vorsicht geboten, insbesondere bei den Analysen der gemeinsamen Heritabilität, die keine statistische Signifikanz erreichen und daher als explorativ betrachtet werden sollten. Um präzisere Schätzungen zu erhalten, ist ein Vergleich mit zukünftigen ähnlichen Analysen in unabhängigen Stichproben erforderlich.

Schlussfolgerungen

Die vorliegende Studie liefert vorläufige Beweise für einen wichtigen genetischen Beitrag zur dPVS-Belastung bei älteren Personen in der Gemeinschaft und deutet darauf hin, dass die Suche nach genetischen Risikofaktoren für dPVS ein effizienter Weg sein könnte, um die biologischen Mechanismen zu erforschen, die dPVS zugrunde liegen, und um Personen mit einem hohen Risiko für cSVD und deren Folgen zu identifizieren. Weitere Studien sind erforderlich, um die klinische Bedeutung und Wichtigkeit von dPVS besser zu erforschen, mit möglichen Auswirkungen auf die Prävention von zerebrovaskulären und neurodegenerativen Erkrankungen.

Danksagung

Wir danken den Teilnehmern der 3C-Studie für ihre wichtigen Beiträge.

Finanzierungsquellen

Die 3C-Studie wird im Rahmen eines Partnerschaftsabkommens zwischen dem Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), der Universität von Bordeaux und Sanofi-Aventis durchgeführt. Die Fondation pour la Recherche Médicale finanzierte die Vorbereitung und Durchführung der Studie. Die 3C-Studie wird auch von der Caisse Nationale Maladie des Travailleurs Salariés, der Direction Générale de la Santé, der Mutuelle Générale de l’Education Nationale, dem Institut de la Longévité, den Conseils Régionaux von Aquitaine und Bourgogne, der Fondation de France und dem Programm Cohortes et collections de données biologiques des Ministeriums für Forschung – INSERM unterstützt. Diese Arbeit wurde von der Nationalen Stiftung für Alzheimer und verwandte Krankheiten, INSERM, der Fédération pour la Recherche sur le Cerveau, Rotary, Lille Génopôle, dem Institut Pasteur de Lille, dem Centre National de Génotypage, der Universität Lille, dem Centre Hospitalier Universitaire de Lille und dem Laboratoire d’excellence – Entwicklung innovativer Strategien für einen transdisziplinären Ansatz bei der Alzheimer-Krankheit unterstützt. Dr. Debette und Dr. Tzourio erhalten ein Stipendium der französischen Nationalen Forschungsagentur, ein Stipendium der Fondation Leducq und des Joint Programme for Neurodegenerative Disease Research. Dr. Debette erhält ein Stipendium des Europäischen Forschungsrats.

Auskünfte

Keine.

Fußnoten

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