Bilaterale Ohrschwellung und Erythem nach Chemotherapie: A Case Report of Ara-C Ears

Abstract

Cytarabin ist ein Antimetabolit, der häufig zur Behandlung hämatologischer Malignome eingesetzt wird, insbesondere bei akuter myeloischer Leukämie (AML), akuter lymphatischer Leukämie und Non-Hodgkin-Lymphom. Cytarabin-induzierte kutane Nebenwirkungen sind häufig und manifestieren sich in der Regel als morbilliforme Eruptionen vorwiegend an der Akrenregion, der intertriginösen Zone und in geringerem Maße an Ellbogen, Knien, Hals und Ohren. Das Auftreten an den Ohren wird in der Regel als „Ara-C-Ohren“ bezeichnet und gilt als seltener Subtyp des akralen Erythems. Wir berichten über eine 53-jährige Thailänderin mit AML, die Cytarabin-induzierte Hautausschläge entwickelte. Die Läsionen begannen an symmetrischen bilateralen Ohren, hinteren Ohrbereichen und der Stirn und breiteten sich anschließend auf den Rumpf und die Extremitäten aus. Das klinische Erscheinungsbild und die histopathologischen Befunde waren mit einem toxischen Erythem infolge einer Chemotherapie vereinbar. Nach zweimal täglicher oraler Gabe von Cetirizin 10 mg und zweimal täglicher Gabe von 0,1%iger Triamcinolonacetonid-Creme besserten sich die Läsionen allmählich über 10 Tage. Vor allem wurden zwei weitere Gaben von hochdosiertem Cytarabin verabreicht, ohne dass es zu einem Rückfall kam.

© 2019 The Author(s). Veröffentlicht von S. Karger AG, Basel

Einführung

Cytarabin oder Cytosinarabinosid, auch bekannt als Ara-C, ist ein Pyrimidin-Antagonist, der zur Behandlung von hämatologischen Malignomen einschließlich akuter myeloischer Leukämie (AML), lymphatischer Leukämie und Non-Hodgkin-Lymphom eingesetzt wird. Es handelt sich um ein antimetabolisches antineoplastisches Mittel, das die S-Phase des Zellzyklus während der DNA-Synthese hemmt. Die meisten Cytarabin-induzierten kutanen Nebenwirkungen sind Überempfindlichkeitsreaktionen vom verzögerten Typ, die 1-2 Wochen nach der Verabreichung des Medikaments auftreten. Zu den häufigen Hautreaktionen gehören morbilliforme Eruptionen und toxische Erytheme, die sich als schmerzhafte erythematöse Flecken oder ödematöse Plaques auf der Akrenhaut, in der intertriginösen Zone und seltener an Ellbogen, Knien, Hals und Ohren manifestieren. Das Auftreten an den Ohrmuscheln wird gemeinhin als „Ara-C-Ohren“ bezeichnet, die als seltene Unterform des Akrenerythemes eingestuft werden. Es gibt keine eindeutigen Hinweise darauf, ob es sich hierbei um eine dosisabhängige kutane Nebenwirkung handelt oder nicht, da die Reaktion sowohl bei Patienten, die mit niedrigen als auch mit hohen Ara-C-Dosen behandelt wurden, aufgetreten ist. Die meisten klangen spontan ab, ohne dass eine Behandlung erforderlich war. Darüber hinaus wird nur selten über Komplikationen berichtet, und die erneute Verabreichung ist sicher. Daher ist die endgültige Diagnose von entscheidender Bedeutung, um einen Abbruch der Chemotherapie zu verhindern. Wir berichten über einen Patienten mit AML, der nach der ersten Exposition mit Ara-C Ohren bekam und später nach einer erneuten Chemotherapie eine stabile Erkrankung ohne Rezidiv erreichte.

Fallbericht

Eine 53-jährige Thailänderin stellte sich mit erheblichem Gewichtsverlust und Ekchymosen vor. Das vollständige Blutbild zeigte eine Bizytopenie mit Promyelozyten und Myeloblasten. Die Untersuchung des Knochenmarks ergab 30 % Blastenzellen, die positiv für CD34 waren. Später wurde bei ihr eine AML mit biallelischen Mutationen des CCAAT/enhancer binding protein α (CEBPA)-Gens diagnostiziert. Es wurde eine Induktionschemotherapie mit Cytarabin 160 mg pro Tag (100 mg/m2/Dosis, Tage 1 bis 7) und Idarubicin 19 mg pro Tag (12 mg/m2/Dosis, Tage 1 bis 3) verabreicht. Am 6. Tag der Chemotherapie entwickelte sie juckende, nicht schuppende Hautausschläge auf der Stirn, an beiden Ohren und im hinteren Bereich der Ohrmuschel. Die Läsionen breiteten sich allmählich auf andere Körperregionen aus (d. h.,

Die dermatologische Untersuchung zeigte multiple juckende, teilweise blanchierbare erythematöse bis dunkelrote Papeln, die zu Plaques und Petechien auf der Stirn, beiden Ohren und im hinteren Ohrbereich zusammenwuchsen (Abb. 1). Ähnliche Läsionen wurden auch am Rumpf und an den Extremitäten beobachtet. Die übrigen Untersuchungen waren unauffällig.

Die histopathologischen Befunde zeigten eine oberflächliche perivaskuläre und perifollikuläre Zellinfiltration und keine periekkrine Infiltration, eine vakuoläre Veränderung der Basalzellschicht und verstreute nekrotische Keratinozyten in der Epidermis. Die entzündliche Zellinfiltration bestand hauptsächlich aus Lymphozyten, mit wenigen Eosinophilen und seltenen verstreuten nekrotischen Keratinozyten (Abb. 2). Diese Befunde stimmten mit der Diagnose eines toxischen Erythems durch Chemotherapie überein.

Nach der Diagnose wurde sie mit Cetirizin 10 mg oral zweimal täglich und 0,1%iger Triamcinolonacetonid-Creme zweimal täglich behandelt. Bei der Nachuntersuchung am 10. Tag besserten sich die Läsionen allmählich. Die Hautausschläge verschwanden mit postinflammatorischen erythematösen bis bräunlichen Flecken (Abb. 3). Bei der Nachuntersuchung nach 1 Monat waren alle Läsionen ohne Narbenbildung vollständig abgeklungen. Der Patient wurde dann mit hochdosiertem Cytarabin von 3 g pro Tag (2 g/m2/Dosis) für zwei weitere Zyklen behandelt, ohne dass es zu einem Wiederauftreten von Hautnebenwirkungen kam.

Diskussion

Wir berichten über einen seltenen Fall von Ara-C-Ohren, der eine Variante des toxischen Erythems der Chemotherapie ist. Die Patientin entwickelte nach der Verabreichung von Cytarabin juckende, nicht schuppende Hautausschläge auf der Stirn, an beiden Ohren und im hinteren Bereich der Ohrmuschel. Die umfassenden klinischen Daten einschließlich der charakteristischen Morphologie, der Verteilung und der Zeitachse der Arzneimittelexposition bestätigten die Diagnose. Toxische Erytheme der Chemotherapie, einschließlich Ara-C-Ohren, treten in der Regel 2 Tage bis 3 Wochen nach der Verabreichung von Chemotherapeutika auf. Daher gilt Cytarabin als das wahrscheinlichste Medikament, das für diese Ausschläge verantwortlich ist, da ein zeitlicher Zusammenhang zwischen den klinischen Merkmalen und der Verabreichung bestimmter Medikamente offensichtlich ist. Außerdem verschwanden die Ausschläge bemerkenswerterweise am zehnten Tag, nachdem dieses ursächliche Medikament nicht mehr verabreicht worden war. Die histopathologischen Befunde schlossen andere mögliche Ursachen aus – leukozytoklastische Vaskulitis, Sweet-Syndrom, Leukämia cutis oder disseminierte Infektionen. Die histopathologischen Merkmale eines durch Zytarabine ausgelösten toxischen Erythems zeigen in der Regel spärliche lymphozytäre Infiltrate, Spongiosa, Extravasation von Erythrozyten und Dysmaturation. Ruben et al. berichteten, dass in 33 % der Fälle eine spongiotische Dermatitis festgestellt wurde, gefolgt von einer perivaskulären Dermatitis, einer spärlichen neutrophilen Dermatitis und einer subepidermalen Vesikulation mit epidermaler Nekrose. Da die histopathologischen Befunde unspezifisch waren, bleibt die Diagnose eines toxischen Chemotherapie-Erythemes als Folge von Cytarabin daher weitgehend eine klinische Diagnose.

Cytarabin ist ein synthetisches Analogon des Nukleosids Cytidin, das allein oder in Kombination mit anderen antineoplastischen Arzneimitteln zur Behandlung hämatologischer Malignome, insbesondere AML und akuter lymphatischer Leukämie, eingesetzt wird. Obwohl es eines der wirksamsten Arzneimittel zur Behandlung von AML ist, treten häufig systemische Nebenwirkungen wie Myelosuppression, Komplikationen des zentralen Nervensystems, Leberfunktionsstörungen, Übelkeit, Erbrechen und Thrombophlebitis auf. Darüber hinaus wurden verschiedene kutane Nebenwirkungen von Cytarabin – insbesondere bei hohen Dosen – bei 39 bis 55 % der Patienten festgestellt. Zu den häufigsten kutanen Erscheinungen gehören morbilliforme Eruptionen und toxische Erytheme der Chemotherapie, zu denen akrale Erytheme (auch bekannt als palmar-plantare Erythrodysästhesie), ekkrine Anomalien (z. B. neutrophile ekkrine Hidradenitis und ekkrine squamöse Syringometaplasie) und entzündliche seborrhoische Keratosen gehören. Die variablen Hautmanifestationen der Cytarabin-induzierten Hauttoxizität können auf Polymorphismen in den Genen zurückgeführt werden, die am Arzneimittelmetabolismus beteiligt sind.

Die eindeutige Pathogenese der dermatologischen Nebenwirkungen ist nicht eindeutig geklärt; sie können jedoch mit Zellschäden der Epidermis, der ekkrinen Schweißdrüsen und -kanäle durch die direkte toxische Wirkung des Chemotherapeutikums in Verbindung gebracht werden. Darüber hinaus ist eine Überempfindlichkeitsreaktion einer der plausiblen Mechanismen, die den kutanen Toxizitäten von Cytarabin zugeschrieben werden könnten. Die am häufigsten betroffenen Stellen sind die akralen und intertriginösen Bereiche, die mit der hohen Dichte der ekkrinen Drüsen und der Schweißbildung zusammenhängen. Grille et al. fanden heraus, dass von 46 AML-Patienten, die mit Cytarabin behandelt wurden, bei 39 % dieser Personen kutane Nebenwirkungen auftraten. Die Verteilung war diffus (52 %), lokalisiert auf akrale (39,3 %) und flexurale Bereiche (8,7 %). Die Reaktionen wurden 2-8 Tage nach der Chemotherapie beobachtet.

Die ekkrinen Drüsen finden sich nicht nur an akralen Stellen, sondern auch an Stirn, Ohren, Ellenbogen und Knien – trotz der geringeren Dichte. Dies könnte die ungewöhnliche Verteilung des Ausschlags bei unserem Patienten erklären, der sich mit Läsionen an der Stirn und den beidseitigen Ohren vorstellte, die sich später auf den Rumpf ausbreiteten, wobei die Palmoplantare verschont blieb. Ruben et al. und Krulder et al. berichteten ebenfalls über diese relativ seltene Ohrbeteiligung. Trotz der berichteten Studien ist die Pathophysiologie dieser Erkrankung bisher nur unzureichend bekannt. Weitere Studien müssen durchgeführt werden, um diesen speziellen Mechanismus aufzuklären. Bei unserer Patientin traten die Hautveränderungen am Tag 6 nach der ersten Chemotherapie auf. Dies stimmt mit einer früheren Studie von Ruben et al. überein, aus der hervorging, dass die Läsionen durchschnittlich 8,6 Tage nach der ersten Verabreichung von Cytarabin auftraten. Die Hautreaktionen entwickelten sich ohne Alters- oder Geschlechtsprädilektion. Trotzdem traten die Hauteruptionen häufiger bei Hochdosistherapien auf. Interessanterweise traten bei Patienten, die nach dem ersten Zyklus ein Exanthem aufwiesen, nach wiederholter Cytarabin-Exposition nur in 27-33,3 % der Fälle Hautausschläge auf. Auch bei unserem Patienten traten nach einer erneuten Exposition keine Hautausschläge auf. Somit bestätigt unser Bericht die Ergebnisse der vorangegangenen Studie und unterstreicht, dass ein Absetzen des Medikaments oder eine Dosisreduzierung unnötig und eine erneute Behandlung sicher ist.

Bei unserem Patienten besserten sich alle Hautausschläge innerhalb von 10 Tagen und verschwanden nach 30 Tagen vollständig. In ähnlicher Weise haben Ruben et al. gezeigt, dass die durchschnittliche Zeit der Clearance und Abschuppung 15 Tage beträgt und die vollständige Auflösung innerhalb von 30 Tagen beobachtet wurde. Außerdem konnten umfangreiche Tests und/oder Behandlungen eingespart werden. In bestimmten Fällen ist lediglich eine symptomatische Behandlung mit kalten Kompressen, Analgetika und oralen Antihistaminika erforderlich. Die meisten Eruptionen verschwinden ohne Folgeerscheinungen.

Schlussfolgerung

Wir berichten über einen AML-Patienten mit einer Cytarabin-induzierten kutanen Nebenwirkung, die an der Stirn und den bilateralen Ohren begann, bevor sie sich auf den Rumpf und die Extremitäten ausbreitete und die Akren verschonte. Nur bei einer Minderheit der Patienten tritt diese unerwünschte Hautreaktion nach erneuter Exposition erneut auf. Aufgrund des gutartigen und selbstbegrenzten Charakters ist eine Dosisreduzierung oder ein Absetzen der Behandlung bei Patienten mit hautbegrenzter Erkrankung nicht erforderlich.

Statement of Ethics

Die Autoren haben keine ethischen Konflikte offen zu legen. Die Patientin hat schriftlich ihr Einverständnis zur Veröffentlichung ihres Falles gegeben.

Disclosure Statement

Die Autoren haben keine Interessenkonflikte offen zu legen. P.J. sammelte die Daten und schrieb den ersten Manuskriptentwurf. K.C. bewertete und überarbeitete das Manuskript und fungierte als korrespondierende Autorin. Alle Autoren gaben kritisches Feedback und trugen zur Endfassung des Manuskripts bei.

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