Atropin plus Diphenoxylat

LOPERAMID

Verbraucher können eine Vielzahl von Mitteln zur Linderung von Durchfall kaufen, darunter Attapulgit, Polycarbophil, Bismutsubsalicylat, Kaolin und Pektin, Loperamid und Diphenoxylat plus Atropin. Diphenoxylat plus Atropin hat den begründeten Ruf, bei Kindern schwere Vergiftungen hervorzurufen, ist aber in vielen Ländern, einschließlich der Vereinigten Staaten, noch nicht rezeptfrei erhältlich (siehe Kapitel 9).

Loperamid, ein rezeptfreies Antidiarrhoikum, ist weltweit erhältlich und wird unter verschiedenen Handelsnamen verkauft, z. B. Imodium®, Lopemid®, Loperin®, Loperyl® usw. Es ist als 2-mg-Kapseln, 2-mg-Kapseln und als Flüssigkeit mit Kirschgeschmack (1 mg/5 ml) erhältlich. Loperamid ist derzeit in den Vereinigten Staaten für die Kontrolle von Symptomen im Zusammenhang mit akuter unspezifischer Diarrhöe indiziert, wurde aber auch zur Symptomkontrolle bei chronischer Diarrhöe im Zusammenhang mit entzündlichen Darmerkrankungen und Magenoperationen eingesetzt.

Loperamid hat eine Reihe von Vorteilen im Vergleich zu herkömmlichen Antidiarrhoika. Kontrollierte klinische Studien an Erwachsenen haben gezeigt, dass Loperamid im Vergleich zu Diphenoxylat, Attupulgit, Bismutsubsalicylat, Clioquinol und Kaolin einen schnelleren Wirkungseintritt und eine längere Wirkungsdauer hat und eine bessere Stuhlkontrolle bewirkt. Obwohl Loperamid im Verhältnis von Milligramm zu Milligramm 2-3 mal so stark ist wie Diphenoxylat, hat es bei erwachsenen Patienten keine offensichtlichen opioiden Wirkungen auf das zentrale Nervensystem und birgt daher ein geringeres Potenzial für psychischen Missbrauch als Diphenoxylat. Loperamid hat nur selten Nebenwirkungen, und wenn sie auftreten, sind sie in der Regel geringfügig (Hautausschläge, Magen-Darm-Beschwerden, die möglicherweise durch die Vorerkrankung verursacht wurden). Schließlich bevorzugen viele Patienten Loperamid, weil es in Dosen ein- oder zweimal täglich eingenommen werden kann und bequem verpackt ist.

Loperamid ist ein Kongenere des Meperidins. Es wirkt, indem es die Kontraktion des Ringmuskels des Jejunums über Opioidrezeptoren verstärkt und dadurch die peristaltische Aktivität hemmt. Es kann auch eine antisekretorische Wirkung haben und direkt mit cholinergen und nicht-cholinergen Nerven, die die Magen-Darm-Wand auskleiden, interagieren.

Die empfohlene Dosis für Erwachsene beträgt 4 mg, gefolgt von 2 mg nach jedem ungeformten Stuhlgang, nicht mehr als 16 mg pro Tag. Die in der pädiatrischen Bevölkerung zugelassenen Dosierungsschemata sind von Land zu Land unterschiedlich. In den Vereinigten Staaten wird Loperamid bei Kindern unter zwei Jahren nicht empfohlen, während es im Vereinigten Königreich nicht für Kinder unter 4 Jahren zugelassen ist. In den Entwicklungsländern ist die untere Altersgrenze auf ein Jahr herabgesetzt. Üblicherweise werden pädiatrische Patienten in einem Bereich von 0,08-0,24 mg/kg/Tag, verteilt auf zwei bis drei Dosen, dosiert.

In therapeutischen Dosen wird wahrscheinlich nur ein kleiner Teil von Loperamid systemisch absorbiert. Radiolabel-Studien an Ratten zeigen, dass der größte Teil des Arzneimittels im Darmlumen gebunden wird (85 %), vermutlich an Opioidrezeptoren. Beim Menschen treten die höchsten Plasmaspiegel vier Stunden nach der Einnahme auf und machen nur 0,3 % der verabreichten Dosis aus. Die geringe Menge der Droge, die absorbiert wird, ist fast vollständig an Plasmaproteine gebunden (97 %). Darüber hinaus findet ein signifikanter First-Pass-Metabolismus der freien Droge zu einem Glucuronid-Konjugat statt. Der größte Teil des ausgeschiedenen Arzneimittels wird mit den Fäzes (40 %) und dem Urin (10 %) wiedergefunden. Die Eliminationshalbwertszeit liegt zwischen 7 und 15 Stunden. Bei einer Überdosierung von Loperamid ist es wahrscheinlich, dass sich die Absorptionsphase aufgrund der verringerten peristaltischen Aktivität verlängert.

Obwohl Loperamid in der pädiatrischen Bevölkerung erfolgreich eingesetzt wurde, gibt es zunehmend Hinweise auf eine erhöhte Anfälligkeit für Loperamid-Toxizität bei Kindern unter drei Jahren. Vergiftungen durch Loperamid wurden sowohl nach akutem als auch nach chronischem Gebrauch des Arzneimittels festgestellt.

In der medizinischen Literatur sind mindestens neun Berichte über pädiatrische Vergiftungen durch Loperamid zu finden, an denen insgesamt dreißig Kinder beteiligt waren. Alle Fälle betrafen Kinder im Alter von unter vier Jahren. Zwei Drittel der Vergiftungen waren auf einen therapeutischen Missbrauch von rezeptfreiem Loperamid durch Eltern zurückzuführen, insbesondere in Entwicklungsländern. Der Rest der Vergiftungen wurde durch verschreibungspflichtiges Loperamid verursacht.

Vergiftungen bei Kindern durch Loperamid sind sowohl auf akute als auch auf chronische Dosierungen zurückzuführen. Eine Einzeldosis von 0,045 mg/kg Loperamid führte bei einem einjährigen Kind zu einem paralytischen Ileus, der sieben Tage anhielt. Einem 15 Monate alten Mädchen wurde eine Einzeldosis von 0,125 mg/kg Loperamid zur Behandlung von Durchfall infolge von Stress durch Verbrennungen an 35 % ihres Körpers verabreicht. Innerhalb von 50 Minuten nach Verabreichung der Dosis kollabierte sie, wurde bradypnoeisch, blass und nicht ansprechbar. Die Patientin wurde wiederbelebt, erhielt Naloxon und erholte sich in den nächsten 24 Stunden. Hypoalbuminämie, eine leicht eingeschränkte Leberfunktion und eine frühere Schädigung der Darmwand könnten die Bioverfügbarkeit von Loperamid bei diesem Patienten erhöht haben. Bei einem anderen 4 Monate alten Patienten ohne diese Vorerkrankungen führte eine Einzeldosis von 2 mg/kg mehrere Stunden nach Verabreichung der Dosis zu Koma, Bradypnoe, Miosis, Muskelstarre und Aschfahlheit. Dieser Patient wurde ebenfalls mit mehreren Dosen Naloxon behandelt und erholte sich innerhalb der nächsten 24 Stunden.

Signifikante Toxizität wurde auch mit chronischer Verabreichung von Loperamid bei Kindern unter vier Jahren in Verbindung gebracht. Am häufigsten entwickelten die Patienten eine Depression des zentralen Nervensystems, Bradypnoe und Miosis, wenn sie Dosen von 0,2 mg/kg/Tag oder mehr erhielten. In der Regel wurde das Arzneimittel alle vier bis acht Stunden zur Behandlung von Durchfall bei Kleinkindern verabreicht, und zwar bei Patienten ohne Vorgeschichte von Leberschäden. Die Patienten wurden nach der zweiten und dritten Dosis zunehmend ohnmächtiger und erholten sich allmählich mit unterstützender Pflege über die nächsten drei bis vier Tage. Die kleinste chronische Dosis, bei der eine spürbare Toxizität auftrat, betrug 0,1-0,12 m/kg/Tag. In dieser Serie entwickelten ein 23 Monate altes und zwei 34 Monate alte Kinder an den Tagen 3-5 der Therapie Reizbarkeit, Schläfrigkeit, Persönlichkeitsveränderungen und „inakzeptables Verhalten“. Die Symptome klangen innerhalb von 48 Stunden nach Absetzen von Loperamid ab. Die höchste verträgliche Dosis wurde bei einem Kind mit Kurzdarmsyndrom erreicht, das schrittweise von 6 mg/Tag Loperamid im Alter von 6 Wochen auf 18 mg/Tag im Alter von 4 Monaten erhöht wurde. Der Patient wurde eine Woche lang mit 18 mg/Tag (4 mg/kg/Tag) behandelt, als er eine schlechte periphere Durchblutung, Miosis und Hypothermie entwickelte und einen generalisierten Krampfanfall erlitt. Er erholte sich mit unterstützender Pflege vollständig.

Der Tod von sechs pakistanischen Kindern wurde auf den therapeutischen Missbrauch von Loperamid durch die Öffentlichkeit zurückgeführt. Es handelt sich um die größte bisher gemeldete Serie, die 19 Kinder im Alter von 1,5 bis 6,5 Monaten sowie ein 2-jähriges Kind umfasst. Alle Patienten wiesen eine abdominale Dehnung und paralytischen Ileus auf und waren mit 0,4-2 mg/Tag dosiert worden. Unterernährung könnte die Anfälligkeit für Loperamid-Toxizität in dieser Bevölkerungsgruppe durch eine erhöhte Bioverfügbarkeit des Arzneimittels erhöht haben.

Es gibt nur einen Bericht über eine Überdosierung von Loperamid bei Erwachsenen, und es ist unwahrscheinlich, dass Loperamid eine wesentliche Rolle im klinischen Verlauf dieser Patientin spielte. Es handelte sich um eine 28-jährige Frau, die 20 mg Loperamid, 3800 mg Flecainidacetat, 50 mg Diazepam und 100 g Ethanol einnahm. Etwa zwei Stunden nach der Einnahme entwickelte sie eine polymorphe ventrikuläre Tachykardie. Sie hatte verlängerte elektrokardiographische Zeitintervalle, die sich mit der Normalisierung der Flecainid-Serumkonzentration verringerten.

Aus diesen Berichten geht hervor, dass Loperamid in Einzeldosen von nur 0,1 mg/kg und bei chronischer Verabreichung erhebliche Toxizität (Atemdepression) hervorrufen kann.1 mg/kg und bei chronischer Verabreichung von 0,1 mg/kg/Tag oder mehr bei Kindern unter vier Jahren eine signifikante Toxizität (Atemdepression) hervorrufen kann.

Eine Loperamid-Vergiftung sollte bei jedem Patienten vermutet werden, der eine Miosis, eine Depression des zentralen Nervensystems einschließlich Bradypnoe und/oder einen paralytischen Ileus aufweist. Serum- und Urintests für Loperamid sind nicht ohne weiteres verfügbar, so dass die Diagnose in der Regel vom klinischen Eindruck, der Anamnese und der Umkehrung der Symptome mit Naloxon abhängt.

Die Behandlung einer Loperamid-Vergiftung besteht zunächst in der Stabilisierung der Vitalzeichen des Patienten. Dies kann durch Unterstützung der Atmung oder durch Umkehrung der Atemdepression mit Naloxon (Kinder: 0,01-0,1 mg/kg iv; Erwachsene: 0,4-1 mg iv) geschehen. Da Loperamid eine längere Wirkungsdauer als Naloxon hat, kann eine intermittierende Dosierung erforderlich sein. Kontinuierliche Naloxon-Infusionen wurden bei Überdosierungen von Loperamid noch nicht eingesetzt, wären aber eine Überlegung wert. Länger wirkende Opioid-Antagonisten wie Nalmefene können ebenfalls von Vorteil sein, sobald mehr Erfahrungen mit ihnen vorliegen und sie verfügbar sind.

Wenn der Patient stabilisiert ist, sollten Einzeldosen von Aktivkohle verabreicht werden, um eine weitere Aufnahme von Loperamid zu verhindern. Bei großen, kürzlich eingenommenen Mengen kann auch eine Spülung mit einer großvolumigen Magensonde angezeigt sein. Kleinere Ingestionen (0,05 mg/kg) können zu Hause mit Brechwurzelsirup und enger Überwachung behandelt werden. Bemühungen, die Ausscheidung von Loperamid durch invasive Techniken wie Dialyse, Hämoperfusion und forcierte Diurese zu verbessern, sind nicht hilfreich, da der größte Teil des absorbierten Arzneimittels stark proteingebunden ist. Die Verbesserung der Ausscheidung von Loperamid durch nicht-invasive Strategien (mehrfache Gabe von Aktivkohle) wird ebenfalls nicht empfohlen, da es keine Beweise dafür gibt, dass Loperamid beim Menschen enterohepatisch oder enteroenterisch recycelt wird, und weil es sehr wahrscheinlich ist, dass mehrfache Gaben von Aktivkohle in dieser Situation zu Impaktion führen können.