Addyi

Nebenwirkungen

Die folgenden unerwünschten Wirkungen werden in anderen Abschnitten des Beipackzettels ausführlicher behandelt:

• Bluthochdruck und Synkope
• ZNS-Depression

Erfahrungen aus klinischen Studien

Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachteten Nebenwirkungsraten nicht direkt mit den Raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider.

Die zugelassene Dosierung von 100 mg ADDYI zur Schlafenszeit wurde in klinischen Studien an 2.997 prämenopausale Frauen mit erworbener, generalisierter HSDD verabreicht, von denen 1672 mindestens 6 Monate lang behandelt wurden, 850 mindestens 12 Monate lang und 88 mindestens 18 Monate lang.

Daten aus fünf randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten 24-Wochen-Studien bei prämenopausalen Frauen mit HSDD

Die im Folgenden dargestellten Daten stammen aus fünf randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten 24-Wochen-Studien bei prämenopausalen Frauen mit erworbener, generalisierter HSDD. In diesen fünf Studien wurde die Häufigkeit und Menge des Alkoholkonsums nicht erfasst. Drei dieser Studien (Studien 1 bis 3) lieferten auch Wirksamkeitsdaten. In einer dieser Studien (Studie 5) wurde die Dosis von 100 mg vor dem Schlafengehen nicht untersucht.

In vier Studien wurde 100 mg ADDYI vor dem Schlafengehen an 1543 prämenopausale Frauen mit HSDD verabreicht, von denen 1060 die 24-wöchige Behandlung abschlossen. Die Studienteilnehmerinnen waren im Allgemeinen gesund und hatten keine nennenswerten Begleiterkrankungen oder Begleitmedikationen. Die Altersspanne reichte von 18 bis 56 Jahren mit einem Durchschnittsalter von 36 Jahren. 88 % der Studienteilnehmer waren Weiße und 9 % Schwarze.

Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen wurden bei 0,9 % der mit ADDYI behandelten Patienten und bei 0,5 % der mit Placebo behandelten Patienten gemeldet.

Nebenwirkungen, die zum Abbruch führten

Die Abbruchrate aufgrund von Nebenwirkungen betrug 13 % bei den mit 100 mg ADDYI zur Schlafenszeit behandelten Patienten und 6 % bei den mit Placebo behandelten Patienten. Tabelle 1 zeigt die häufigsten unerwünschten Wirkungen, die in vier Studien mit prämenopausalen Frauen mit HSDD zum Abbruch der Behandlung führten.

Tabelle 1. Unerwünschte Wirkungen*, die zum Abbruch der Behandlung in randomisierten, doppelblinden, Placebokontrollierten Studien bei prämenopausalen Frauen mit HSDD

Häufigste unerwünschte Wirkungen

Tabelle 2 fasst die häufigsten unerwünschten Wirkungen zusammen, die in vier Studien mit prämenopausalen Frauen mit HSDD berichtet wurden. In dieser Tabelle sind die Nebenwirkungen aufgeführt, die bei mindestens 2 % der mit ADDYI behandelten Patientinnen auftraten, und zwar häufiger als bei Placebo. Die meisten dieser Nebenwirkungen traten innerhalb der ersten 14 Tage der Behandlung auf.

Tabelle 2. Häufige unerwünschte Wirkungen* in randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studien bei prämenopausalen Frauen mit HSDD

weniger häufige unerwünschte Wirkungen

In vier Studien bei prämenopausalen Frauen mit HSDD, die mit 100 mg ADDYI vor dem Schlafengehen behandelt wurden, wurden weniger häufige unerwünschte Wirkungen (berichtet bei ≥1%, aber <2% der mit ADDYI behandelten Patienten und mit einer höheren Inzidenz als bei

• Angst (ADDYI 1.8%; Placebo 1,0%),
• Verstopfung (ADDYI 1,6%; Placebo 0,4%),
• Bauchschmerzen (ADDYI 1,5%; Placebo 0,9%),
• Metrorrhagie (ADDYI 1,4%; Placebo 1,4%),
• Ausschlag (ADDYI 1,3%; Placebo 0.8%),
• Sedierung (ADDYI 1,3%; Placebo 0,2%) und
• Vertigo (ADDYI 1%; Placebo 0,3%).

Appendizitis

In den fünf Studien mit prämenopausalen Frauen mit HSDD wurde eine Appendizitis in 6/3973 (0.In den fünf Studien mit prämenopausalen Frauen mit HSDD wurde eine Blinddarmentzündung bei 6/3973 (0,2 %) mit Flibanserin behandelten Patientinnen gemeldet, während bei den 1905 mit Placebo behandelten Patientinnen keine Blinddarmentzündung gemeldet wurde.

Unfallbedingte Verletzungen

In den fünf Studien mit prämenopausalen Frauen mit HSDD wurde eine unfallbedingte Verletzung bei 42/1543 (2,7 %) mit ADDYI behandelten Patientinnen und 47/1905 (2,5 %) mit Placebo behandelten Patientinnen gemeldet. Von diesen 89 Patienten, die eine Verletzung erlitten, berichteten 9/42 (21 %) mit ADDYI behandelte Patienten und 3/47 (6 %) mit Placebo behandelte Patienten über Nebenwirkungen, die mit einer ZNS-Depression vereinbar sind (z. B., Somnolenz, Müdigkeit oder Sedierung) innerhalb der vorangegangenen 24 Stunden.

Nebenwirkungen bei Patienten, die über die Einnahme hormoneller Verhütungsmittel berichteten

In vier Studien mit prämenopausalen Frauen mit HSDD berichteten 1466 Patienten (43 %) über die gleichzeitige Einnahme von hormonellen Verhütungsmitteln (HC) bei Studieneinschluss. Diese Studien waren nicht prospektiv angelegt, um eine Wechselwirkung zwischen ADDYI und HC zu untersuchen. Bei den mit ADDYI behandelten Patientinnen, die über die Einnahme von HC berichteten, traten Schwindel, Schläfrigkeit und Müdigkeit häufiger auf als bei den mit ADDYI behandelten Patientinnen, die nicht über die Einnahme von HC berichteten (Schwindel 9,9 % bei Nichtanwenderinnen von HC, 13,4 % bei Anwenderinnen von HC; Schläfrigkeit 10,6 % bei Nichtanwenderinnen von HC, 12,3 % bei Anwenderinnen von HC; Müdigkeit 7,5 % bei Nichtanwenderinnen von HC, 11,4 % bei Anwenderinnen von HC). Es gab keine signifikanten Unterschiede in der Häufigkeit dieser Nebenwirkungen bei den mit Placebo behandelten Patienten, die über die Einnahme von HC berichteten bzw. nicht berichteten.

Daten aus anderen Studien

Ein Todesfall trat bei einer 54-jährigen postmenopausalen Frau auf, die mit 100 mg ADDYI zur Schlafenszeit behandelt wurde (ADDYI ist nicht für die Behandlung von postmenopausalen Frauen mit HSDD zugelassen). Die Patientin hatte eine Vorgeschichte mit Bluthochdruck und Hypercholesterinämie und einen Alkoholkonsum von 1-3 Getränken täglich. Sie starb 14 Tage nach Beginn der Behandlung mit ADDYI an einer akuten Alkoholintoxikation. Die Blutalkoholkonzentration bei der Autopsie betrug 0,289 g/dL. Im Autopsiebericht wurde auch eine koronare Herzkrankheit festgestellt. Ein Zusammenhang zwischen dem Tod dieses Patienten und der Einnahme von ADDYI ist nicht bekannt.

Hypotension, Synkope und ZNS-Depression in Studien an gesunden Probanden

Hypotension, Synkope und ZNS-Depression bei gleichzeitiger Verabreichung von Alkohol

Alkohol und ADDYI

Die erste Alkohol-Interaktionsstudie wurde an 25 gesunden Probanden (23 Männer und 2 Frauen vor der Menopause) durchgeführt. Von der Studie ausgeschlossen waren Probanden, die weniger als fünf alkoholische Getränke pro Woche tranken, sowie Personen mit einer Vorgeschichte von orthostatischer Hypotonie oder Synkope. Eine Einzeldosis von 100 mg ADDYI wurde morgens gleichzeitig mit 0,4 g/kg oder 0,8 g/kg Alkohol verabreicht; der Alkohol wurde über 10 Minuten konsumiert.Hypotonie oder Synkope, die eine therapeutische Intervention erforderten (Ammoniaksalze und/oder Lagerung in Rücken- oder Trendelenberg-Lage), traten bei 4 (17 %) der 23 Probanden auf, die 100 mg ADDYI und 0.4g/kg Alkohol (entspricht zwei 12-Unzen-Dosen Bier mit 5 % Alkoholgehalt, zwei 5-Unzen-Gläsern Wein mit 12 % Alkoholgehalt oder zwei 1,5-Unzen-Schnäpsen 80-prozentigem Alkohol bei einer 70 kg schweren Person). Bei diesen vier Probanden, die alle Männer waren, lag das Ausmaß der Senkung des systolischen Blutdrucks zwischen 28 und 54 mmHg und das Ausmaß der Senkung des diastolischen Blutdrucks zwischen 24 und 46 mmHg. Darüber hinaus traten bei 6 (25 %) der 24 Probanden, denen gleichzeitig 100 mg ADDYI und 0,8 g/kg Alkohol verabreicht wurden (dies entspricht bei einer 70 kg schweren Person vier 12-Unzen-Dosen Bier mit 5 % Alkoholgehalt, vier 5-Unzen-Gläsern Wein mit 12 % Alkoholgehalt oder vier 1,5-Unzen-Schnäpsen 80-prozentigen Alkohols), orthostatische Hypotonie auf, wenn sie aus einer sitzenden Position aufstanden. Das Ausmaß der Senkung des systolischen Blutdrucks bei diesen 6 Probanden lag zwischen 22 und 48 mmHg, und die Senkung des diastolischen Blutdrucks reichte von 0 bis 27 mmHg. Bei einem dieser Probanden war eine therapeutische Intervention erforderlich (Ammoniaksalze und Rückenlage mit erhöhtem Fußende des Bettes). Es gab keine Ereignisse, die therapeutische Maßnahmen erforderten, wenn ADDYI oraler Alkohol allein verabreicht wurde.

In dieser Studie wurde Schläfrigkeit bei 67 %, 74 % und 92 % der Probanden berichtet, die ADDYI allein, ADDYI in Kombination mit 0,4 g/kg Alkohol bzw. ADDYI in Kombination mit 0,8 g/kg Alkohol erhielten.

In der zweiten Alkohol-Interaktionsstudie erhielten 96 gesunde prämenopausale Frauen morgens eine Einzeldosis von 100 mgADDYI zusammen mit 0,2 g/kg, 0,4 g/kg bzw. 0,6 g/kg Alkohol (dies entspricht einem, zwei bzw. drei alkoholischen Getränken bei einer 70 kg schweren Person). Von der Studie ausgeschlossen wurden Probanden mit einer Vorgeschichte von Synkopen, orthostatischer Hypotonie, hypotensiven Ereignissen und Schwindel sowie Probanden mit einem systolischen Blutdruck im Ruhezustand von weniger als 110 mmHg oder einem diastolischen Blutdruck von weniger als 60 mmHg.

In dieser Studie traten bei keinem Probanden Synkopen oder Hypotonien auf, die ein therapeutisches Eingreifen erforderten. Allerdings durften Probanden, die bereits in halbliegender Position hypoton (Blutdruck unter 90/60 mmHg) oder symptomatisch (z. B. schwindlig) waren, für orthostatische Messungen nicht aufstehen, und bei Probanden, deren Blutdruck in halbliegender Position unter 90/40 mmHg lag, wurden die Blutdruckmessungen so lange wiederholt, bis ein Positionswechsel für sie als sicher erachtet wurde. Bei mehr Probanden fehlten oder verzögerten orthostatische Messungen (im Allgemeinen aufgrund von Hypotonie oder Schwindel), wenn sie ADDYI und Alkohol erhielten, im Vergleich zu denen, die nur Alkohol oder nur ADDYI erhielten. Dieses Muster fehlender oder verzögerter orthostatischer Messungen ist besorgniserregend für das Risiko einer Hypotonie und Synkope, wenn diese Probanden aufstehen durften.

In dieser Studie wurde Schläfrigkeit bei 81-89 % der Probanden berichtet, die ADDYI mit Alkohol erhielten, im Vergleich zu 25-41 % der Probanden, die Alkohol allein erhielten, und 84 % der Probanden, die ADDYI allein einnahmen. Über Schwindel wurde bei 27-40 % der Probanden berichtet, die ADDYI zusammen mit Alkohol einnahmen, verglichen mit 6-20 % der Probanden, die nur Alkohol einnahmen, und 31 % der Probanden, die nur ADDYI einnahmen.

Alkoholkonsum in verschiedenen Zeitintervallen vor der ADDYI-Verabreichung

In einer dritten Alkohol-Interaktionsstudie konsumierten 64 gesunde prämenopausale Frauen 0,4 g/kg Alkohol (entspricht 2 alkoholischen Getränken bei einer 70 kg schweren Person) zwei, vier oder sechs Stunden vor der Verabreichung von ADDYI 100 mg oder Placebo am Nachmittag. Von der Studie ausgeschlossen waren Probanden mit orthostatischer Hypotonie, Hypotonie, Synkope oder Schwindel in der Vorgeschichte oder bei Vorliegen einer solchen. Vor der Gabe von Alkohol hatten die Probanden im ADDYI-Arm drei Tage langADDYI eingenommen, um den Steady-State zu erreichen. Bei einem Probanden, der nur Alkohol erhielt, trat eine Synkope auf.

Die Häufigkeit von orthostatischer Hypotonie und Hypotonie (Blutdruck unter 90/60 mmHg) war zu allen Zeitpunkten bei Probanden, die vor ADDYI Alkohol erhielten, bei Probanden, die nur Alkohol erhielten, und bei Probanden, die nur ADDYI erhielten, ähnlich. Drei Probanden konnten aufgrund von Schwindelgefühlen oder Hypotonie nicht aufstehen; zwei von ihnen nach der Einnahme von Alkohol und ADDYI im Abstand von 2 und 6 Stunden, und ein Proband, der ADDYI allein erhielt.

In dieser Studie wurde bei 35-53 % der Probanden, die ADDYI und Alkohol erhielten, Schläfrigkeit berichtet, verglichen mit 5-8 % der Probanden, die nur Alkohol einnahmen, und 50 % der Probanden, die nur ADDYI erhielten. Schwindel wurde bei 5-13 % der Probanden berichtet, die ADDYI und Alkohol einnahmen, verglichen mit 0-3 % der Probanden, die nur Alkohol einnahmen, und 12 % der Probanden, die nur ADDYI einnahmen.

Alkoholkonsum am Abend vor der Einnahme von ADDYI vor dem Schlafengehen

In einer weiteren Alkohol-Interaktionsstudie konsumierten 24 prämenopausale Frauen 0,4 g/kg Alkohol (entspricht 2 alkoholischen Getränken bei einer 70 kg schweren Person) während des Abendessens zweieinhalb bis vier Stunden vor der Einnahme vonADDYI 100 mg vor dem Schlafengehen. Es traten keine Fälle von Synkopen auf. Beim Aufstehen am nächsten Morgen lag die Häufigkeit von Hypotonie bei 23 % der Probanden, die ADDYI zusammen mit Alkohol einnahmen, bei 23 % der Probanden, die nur Alkohol einnahmen, und bei 36 % der Probanden, die nur ADDYI einnahmen. In dieser Studie wurden keine Fälle von Schläfrigkeit oder Schwindel gemeldet. Die Schlussfolgerungen sind begrenzt, da die Blutdruck- und orthostatischen Messungen nach der Verabreichung von ADDYI erst am nächsten Morgen vorgenommen wurden.

Hypotonie und Synkope mit Fluconazol

In einer pharmakokinetischen Arzneimittelwechselwirkungsstudie von 100 mg ADDYI und 200 mg Fluconazol (ein mäßiger CYP3A4-Inhibitor, mäßiger CYP2C9-Inhibitor und ein starker CYP2C19-Inhibitor) bei gesunden Probanden,Hypotonie oder Synkope, die eine Lagerung in Rückenlage mit hochgelagerten Beinen erforderten, traten bei 3/15 (20 %) Probanden auf, die gleichzeitig mit ADDYI und Fluconazol behandelt wurden, während bei Probanden, die nur mit ADDYI oder nur mit Fluconazol behandelt wurden, keine derartigen unerwünschten Wirkungen auftraten. Eine dieser 3 Personen war mit einem Blutdruck von 64/41 mm Hg nicht mehr ansprechbar und musste in die Notaufnahme des Krankenhauses gebracht werden, wo sie intravenös mit Kochsalzlösung versorgt werden musste. Aufgrund dieser unerwünschten Wirkungen wurde die Studie abgebrochen. In dieser Studie erhöhte die gleichzeitige Anwendung von ADDYI und Fluconazol die Flibanserin-Exposition um das 7-fache.

Synkope mit Ketoconazol

In einer pharmakokinetischen Wechselwirkungsstudie von 50 mg Flibanserin und 400 mg Ketoconazol, einem starken CYP3A4-Inhibitor, traten Synkopen bei 1/24 (4 %) gesunden Probanden auf, die gleichzeitig mit Flibanserin und Ketoconazol behandelt wurden, bei 1/24 (4 %), die Flibanserin allein erhielten, und bei keinem Probanden, der nur Ketoconazol erhielt. In dieser Studie erhöhte die gleichzeitige Anwendung von Flibanserin und Ketoconazol die Flibanserin-Exposition um das 4,5-fache.

Synkope bei schlechten CYP2C19-Metabolisierern

In einer pharmakogenomischen Studie mit 100 mg ADDYI bei Probanden, die schlechte oder extensive CYP2C19-Metabolisierer waren, traten bei 1/9 (11 %) Probanden, die schlechte CYP2C19-Metabolisierer waren, Synkopen auf (dieser Proband hatte eine 3.2-fach höhere Flibanserin-Exposition im Vergleich zu CYP2C19-Extensive-Metabolisierern), während bei Probanden, die CYP2C19-Extensive-Metabolisierer waren, keine derartigen Nebenwirkungen auftraten.

Lesen Sie die gesamte FDA-Rezepturinformation für Addyi (Flibanserin-Tabletten zum Einnehmen)