Adalimumab

Adalimumab (Humira; hergestellt in den Vereinigten Staaten von AbbVie Inc.) ist ein rekombinanter humaner monoklonaler IgG1-Antikörper, der die Interaktion zwischen dem Tumor-Nekrose-Faktor α (TNF-α) und seinen löslichen und membrangebundenen Rezeptoren blockiert. TNF-α ist ein proinflammatorisches Zytokin und ein wichtiges Zwischenprodukt der normalen Entzündungsreaktion des Körpers. In hohen Konzentrationen kann es jedoch zu übermäßiger Entzündung und Gewebeschäden führen.

Uveitis bezeichnet das Vorhandensein einer intraokularen Entzündung, die den Gefäßmantel des Auges (die Uvea) betrifft, d. h. die Iris und den Ziliarkörper im vorderen Bereich und die Aderhaut im hinteren Bereich.In der Vergangenheit wurden Kortikosteroide und Methotrexat zur Behandlung der Uveitis eingesetzt; neuere biologische Wirkstoffe wie Adalimumab haben jedoch die Therapie der nichtinfektiösen Uveitis verändert. Die Arbeitsgruppe Standardization of Uveitis Nomenclature (SUN) schlug vor, die Uveitis anhand einer anatomischen Klassifizierung zu klassifizieren, die auf dem Ort der Entzündung basiert. Außerdem wurde ein Klassifizierungssystem entwickelt, das auf der Anzahl der Vorderkammerzellen und der flaren basiert. SUN klassifizierte die Uveitis auch anhand des Beginns (plötzlich oder schleichend), der Dauer (begrenzt oder anhaltend) und des Verlaufs (akut, wiederkehrend oder chronisch).

Rolle des Tumornekrosefaktors α (TNF-α)

TNF-α ist ein proinflammatorisches Zytokin. Es kann sowohl von Immunzellen (am häufigsten Makrophagen und Lymphozyten) als auch von Nicht-Immunzellen sezerniert werden. Es ist ein Schlüsselmolekül, das für die normale entzündliche Reaktion des Körpers verantwortlich ist. Beide Formen, d. h. das membrangebundene und das lösliche TNF-α, sind biologisch aktiv und können mit einem von zwei Rezeptoren interagieren: TNFR1 (p55, CD120a) und TNFR2 (p75, CD120b), die verschiedene Wirkungen hervorrufen. Die auffälligste Wirkung der Bindung an die TNF-Rezeptoren ist die Auslösung einer pro-inflammatorischen Kaskade durch die schnelle Induktion von Zytokinen, die in der Folge zu Gewebeschäden und -zerstörungen führen kann.

Wirkmechanismus von Adalimumab

Adalimumab ist ein rekombinanter humaner monoklonaler IgG1-Antikörper, der spezifisch für humanes TNF-α ist. Er besitzt variable Regionen der schweren und leichten Kette des Menschen und konstante Regionen des menschlichen IgG1κ. Er wird in Säugetierzellen unter Verwendung der rekombinanten DNA-Technologie hergestellt. Es hat ein Molekulargewicht von 148 kDa und besteht aus 1.330 Aminosäuren und wirkt hauptsächlich über zwei Mechanismen. Erstens bindet es spezifisch an TNF-α und blockiert dessen Interaktion mit den p55- und p75-TNF-Rezeptoren auf der Zelloberfläche, und zweitens bewirkt es die Lyse von Zellen mit Oberflächen-TNF in Anwesenheit von Komplement.

Indikationen und Anwendungen

Adalimumab wurde von der US-amerikanischen Arzneimittelbehörde FDA erstmals im Jahr 2002 für die Behandlung von Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA) zugelassen. Weitere von der FDA zugelassene Indikationen für Adalimumab sind die Behandlung von rheumatoider Arthritis, juveniler idiopathischer Arthritis (JIA), Psoriasis-Arthritis, Spondylitis ankylosans, Morbus Crohn bei Erwachsenen und Kindern, Colitis ulcerosa, Plaque-Psoriasis und Hidradenitis suppurativa. Es wurde im Juni 2016 für die Behandlung von Erwachsenen mit intermediärer, posteriorer und Panuveitis zugelassen.

Pädiatrische Uveitis

Die häufigste Ursache für pädiatrische Uveitis ist JIA. Sie betrifft meist die Vorderkammer, ist bilateral und verläuft in der Mehrzahl der Fälle chronisch. Im Jahr 2012 veröffentlichten Simonini et al. eine systematische Übersichtsarbeit und Meta-Analyse zur Anti-TNF-Therapie bei chronischer Uveitis im Kindesalter, die fünf Arbeiten umfasste, die eine gepoolte Ansprechrate von 87 % für die Verbesserung der intraokularen Entzündung ergaben. In einer offenen, prospektiven Studie zur refraktären nicht-infektiösen Uveitis im Kindesalter wurde die Fähigkeit von Adalimumab und Infliximab, die Remission aufrechtzuerhalten, verglichen. Diese Studie ergab, dass Adalimumab im Vergleich zu niedrig dosiertem Infliximab eine höhere Wahrscheinlichkeit hat, die Remission aufrechtzuerhalten. In einer Studie des National Italian Registry wurden die Sicherheit und Wirksamkeit von Adalimumab und Infliximab bei Patienten mit refraktärer Uveitis als Folge einer JIA untersucht, und es wurde festgestellt, dass die Remissionsraten bei den mit Adalimumab behandelten Patienten besser waren.Die American Academy of Ophthalmology (AAO) empfiehlt Methotrexat als Erstlinientherapie, gefolgt von Adalimumab als Zweitlinientherapie bei JIA-assoziierter Uveitis.

Behçets

Behçets kann jeden Teil des Aderhautgewebes betreffen. Sie verursacht eine rezidivierend-remittierende Form der Uveitis. Bei den meisten Patienten tritt die Krankheit beidseitig auf, und die Panuveitis ist die häufigste Manifestation. Die AAO befürwortet nachdrücklich die Behandlung mit einer Anti-TNF-Therapie mit Infliximab oder Adalimumab als kortikosteroidsparende Erst- oder Zweitlinientherapie für Patienten mit ophthalmischen Manifestationen von Behçets. In einer Literaturübersicht von Arida et al. aus dem Jahr 2010 wurde festgestellt, dass Adalimumab bei allen Patienten mit Augenbeteiligung bei Behçets wirksam ist. In einer großen multizentrischen retrospektiven Studie, die 2015 von Vallet et al. veröffentlicht wurde, dokumentierten sie, dass Adalimumab bei der Behandlung von schwerem oder refraktärem Behçets hochwirksam ist.

Sarkoidose

Sarkoidose ist eine multisystemische Entzündungserkrankung, die in 10-80 % der Fälle die Augen betrifft. Die Uveitis ist die häufigste okuläre Manifestation. In einer Studie von Erckens et al. wurden 26 Patienten mit Sarkoidose und refraktärer posteriorer Uveitis mit Adalimumab 40 mg SC wöchentlich behandelt. Die Autoren stellten eine hohe Wirksamkeit fest.

Spondyloarthropathien

Die seronegativen Spondyloarthropathien sind eine vielfältige Gruppe von entzündlichen Erkrankungen, die das Achsenskelett betreffen. Am häufigsten wird eine Assoziation mit Psoriasis-Arthritis, entzündlichen Darmerkrankungen, reaktiver Arthritis und ankylosierender Spondylitis beobachtet. In einer multinationalen, offenen klinischen Studie von Rudwaleit et al. wurde Adalimumab zur Behandlung von Uveitis bei 1 250 Patienten mit aktiver Spondylitis ankylosans untersucht, und es wurde festgestellt, dass die Behandlung die Gesamtrate der flaren um 51 % senkte. Die AAO hat nachdrücklich empfohlen, dass Infliximab oder Adalimumab als kortikosteroidsparende Mittel bei chronischer Uveitis infolge seronegativer Spondyloarthropathien eingesetzt werden können.

Verabreichung und Dosierung

Die am häufigsten verwendete Verabreichungsart ist die subkutane (SC). Sobald Adalimumab subkutan verabreicht wird, beginnt die Absorption aus dem Gewebe in den Blutkreislauf, woraufhin sich das Medikament in andere Gewebekompartimente verteilt und sowohl lösliches als auch zellgebundenes TNF-α bindet. Die intravitreale Verabreichung wurde ebenfalls in einer Pilotstudie untersucht. Hamam et al. untersuchten den Einsatz von intravitrealem Adalimumab bei nichtinfektiöser Uveitis in einer Dosis von 1,5 mg, die in den Wochen 0 und 2 und danach alle 4 Wochen über insgesamt 26 Wochen verabreicht wurde, mit vielversprechenden Ergebnissen. Die Dosierung von Adalimumab hängt von der Indikation und dem Alter ab. Bei Erwachsenen beträgt die Standarddosis von Adalimumab 40 mg subkutan (SC) alle zwei Wochen bei RA, Psoriasis-Arthritis und ankylosierender Spondylitis. Für die Behandlung von JIA bei Kindern im Alter von 2 bis 17 Jahren reicht die Standarddosis für Adalimumab von 10 mg SC alle zwei Wochen (10 bis <15 kg) bis 20 mg alle zwei Wochen (15 bis <30 kg) und 40 mg alle zwei Wochen (≥30 kg). Für Uveitis bei Kindern unter 6 Jahren und Jugendlichen schlugen Simonini et al. eine Dosis von 24 mg/m2 alle 2 Wochen mit einer Höchstdosis von 40 mg vor. Vasquez-Cobain et al. haben eine wöchentliche Dosierung von Adalimumab für pädiatrische Uveitis verwendet.

Dosierungsformen und Stärken

Pen

• Injektion: 40 mg/0,8 mL HUMIRA werden in einem Einweg-Pen (HUMIRA Pen) verabreicht, der eine 1 mL vorgefüllte Glasspritze mit einer festen 27 Gauge, ½ Zoll Nadel und einer grauen Nadelabdeckung enthält.
• Injektion: 40 mg/0,4 mL HUMIRA werden mit einem Einweg-Pen (HUMIRA Pen) verabreicht, der eine 1 mL vorgefüllte Glasspritze mit einer festen, dünnwandigen 29-Gauge-, ½-Zoll-Nadel und einer schwarzen Nadelabdeckung enthält.

Vorgefüllte Spritze

• Injektion: 40 mg/0,8 mL HUMIRA werden in einer vorgefüllten 1-mL-Glasspritze zum Einmalgebrauch mit einer festen 27-Gauge-, ½-Zoll-Nadel und einer grauen Nadelabdeckung geliefert.
• Injektion: 40 mg/0,4 mL HUMIRA werden in einer vorgefüllten 1-mL-Einmalspritze aus Glas mit einer festen, dünnwandigen 29-Gauge-, ½-Zoll-Nadel und einem schwarzen Nadelschutz geliefert.
• Injektion: 20 mg/0,4 mL HUMIRA werden in einer vorgefüllten 1-mL-Einmalspritze aus Glas mit einer festen 27-Gauge-, ½-Zoll-Nadel und einem grauen Nadelschutz geliefert.
• Injektion: 10 mg/0,2 mL HUMIRA werden in einer vorgefüllten 1-mL-Glasspritze zum Einmalgebrauch mit einer festen 27-Gauge-, ½-Zoll-Nadel und einer grauen Nadelabdeckung geliefert.

Flasche für den institutionellen Einmalgebrauch

• Injektion: 40 mg/0,8 ml HUMIRA werden in einer Glasampulle zum einmaligen Gebrauch nur für institutionelle Einrichtungen geliefert.

Schwere Infektionen

• Das Risiko für schwere Infektionen ist bei Patienten unter Adalimumab-Therapie drastisch erhöht. Zu den schweren Infektionen gehören Tuberkulose, bakterielle Sepsis, invasive Pilzinfektionen und Infektionen durch andere opportunistische Erreger.
• Es wurde auch mit einer Hepatitis-B-Reaktivierung in Verbindung gebracht.

Malignität

• Adalimumab erhöht das Risiko für bösartige Erkrankungen wie Lymphome und Leukämie.
• Nach der Markteinführung wurden bei Patienten, die mit TNF-Blockern behandelt wurden, Fälle von hepatosplenischem T-Zell-Lymphom (HSTCL), einer seltenen Art von T-Zell-Lymphom, berichtet.

Überempfindlichkeitsreaktionen

• Es wurde über Anaphylaxie und angioneurotische Ödeme berichtet.

1. Dunn JP. Uveitis. Prim Care. 2015;42(3):305-323.
2. Jabs DA, Nussenblatt RB, Rosenbaum JT; Standardization of Uveitis Nomenclature Working Group. Standardization of uveitis nomenclature for reporting clinical data. Ergebnisse des ersten internationalen Workshops. Am J Ophthalmol. 2005;140:509-516.
3. 3.0 3.1 Tracey D, Klareskog L, Sasso EH, Salfeld JG, Tak PP. Tumor-Nekrose-Faktor-Antagonisten Wirkmechanismen: eine umfassende Übersicht. Pharmacol Ther. 2008;117:244-79.
4. Feldmann M. Development of anti-TNF therapy for rheumatoid arthritis. Nat Rev Immunol. 2002;2:364-71.
5. 5.0 5.1 5.2 NestorovI. Klinische Pharmakokinetik von TNF-Antagonisten: Wie unterscheiden sie sich? Semin Arthritis Rheum. 2005;34(5 Suppl 1):12-18.
6. Rabinovich CE. Einsatz von Tumor-Nekrose-Faktor-Inhibitoren bei Uveitis. Curr Opin Rheumatol. 2007;19:482-6.
7. Heinz C, Mingels A, Goebel C, Fuchsluger T, Heiligenhaus A. Chronic uveitis in children with and without juvenile idiopathic arthritis: differences in patient characteristics and clinical course. J Rheumatol. 2008; 35:1403-7
8. 8.0 8.1 8.2 Simonini G, Taddio A, Cattalini M, et al. Prevention of flare recurrences in childhood-refractory chronic uveitis: an open-label comparative study of adalimumab versus infliximab. Arthritis Care Res (Hoboken). 2011;63:612-8.
9. Zannin ME, Birolo C, Gerloni VM, et al. Safety and efficcacy of infliximab and adalimumab for refractory uveitis in juvenile idiopathic arthritis: 1-year follow up data from the Italian Registry. J Rheumatol. 2013;40(74–.
10. 10.0 10.1 10.2 Levy-Clarke G, Jabs DA, Read RW, Rosenbaum JT, Vitale A, Van Gelder RN. Empfehlungen des Expertengremiums für den Einsatz von biologischen Wirkstoffen gegen den Tumornekrosefaktor bei Patienten mit entzündlichen Augenerkrankungen. Ophthalmology. 2014;121:785-796.e3.
11. Tugal-Tutkun I, Onal S, Altan-Yaycioglu R, Huseyin Altunbas H, Urgancioglu M. Uveitis in Behcet disease: an analysis of 880 patients. Am J Ophthalmol. 2004;138:373-80.
12. Arida A, Fragiadaki K, Giavri E, Sfikakis PP. Anti-TNF-Wirkstoffe bei Morbus Behçet: Analyse der veröffentlichten Daten von 369 Patienten. Semin Arthritis Rheum. 2011;41:61-70.
13. Vallet H, Riviere S, Sanna A, et al. Efficacy of anti-TNF alpha in severe and/or refractory Behcet’s disease: multicenter study of 124 patients. J Autoimmun. 2015;62:67-74.
14. Riancho-Zarrabeitia L, Calvo-Rio V, Blanco R, et al. Anti-TNF-alpha therapy in refractory uveitis associated with sarcoidosis: multicenter study of 17 patients. Semin Arthritis Rheum. 2015;45:361-8.
15. Bodaghi B, Touitou V, Fardeau C, Chapelon C, LeHoang P. Ocular sarcoidosis. Presse Med. 2012;41(6 Pt 2):e349-e354.
16. Erckens RJ, Mostard RL, Wijnen PA, Schouten JS, Drent M. Adalimumab successful in sarcoidosis patients with refractory chronic noninfectious uveitis. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2012;250:713-20.
17. Zeboulon N, Dougados M, Gossec L. Prevalence and characteristics of uveitis in the spondyloarthropathies: a systematic literature review. Ann Rheum Dis. 2008;67:955-9.
18. Rudwaleit M, Rodevand E, Holck P, et al. Adalimumab reduziert effektiv die Rate der anterioren Uveitis flares bei Patienten mit aktiver ankylosierender Spondylitis: Ergebnisse einer prospektiven Open-Label-Studie. Ann Rheum Dis. 2009;68:696-701.
19. Nestorov I. Clinical pharmacokinetics of tumor necrosis factor antagonists. J Rheumatol Suppl. 2005;74:13-8.
20. Hamam RN, Barikian AW, Antonios RS, et al. Intravitreales Adalimumab bei aktiver nichtinfektiöser Uveitis: eine Pilotstudie. Ocul Immunol Inflamm. 2016;24:319-26.
21. 21.0 21.1 21.2 21.3 21.4 21.5 21.6 21.7 21.8 21.9 Humira® (Adalimumab) . Illinois: AbbVie, Inc; 2016.
22. Vazquez-Cobian LB, Flynn T, Lehman TJ. Adalimumab-Therapie für Uveitis im Kindesalter. J Pediatr. 2006;149:572-5.