Abwägung von Nutzen und Risiken des Antibiotikaeinsatzes

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Richtlinien für den Einsatz von Antibiotika gehören zu den größten Herausforderungen der modernen Medizin im Bereich der öffentlichen Gesundheit. Antibiotika sind nach wie vor unser wichtigstes Mittel zur Behandlung potenziell tödlicher bakterieller Erkrankungen und verhindern jedes Jahr Millionen von Todesfällen, und es gibt immer mehr Belege für den Nutzen einer präventiven Antibiotikagabe. So kann beispielsweise der präventive Einsatz von Azithromycin bei gesunden Kindern in Regionen mit hoher Kindersterblichkeit die Überlebensrate weit über die Möglichkeiten der meisten anderen gezielten Maßnahmen hinaus erhöhen. Umgekehrt gibt es überzeugende Belege dafür, dass der Einsatz von Antibiotika zu einer erhöhten Prävalenz von Antibiotikaresistenzen in der Bevölkerung, zu einem steigenden Anteil multiresistenter Infektionen, die nicht mehr behandelbar sind, und schließlich zu einer Abstumpfung unseres antimikrobiellen Arsenals führt. Der angemessene Einsatz von Antibiotika ist somit eine Abwägung zwischen der besten medizinischen Praxis zur Verbesserung der Patientenergebnisse und den weiterreichenden Auswirkungen des Antibiotikaeinsatzes auf die öffentliche Gesundheit auf Gemeinschaftsebene. Diese Abwägung ist besonders schwierig in Fällen, in denen eine erhebliche Zunahme des Antibiotikaeinsatzes in der Bevölkerung einen eher marginalen Nutzen für die Gesundheit bringt, wie dies bei der sofortigen Behandlung einer Mittelohrentzündung im Vergleich zu einer „reaktiven“ Verordnungsstrategie der Fall ist, die erst bei einer Verschlechterung der Symptome einsetzt. Eine evidenzbasierte Lösung für dieses Problem erfordert das Verständnis und die Quantifizierung der Mechanismen, die der Übertragung von Bakterien und dem Selektionsdruck zugrunde liegen, der für die Einführung und Aufrechterhaltung nicht empfänglicher Stämme verantwortlich ist.

Um diese Mechanismen aufzuklären, untersuchten Lewnard et al. in dieser Ausgabe des Journal of Infectious Diseases die individuellen Auswirkungen der Verschreibung von Antibiotika auf die Übertragung von Penicillin-unempfänglichen Pneumokokken. In einer Sekundäranalyse einer randomisierten, doppelt verblindeten, placebokontrollierten Studie untersuchten die Autoren die Auswirkungen einer sofortigen gegenüber einer reaktiven Verabreichung von Amoxicillin-Clavulanat-Therapie bei Kindern, die wegen akuter Mittelohrentzündung in der Primärversorgung behandelt wurden, über einen Nachbeobachtungszeitraum von zwei Monaten. Da Otitis media der Hauptgrund für die Verschreibung von Antibiotika bei Kindern in einkommensstarken Ländern ist und wesentlich zum Gesamtantibiotikaverbrauch beiträgt, ist das Verständnis sowohl der klinischen Auswirkungen als auch des selektiven Drucks bei der Verschreibung von Antibiotika für Otitis media ein wichtiger Teil der Optimierung von Antibiotikaverordnungsstrategien.

Diese erneute Analyse zeigt eindeutig, dass eine Strategie der sofortigen Verschreibung nach der Diagnose den nicht empfänglichen Stämmen einen Fitnessvorteil verschafft: eine Behandlung auf der Grundlage von Amoxicillin-Clavulanat reduziert die Prävalenz von Penicillin-empfänglichen Pneumokokken erheblich, nicht aber die ihrer nicht empfänglichen Gegenstücke. Der größte Effekt, nämlich eine 88%ige Verringerung der Übertragung empfänglicher Stämme im Vergleich zur Placebogruppe, wurde bei der ersten Nachuntersuchung festgestellt, die eine Woche nach der Einschreibung und dem Ende der Behandlung stattfand. Darüber hinaus war die Prävalenz penicillinempfänglicher Pneumokokkenstämme in der Behandlungsgruppe zwei Monate nach Studienbeginn wieder angestiegen, allerdings auf ein deutlich niedrigeres Niveau als vor der Behandlung (52 % gegenüber 30 %) und auf ein etwas niedrigeres Niveau als in der Kontrollgruppe (41 % gegenüber 30 %). Darüber hinaus liefert die Studie Beweise dafür, dass dieser Fitnessvorteil durch zwei Mechanismen zustande kommt. Erstens werden durch die Behandlung die ansässigen empfänglichen Stämme bevorzugt aus dem Nasen-Rachen-Raum entfernt (7 % gegenüber 61 % unmittelbar nach der Behandlung), wobei sieben Wochen nach Beendigung der Behandlung eine geringere Prävalenz von Penicillin-empfänglichen Stämmen beobachtet wurde (35 % gegenüber 64 %). Zweitens kann die Behandlung die Rekolonisierung durch anfällige Stämme aktiv blockieren (2 % gegenüber 9 % Prävalenz am Ende der Behandlung bei Teilnehmern, die bei der Aufnahme in die Studie nicht kolonisiert waren) – möglicherweise sogar in den Tagen oder Wochen nach Abschluss der Behandlung (2 % gegenüber 12 % Prävalenz der Übertragung eine Woche nach Behandlungsende). Diese beiden Mechanismen führen zu einer frei gewordenen Nische in der Behandlungsgruppe, die von anfälligen Stämmen gesäubert wurde.

Man würde erwarten, dass bei den behandelten Patienten die frei gewordene Nische zum Teil durch Penicillin-unempfindliche Pneumokokken aufgefüllt würde, doch dafür gab es keine Hinweise. Dieses Ergebnis ist zwar einigermaßen beruhigend, doch ist zu beachten, dass die Studie nur eine Verdopplung der Prävalenz von Penicillin-unempfänglichen Pneumokokken feststellen konnte. Zum Vergleich: In einer prospektiven Beobachtungsstudie in Malawi wurde ein Anstieg der Prävalenz von Cotrimoxazol-unempfindlichen Pneumokokken um etwa 20 % in den Wochen nach der Behandlung festgestellt. Die massenhafte Verabreichung von Azithromycin in einer randomisierten Clusterstudie führte jedoch im Vergleich zu Kontrollclustern zu einem fast 5-fachen Anstieg der Übertragung von Azithromycin-resistenten Pneumokokken, was auf eine wahrscheinlich nichtlineare Beziehung zwischen den Auswirkungen der Antibiotikaresistenz auf individueller Ebene und auf Bevölkerungsebene hinweist.

Die Neuanalyse von Lewnard et al. hebt auf elegante Weise die komplexe Dynamik zwischen Übertragung und Behandlung hervor, die der trügerisch einfachen linearen Beziehung zwischen Antibiotikaeinsatz und Resistenz bei kommensalen Bakterien und Medikamentenkombinationen zugrunde liegt, die in ganz Europa berichtet wurde. Die Dynamik des verstärkten Einsatzes antimikrobieller Mittel und der anschließenden Zunahme der Resistenz ist nur unzureichend erforscht, wird aber wahrscheinlich durch eine hochgradig nichtlineare Kombination von Faktoren bestimmt, wobei der Wettbewerb zwischen anfälligen und nicht anfälligen Stämmen den zentralen Ausgleichsmechanismus darstellt. Diese Wissenslücke bedeutet, dass es bis heute nicht möglich ist, die Abwägung zwischen den Vorteilen einer bestimmten Antibiotika-Empfehlung und den Folgen einer zunehmenden Resistenz und den damit verbundenen Gesundheitsschäden angemessen zu quantifizieren. Insbesondere die Bewertung des Resistenzniveaus in der Bevölkerung kann sowohl durch die verzögerte Wirkung von Änderungen der Verschreibungsraten als auch durch die Unsicherheit erschwert werden, die mit der Ableitung von Auswirkungen auf Bevölkerungsebene aus Beobachtungen auf individueller Ebene verbunden ist. Auch wenn wir ein intuitives und mechanistisches Verständnis dieser Beziehung zwischen Antibiotikaeinsatz und Resistenz noch nicht vollständig erlangt haben, ist klar, dass Ergebnisse wie die der Studie von Lewnard et al. für die empirische Parametrisierung des Selektionsdrucks auf die Übertragung von Pneumokokken unerlässlich sind. Ermutigend ist, dass Übertragungsmodelle für resistente Erreger routinemäßig auf die Kalibrierung ihrer Ergebnisse unter Verwendung der beiden von Lewnard et al. berichteten Fitnessvorteile angewiesen sind, und daher wird diese Studie dazu beitragen, künftige Bemühungen, die darauf abzielen, die Auswirkungen des Wettbewerbs auf die beobachteten Resistenzniveaus zu quantifizieren, besser auszurüsten.

Letztendlich müssen wir auf ein mechanistisches Verständnis der Resistenzübertragung hinarbeiten, wenn unser Ziel darin besteht, die Entscheidungsfindung des öffentlichen Gesundheitswesens in Bezug auf Richtlinien für den Antibiotikaeinsatz zu unterstützen. Mit ähnlichen Arbeiten zu anderen Bakterien und Behandlungskombinationen werden wir ein umfassendes Verständnis des Resistenzerwerbs und der Resistenzübertragung bei verschiedenen Krankheitserregern entwickeln. Schließlich gehen wir davon aus, dass verstärkte Nachweise der Beziehungen zwischen Antibiotikaeinsatz und Resistenz aus Ländern außerhalb Europas, insbesondere aus Ländern mit höheren Antibiotikaeinsatzraten, unser mechanistisches Verständnis der Entwicklung antibiotikaresistenter Stämme leiten und untermauern werden.

Anmerkungen

Finanzielle Unterstützung. Diese Arbeit wurde durch ein Sir Henry Dale Fellowship unterstützt, das gemeinsam vom Wellcome Trust und der Royal Society finanziert wurde (Stipendium 208812/Z/17/Z für S. F.), und durch das National Institute for Health Research Health Protection Research Unit in Immunisation, London School of Hygiene and Tropical Medicine (für K. A.).

Potenzielle Interessenkonflikte. Beide Autoren: Keine gemeldeten Konflikte. Beide Autoren haben das ICMJE-Formular zur Offenlegung möglicher Interessenkonflikte eingereicht. Interessenkonflikte, die nach Ansicht der Herausgeber für den Inhalt des Manuskripts relevant sind, wurden offengelegt.

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