5-HT3-Rezeptorantagonisten zur Behandlung von Übelkeit/Erbrechen

Einführung

Im Jahr 1957 entdeckten J. H. Gaddum und Zuleika P. Picarelli an der Universität Edinburgh zwei Serotoninrezeptor-Subtypen, die M- und D-Rezeptoren. Die Funktion der M- und D-Rezeptoren konnte durch Morphin bzw. Dibenzylin blockiert werden. Auch wenn Gaddum und Picarelli das damals noch nicht wussten, war dies der Beginn der Entdeckung der 5-HT3-Rezeptorantagonisten oder Serotoninantagonisten, denn der 5-HT3-Rezeptor entsprach später dem M-Rezeptor. In den 1970er Jahren wies John Fozard nach, dass Metoclopramid und Kokain schwache Antagonisten am 5-HT3-Rezeptor sind. Fozard und Maurice Gittos synthetisierten schließlich den ersten wirklich starken und selektiven 5-HT3-Rezeptor-Antagonisten (5-HT3RA), Ondansetron. Anfang der 1990er Jahre wurden die ersten selektiven 5HT3-Rezeptor-Antagonisten entwickelt, Ondansetron und Granisetron. Tropisetron und Dolasetron wurden 1994 bzw. 1997 entwickelt, gefolgt von dem neueren 5-HT3-Rezeptorantagonisten der zweiten Generation, Palonosetron, im Jahr 2003. Abbildung 1 zeigt eine Zeitleiste der von der FDA zugelassenen 5-HTRAs (Abbildung 1).

Abbildung 1 Zeitleiste der 5-HT3-Rezeptorantagonisten (5-HT3RAs)

Die Entwicklung der selektiven 5HT3-Rezeptorantagonisten hat die Behandlung von Übelkeit und Erbrechen dramatisch verbessert. Die selektiven 5HT3-Rezeptorantagonisten sind der Eckpfeiler der antiemetischen Therapie für Patienten, die Chemotherapeutika mit mäßigem bis hohem antiemetischen Potenzial erhalten.

Serotonin, 5-HT, ist im gesamten Darm und im zentralen Nervensystem zu finden. Im Darm befindet sich 5-HT in den enterochromaffinen Zellen der Schleimhaut, die als sensorische Transducer 5-HT freisetzen, um intrinsische (über 5-HT4- und 5HT1P-Rezeptoren) und extrinsische (über 5HT3-Rezeptoren) primäre afferente Nerven zu aktivieren.

Zirka 80 % des gesamten Serotonins im Körper befinden sich im Magen-Darm-Trakt, der Rest verteilt sich auf die Blutplättchen, die freies Serotonin gerne aufnehmen, und das zentrale Nervensystem. Fünfundneunzig Prozent des 5-HT im Magen-Darm-Trakt befinden sich in den Granula der enteroendokrinen Zellen (ECs), die vor allem an der Basis der Krypten sekretorisch tätig sind (1).

Faktoren, die zu einer 5-HT-Exozytose führen können, sind unter anderem:mechanische Reize wie Luminaldruck oder Schleimhautstreichungen, bakterielle Toxine (z. B., Choleratoxin) und zytotoxische Medikamente, die die Zellen unspezifisch schädigen (z.B. Cisplatin) (2).

Es gibt auch eine klassische rezeptorvermittelte Stimulation überβ-adrenerge, purinerge A2A/B- und muskarinerge Rezeptoren sowie hemmende α2-adrenerge, Histamin-Typ-3-Rezeptoren und purinerge A1-Rezeptoren. Diese wirken wahrscheinlich durch die Modulation von intrazellulärem Ca++, dessen Anstieg mit der Freisetzung von 5-HT einhergeht (1).

Serotonin kann 5-HT3-Rezeptoren stimulieren, was zu einer Hemmung der Magensekretion führt, und die Ionen des Migrationsmotorischen Komplexes (MMC) stimulieren (3) (mit Verstärkung der Darmsekretion, wodurch der Dünndarmtransit beschleunigt wird) (4).Sie stimulieren auch Antrumkontraktionen und vagale Afferenzen, die Übelkeit auslösen (3).

5-HT3-Antagonisten hemmen die Reaktion des splanchnischen afferenten Nervs auf schmerzhafte Distension und hemmen die vagale Reaktion auf die durch Chemotherapie induzierte 5-HT-Freisetzung. Sie hemmen auch die Ausschüttung von sekretomotorischen Nerven, die über VIP wirken, und von NO (1).

Es ist bekannt, dass bestimmte Chemotherapeutika große Mengen an Serotonin aus den enterochromaffinen Zellen im Darm freisetzen. Serotonin wirkt auf 5-HT3-Rezeptoren im Darm und im Hirnstamm. Die vagalen afferenten Nerven, der Nucleus solitarytractus (STN) und die Area postrema (chemorezeptorische Triggerzone) sind kritische Stellen, an denen 5-HT3-Rezeptoren zu finden sind. Wenn Patienten Chemotherapeutika erhalten, wird von den enterochromaffinen Zellen im Dünndarm Serotonin freigesetzt, das die vagalen afferenten Nerven (über die 5-HT3-Rezeptoren) stimuliert und den Brechreflex auslöst. Die 5-HT3-Rezeptorantagonisten unterdrücken Übelkeit und Erbrechen, indem sie die Bindung von Serotonin an die 5-HT3-Rezeptoren hemmen. Die höchste Konzentration von 5-HT3-Rezeptoren findet sich im Nucleus tractus solitaire (STN) und in der Chemorezeptor-Trigger-Zone (CTZ) des zentralen Nervensystems. Es wird angenommen, dass die 5-HT3-Rezeptorantagonisten Übelkeit und Erbrechen an den STN- und CTZ-Stellen unterdrücken. Die 5-HT3-Rezeptorantagonisten verhindern, dass Serotonin die vagalen afferenten Nerven aktiviert und sensibilisiert, was Übelkeit und Erbrechen hervorruft.

5-HT3-Rezeptoren

Alle 5-HT-Rezeptoren sind G-Rezeptor-Protein-gekoppelte Rezeptoren, mit Ausnahme des 5-HT3-Rezeptors, der zur Cys-Schleifen-Superfamilie der ligandengesteuerten Ionenkanäle gehört (5).Der aktivierende Einwärtsstrom ist kationenselektiv, d.h. er wird hauptsächlich von Natrium- und Kalium-Ionen geleitet (5). Der 5-HT3-Rezeptor besteht aus fünf Untereinheiten (kodiert von den Genen HTR3A, ATR3B, HTA3a, HTR3D und/oder HTR3E), die um eine zentrale ionenleitende Pore angeordnet sind. Ein funktionsfähiger Kanal kann entweder aus fünf identischen 5-HT3-Untereinheiten (homopentamer) oder aus einer Mischung aus 5-HT3A und einer der anderen vier Rezeptoruntereinheiten (5-HT3B, 5-HT3C, 5-HT3D, 5-HT3E) (heteropentamer) bestehen (6).

Granisetron, Ondansetron und Palonosetron haben eine leicht unterschiedliche Rezeptorspezifität. Palonosetron ist ein hochselektiver, hochaffiner kompetitiver Antagonist des 5-HT3A-Rezeptors, während Granisetron hochspezifisch für alle Subtypen von 5-HT3-Rezeptoren ist, aber wenig oder keine Affinität für 5-HT1-, 5-HT2- und 5-HT4-Rezeptoren hat. Ondansetron bindet auch an die 5-HT1B-, 5-HT1C-, α1-adrenergen und Muopioidrezeptoren (Tabelle 1). Die klinische Relevanz dieser Befunde ist nicht klar (7).

Tabelle 1 5-HT3-Rezeptor-Antagonisten
Vollständige Tabelle

5-HT3-Rezeptor-Amtagonisten

Die chemischen Strukturen der ersten Generation von 5-HT3-Rezeptor-Amtagonisten wurden in drei Hauptklassen eingeteilt (7): (I) Carbazol-Derivate (Ondansetron);(II) Indazole (Granisetron); und (III) Indole (Dolasetron).Palonosetron ist ein hochselektiver 5-HT3-Rezeptor-Antagonist der zweiten Generation, der zwei stereogene Zentren besitzt und als vier Stereomere vorliegen kann (8). Palonosetron hat eine längere Halbwertszeit (40 h) und eine höhere Rezeptorbindungsaffinität (>30-fach) als die 5-HT3RAs der ersten Generation.

Das Palonosetron der zweiten Generation hat eine viel längere Halbwertszeit als die 5-HT3-Antagonisten der ersten Generation und eine mehr als 30-fache 5-HT3-Rezeptorbindungsaffinität. Obwohl alle 5-HT3-Antagonisten weitgehend die gleichen Wirkmechanismen aufweisen, unterscheiden sie sich in ihrer chemischen Struktur, ihrer Bindungsaffinität, ihrem Dosisverhalten und ihrer Wirkungsdauer. Sie werden unterschiedlich verstoffwechselt, da verschiedene Komponenten des Cytochrom-P450-Systems beim Metabolismus der Antagonisten dominieren.

Es besteht eine Korrelation zwischen der Anzahl der aktiven CYP 2D6-Allele und der Anzahl der Erbrechensepisoden, die ein Patient erleiden kann, d.h. je mehr aktive Allele ein Patient hat, desto wahrscheinlicher ist es, dass er auf das Antiemetikum nicht anspricht und umgekehrt.

5-HT3-Rezeptor-Antagonisten werden häufig in Verbindung mit Glukokortikoid-Steroiden wie Dexamethason bei chemotherapiebedingter Übelkeit und Erbrechen eingesetzt. Einige Studien plädieren für intravenös verabreichte 5-HT3-Antagonisten, andere für eine orale Verabreichung. Die gleichzeitige Gabe von Aprepitant, einem NK1-Rezeptor-Antagonisten, erhöht die Wirksamkeit des 5-HT3-Antagonisten bei akuter oder verzögerter chemotherapieinduzierter Übelkeit und Erbrechen signifikant.

In einer Studie, bei der es sich um eine Meta-Analyse randomisierter Kontrollstudien handelte, in der 5-HT3-Rezeptor-Antagonisten und Nicht-5-HT3-Antagonisten bei Patientinnen nach einer Brustoperation verglichen wurden, erwiesen sich die 5-HT3-Antagonisten bei der Vorbeugung von Übelkeit und Erbrechen nach der Operation als besser als Placebo oder aktive Kontrollen (9). 5-HT3-Antagonisten waren auch bei der Vorbeugung von Übelkeit allein Placebo überlegen, und sie waren wirksam bei der Verringerung des postoperativen Erbrechens und der Verwendung von Notfallantibiotika. 5-HT3-Antagonisten verursachten im Vergleich zu Placebo keine signifikant höhere Inzidenz von unerwünschten Ereignissen.

Mehrere Studien, in denen Ganisetron allein und in Kombination mit Dexamethason oder Droperidol verglichen wurde, ergaben, dass die Kombination eine größere Wirksamkeit bei postoperativer Übelkeit und Erbrechen zeigte als Ganisetron allein (10-12). In Ermangelung großer randomisierter Studien hat sich jedoch kein einziger Wirkstoff als Standard zur Vorbeugung von postoperativer Übelkeit und Erbrechen bei Frauen, die sich einer Brustoperation unterziehen, herauskristallisiert (9).

5-HT3RA-Wirkstoffe

Die intravenöse Verabreichung von 5-HT3-Rezeptorantagonisten führt zu einer schnellen Verteilung im Körper. Dolasetron wird schnell eliminiert (t1/2β <10 min)und zur aktiven Form, Hydrodolasetron, metabolisiert.Ein ubiquitäres Enzym, die Carbonyl-Reduktase, vermittelt die Reduktion von Dolasetron zu Hydrodolasetron (13).Hydrodolasetron ist zu 70 % an Plasmaproteine gebunden und hat eine t1/2β von etwa 7 h. Es wird vorwiegend durch Cytochrom P450 (CYP) CYP2D6 in der Leber metabolisiert. Dreiundfünfzig Prozent einer intravenös verabreichten Dosis von Dolasetron wird unverändert mit dem Urin ausgeschieden (13,14).

Die empfohlene Dosierung für Erwachsene für orales Granisetron (Kytril) beträgt 2 mg einmal täglich oder 1 mg zweimal täglich bei hämatogener Chemotherapie und Bestrahlung. Bei der einmal täglichen 2-mg-Dosierung werden 21-mg-Tabletten oder 10 ml Granisetron-Lösung (2 Teelöffel, entsprechend 2 mg) 1 Stunde vor der Chemotherapie gegeben. Bei der zweimal täglichen Gabe von 1 mg wird die erste 1-mg-Tablette oder 1 Teelöffel (5 ml) Granisetron-Orallösung 1 Stunde vor der Chemotherapie und die zweite Tablette oder der zweite Teelöffel (5 ml) orale Lösung 12 Stunden nach der ersten gegeben (15). Wie bei Ondansetron wurde auch bei Granisetron über eine QT-Verlängerung berichtet (15). Wirkstoffe wie Ondansetron und Dolasetron, die Natriumkanäle blockieren, können eine QRS-Verbreiterung hervorrufen, und die Blockierung von Kaliumkanälen kann zu einer QT-Verlängerung führen. Ondansetron und Dolasetron können das QT-Intervall um bis zu etwa 5 % verlängern (16). Yavas und Kollegen führten eine prospektive Studie durch, um die akuten Auswirkungen von Palonosetron auf elektrokardiografische (EKG) Parameter bei Krebspatienten zu ermitteln (17). Obwohl der mediane QTmin-Wert nach der Verabreichung von Palonosetron höher war als vor der Verabreichung von Palonosetron, war der Unterschied statistisch nicht signifikant (P=0,6) (17).

Wenn also Kliniker Bedenken haben, ein 5-HT3RA bei einem Patienten mit vorbestehenden Herzproblemen, einem QT-Intervall nahe der oberen Grenze der Norm und dem Risiko eines arrhythmogenen Potenzials zu verabreichen, dann kann Palonosetron das 5-HT3RA der Wahl sein, verbunden mit einer vorsichtigen Dosierung, einer engen und häufigen klinischen Überwachung und einer häufigen elektrokardiographischen Überwachung.

Granisetron wird in der Leber durch N-Demethylierung, Oxidation des aromatischen Rings und anschließende Konjugation metabolisiert (18). Die Eliminationshalbwertszeit von Granisetron liegt zwischen 5 und 8 Stunden. Im Gegensatz zu den anderen 5-HT3-Rezeptorantagonisten wird der Hauptmetabolisierungsweg von Granisetron durch das P450 CYP3A-Isoenzym vermittelt (14). Die Clearance erfolgt überwiegend durch hepatischen Metabolismus. Bei normalen Probanden werden 11 % der oralen Dosis unverändert im Urin, 48 % als Metaboliten im Urin und 38 % als Metaboliten in den Fäzes innerhalb von 48 Stunden ausgeschieden (15).

Ondansetron hat eine kurze t1/2β von etwa 3 bis 5 Stunden (19).76 % von Ondansetron sind proteingebunden. Es wird weitgehend über CYP3A4 in der Leber durch Hydroxylierung des Indolrings und anschließende Glucuronid- oder Sulfatkonjugation metabolisiert (14,19).

Palonosetron hat die längste Eliminationshalbwertszeit von 40 Stunden (Tabelle 1) (20). Es ist zu 62 % an Plasmaproteine gebunden (21). Die Leber metabolisiert etwa 50 % von Palonosetron. Die beiden primären Metaboliten, N-Oxid-Palonosetron und 6-(S)-Hydroxypalonosetron, sind im Wesentlichen inaktiv (14, 21).

5-HT3RA-Agenten, die in den USA nicht erhältlich sind, umfassen Tropisetron, Ramosetron und für Reizdarmerkrankungen, bei denen Durchfall das vorherrschende Symptom ist – Cilansetron und Alosetron (Alosetron wurde im Jahr 2000 aufgrund von Nebenwirkungen vom US-Markt genommen.(Alosetron wurde im Jahr 2000 in den USA wegen unerwünschter Wirkungen vom Markt genommen) und ist nur über ein restriktives Programm zur Risikobewertung und -minderung (REMS) für Patienten erhältlich, die bestimmte Anforderungen erfüllen.

Es ist denkbar, dass die gleichzeitige Verabreichung von 5-HTRAs über mehrere Wege unter bestimmten Umständen von Vorteil sein kann. Ryu und Kollegen führten eine prospektive, randomisierte Doppelblindstudie durch, um die Wirksamkeit und Verträglichkeit von intravenösem, oralem und der Kombination von oralem und intravenösem Ramosetron zur PONV-Prophylaxe bei Patienten zu vergleichen, die sich einer laparoskopischen Cholezystektomie unterziehen (22).Patienten, bei denen eine laparoskopische Cholezystektomie geplant war, wurden nach dem Zufallsprinzip einer von drei Gruppen zugeteilt. Die Patienten wurden nach dem Zufallsprinzip entweder 0,3 mg intravenöses Ramosetron (Gruppe A), 0,1 mg orales Ramosetron (Gruppe B) oder die Kombination aus 0,1 mg oralem Ramosetron und 0,3 mg intravenösem Ramosetron (Gruppe C) zugewiesen. Alle Patienten erhielten eine standardisierte balancierte Anästhesie mit Desfluran und Remifentanil. Postoperative Übelkeit, Würgereiz, Erbrechen, Schmerzen und unerwünschte Wirkungen wurden 0 bis 2, 2 bis 24 und 24 bis 48 Stunden nach der Operation untersucht. Sie fanden heraus, dass die Kombination von 0,1 mg oralem und 0,3 mg intravenösem Ramosetron wirksamer war als entweder 0,3 mg intravenöses Ramosetron oder 0,1 mg orales Ramosetron allein zur Prophylaxe von Übelkeit und Erbrechen nach laparoskopischer Cholezystektomie in den ersten 24 Stunden nach der Operation (22).

Nicht-5-HT3RA-Wirkstoffe können auch antagonistische Wirkungen am 5-HT3-Rezeptor haben. Metoclopramid besitzt eine schwache antagonistische Wirkung am 5-HT3R. Mirtazapin und Olanzapin haben signifikante 5-HT3RA-Eigenschaften.Galanolacton, ein Diterpenoid, das in Ingwer vorkommt, ist ein 5-HT3A und wird zumindest teilweise für die antiemetischen Mechanismen von Ingwer verantwortlich gemacht (23).

Genetische Polymorphismen im Cytochrom-P450-Monooxygenase-System, im Arzneimittel-Efflux-Transporter Adenosinetriphosphat-bindende Kassette Unterfamilie B Mitglied 1 und in den 5-Hydroxytryptamin-Typ-3-Rezeptor-Untereinheiten sowie Unterschiede in den 5-HT3RAs, die mit verschiedenen 5-HT3-Rezeptor-Subtypen interagieren, tragen ebenfalls zu den interindividuellen Unterschieden in der Reaktion auf verschiedene 5-Hydroxytryptamin-Typ-3-Rezeptor-Antagonisten bei (14).

Kaiser et al. zeigten, dass Patienten, die ultraschnelle Metabolisierer waren, im Vergleich zu extensiven oder schlechten Metabolisierern mehr Erbrechen erlebten, wenn sie Ondansetron und Tropisetron bei der Behandlung von Chemotherapie-induzierter Übelkeit und Erbrechen erhielten (24). Dieser Unterschied war bei Tropisetron vorhersehbar ausgeprägter als bei Ondansetron, da Tropisetron in erster Linie vom CYP2D6-Isoenzym für den Metabolismus abhängig war (14).

Der Adenosintriphosphat-bindende Kassette SubfamilyB Member 1 (ABCB1) Medikamententransporter (auch bekannt alsP-Glykoprotein oder MDR-1) ist eine Transmembran-Effluxpumpe in vielen Geweben, einschließlich der Blut-Hirn-Schranke (25).Patienten, die homozygot für das ABCB1-Allel 3435T waren, sprachen besser auf die antiemetische Therapie an als Personen, die heterozygot oder homozygot für das ABCB1-Allel 3435C waren. Dieser Unterschied erreichte in der mit Granisetron behandelten Gruppe statistische Signifikanz (26).

Zusammenfassung

Übelkeit und Erbrechen gehören für viele Patienten zu den am meisten belastenden Symptomen. Serotonin kann zu Übelkeit und Erbrechen beitragen, indem es an den 5-HT3-Rezeptor bindet, und in den Fällen, in denen dies ein vorherrschender Faktor ist, können 5-HT3-Rezeptorantagonisten (5-HT3RAs) als antiemetische Mittel besonders wirksam sein.

Danksagung

Der Autor dankt Pya Seidner für ihre große Unterstützung bei der Erstellung dieses Manuskripts.Offenlegung: Die Autoren haben keine Offenlegung und haben dieses Manuskript nicht anderweitig veröffentlicht oder eingereicht.

1. Spiller R. Serotonergic modulating drugs for functionalgastrointestinal diseases. Br J Clin Pharmacol2002;54:11-20.
2. Schwörer H, Rack?K, Kilbinger H. Cisplatin erhöht die Freisetzung von 5-Hydroxytryptamin (5-HT) aus dem isolierten gefäßperfundierten Dünndarm des Meerschweinchens: Beteiligung von 5-HT3-Rezeptoren. Naunyn SchmiedebergsArch Pharmacol 1991;344:143-9.
3. Coleman NS, Wright J, Parker M, et al. MKC-733, aselective 5-HT3 receptor agonist stimulates fasting humanantral motility. Gastroenterology 2001;120:A460-1.
4. Coleman NS, Marciani L, Blackshaw PE, et al. MKC-733, a selective 5-HT3 receptor agonist stimulates smallbowel transit and relaxes the gastric fundus in man.Gastroenterology 2001;120:A71.
5. Barnes NM, Hales TG, Lummis SC, et al. The 5-HT3receptor-the relationship between structure and function.Neuropharmacology 2009;56:273-84.
6. Gan TJ. Selektive Serotonin-5-HT3-Rezeptorantagonisten für postoperative Übelkeit und Erbrechen: sind sie alle gleich? CNS Drugs 2005;19:225-38.
7. Ho KY, Gan TJ. Pharmakologie, Pharmakogenetik und klinische Wirksamkeit von 5-Hydroxytryptamin-Typ-3-Rezeptorantagonisten bei postoperativer Übelkeit und Erbrechen. CurrOpin Anaesthesiol 2006;19:606-11.
8. Tian K, Chen H, Tang J, et al. Enantioseparation ofpalonosetron hydrochloride by micellar electrokineticchromatography with sodium cholate as chiral selector. JChromatogr A 2006;1132:333-6.
9. Singhal AK, Kannan S, Gota VS. 5HT3-Antagonisten zur Prophylaxe von postoperativer Übelkeit und Erbrechen in der Brustchirurgie: eine Meta-Analyse. J Postgrad Med 2012;58:23-31.
10. Dua N, Bhatnagar S, Mishra S, et al. Granisetron andondansetron for prevention of nausea and vomiting inpatients undergoing modified radical mastectomy. AnaesthIntensive Care 2004;32:761-4.
11. Gan TJ, Jiao KR, Zenn M, et al. A randomized controlledcomparison of electro-acupoint stimulation or ondansetronversus placebo for the prevention of postoperative nauseaand vomiting. Anesth Analg 2004;99:1070-5, table ofcontents.
12. Reihnér E, Grunditz R, Giesecke K, et al. Postoperative Übelkeit und Erbrechen nach Brustoperationen: efficacyof prophylactic ondansetron and droperidol in arandomized placebo-controlled study. Eur J Anaesthesiol2000;17:197-203.
13. Anzemet (Dolasetronmesylat) injection (prescribinginformation). Kansas City, MO: Aventis PharmaceuticalsInc, 2005.
14. Ho KY, Gan TJ. Pharmakologie, Pharmakogenetik und klinische Wirksamkeit von 5-Hydroxytryptamin-Typ-3-Rezeptorantagonisten bei postoperativer Übelkeit und Erbrechen. CurrOpin Anaesthesiol 2006;19:606-11.
15. Hsu ES. Eine Übersicht über Granisetron, 5-Hydroxytryptamin-3-Rezeptor-Antagonisten und andere Antiemetika. Am J Ther2010;17:476-86.
16. Boike SC, Ilson B, Zariffa N, et al. Cardiovascular effectsof i.v. granisetron at two administration rates and ofondansetron in healthy adults. Am J Health Syst Pharm1997;54:1172-6.
17. Yavas C, Dogan U, Yavas G, et al. Acute effect ofpalonosetron on electrocardiographic parameters incancer patients: a prospective study. Support Care Cancer2012;20:2343-7.
18. Kytril (Granisetronhydrochlorid) injection (prescribinginformation). Nutley, NJ: Roche Pharmaceuticals, 2006.
19. Zofran (Ondansetronhydrochlorid) Injektion vorgemischt (Verschreibungsinformationen). Research Triangle Park, NC:GlaxoSmithKline, 2006.
20. Aloxi (Palonosetronhydrochlorid) Injektion (Verschreibungsinformationen). Lugano, Switzerland: Helsinn HealthcareSA, 2006.
21. Siddiqui MA, Scott LJ. Palonosetron. Drugs2004;64:1125-32.
22. Ryu JH, Jeon YT, Hwang JW, et al. Intravenous, oral, andthe combination of intravenous and oral ramosetron forhe prevention of nausea and vomiting after laparoscopiccholecystectomy: a randomized, double-blind, controlledtrial. Clin Ther 2011;33:1162-72.
23. Huang QR, Iwamoto M, Aoki S, et al. Anti-5-hydroxytryptamine3 effect of galanolactone, diterpenoidisolated from ginger. Chem Pharm Bull (Tokyo)1991;39:397-9.
24. Kaiser R, Sezer O, Papies A, et al. Patient-tailoredantiemetic treatment with 5-hydroxytryptamine type 3receptor antagonists according to cytochrome P-450 2D6genotypes. J Clin Oncol 2002;20:2805-11.
25. Marzolini C, Paus E, Buclin T, et al. Polymorphisms inhuman MDR1 (P-Glykoprotein): recent advances andclinical relevance. Clin Pharmacol Ther 2004;75:13-33.
26. Babaoglu MO, Bayar B, Aynacioglu AS, et al. Associationof the ABCB1 3435C>T polymorphism with antiemeticefficacy of 5-hydroxytryptamine type 3 antagonists. ClinPharmacol Ther 2005;78:619-26.