2.1. Glutamat-Glutamin-Zyklus

Obwohl die astrozytäre Glutaminsynthetase die Fähigkeit besitzt, Ammoniak zu entfernen, ist dies nicht die Hauptfunktion dieses Enzyms im Gehirn. Es spielt eine Schlüsselrolle im Glutamat-Glutamin-Zyklus (der auch als „Glutamin-Glutamat/GABA-Zyklus“ bezeichnet wird, da GABA durch Decarboxylierung von Glutamat hergestellt wird). Glutamat, der am häufigsten vorkommende exzitatorische Neurotransmitter des menschlichen Gehirns, muss durch diesen Zyklus schnell aus dem synaptischen Spalt entfernt werden, wenn er nach einer Stimulation aus der Prä-Synapse freigesetzt wird, um eine postsynaptische Übererregung zu verhindern, die zum Zelltod führen könnte. In einem ersten Schritt wird Glutamat schnell von Astrozyten über die Transporter für exzitatorische Aminosäuren (EAAT) 1-3 aufgenommen. EAATs sind natriumabhängig und daher auf einen gemeinsamen Transport von Glutamat und Natrium angewiesen. Mit anderen Worten: Der Natriumgradient ist die treibende Kraft dieses Transports und muss durch die energieabhängige Na+/K+-ATPase kontinuierlich regeneriert werden. In Astrozyten wird 1 Mol Glutamat unter Verwendung von 1 Mol ATP und 1 Mol Ammoniak in 1 Mol Glutamin umgewandelt. Glutamin wird dann über die Aminosäuretransportersysteme N und L (Astrozyten) und das System A (Neuronen) zurück zu den Neuronen transportiert. Die Systeme N und A sind ebenfalls natriumabhängig und hängen daher ebenfalls von der ordnungsgemäßen Funktion der Na+/K+-ATPase ab. In präsynaptischen Neuronen wird Ammoniak aus Glutamin durch phosphataktivierte Glutaminase freigesetzt. Glutamat wird dann in synaptischen Vesikeln gespeichert und kann wieder in den synaptischen Spalt freigesetzt werden. Freigesetztes Ammoniak kann von Astrozyten recycelt und für die Amidierung von Glutamat durch Glutaminsynthetase verwendet werden, wodurch Glutamin entsteht.

Dieser Zyklus ist der Schlüsselmechanismus für die Kontrolle der glutamatergen Neurotransmission im menschlichen Gehirn. Durch diesen Mechanismus kann der steile Gradient zwischen hoher intrazellulärer Glutamatkonzentration (bis zu 12 mmol/L) in Neuronen und niedriger Glutamatkonzentration im synaptischen Spalt (1-3 µmol/L) aufrechterhalten werden. Außerdem ist dieser Zyklus wichtig für den neuronalen Energiestoffwechsel. Glutamat (und GABA) werden in den glutamatergen Neuronen de novo unter Verwendung von 2-Oxoglutarat synthetisiert, was zu einem ständigen Abfluss von Zwischenprodukten des Tricarbonsäurezyklus führt. Dies ist ein kataplerotischer Mechanismus (Kataplerotismus = Reaktionen, die Zwischenprodukte des TCA-Zyklus verwenden und somit den Fluss durch den TCA-Zyklus einschränken), der zu einer Beeinträchtigung der Energieversorgung und sogar zum Zelltod führen würde, wenn er nicht kompensiert wird. Neuronen sind insofern metabolisch behindert, als sie eine geringe Pyruvat-Carboxylase-Aktivität aufweisen. Pyruvatcarboxylase bildet nach dem glykolytischen Abbau von Glukose aus Pyruvat Oxalacetat. Dies ist der wichtigste anaplerotische Mechanismus (Anaplerotismus = Reaktionen, die Zwischenprodukte des TCA-Zyklus bilden). Da Neuronen jedoch eine geringe Pyruvat-Carboxylase-Aktivität aufweisen, sind sie nicht in der Lage, den durch die Glutamat-De-novo-Synthese verursachten Verlust von 2-Oxoglutarat vollständig auszugleichen. Daher sollte der Glutamat-Glutamin-Zyklus als eine wichtige bioenergetische und metabolische Verbindung zwischen Astrozyten und Neuronen betrachtet werden, die den bidirektionalen Transfer von Kohlenstoff- und Stickstoffeinheiten zwischen diesen Zellen ermöglicht.