Vinylchlorid

Vinylchlorid

Vinylchlorid (VC) (monochlorethylen) er en farveløs gas med en sødlig, mild lugt. Erhvervsmæssig udsættelse for VC er blevet forbundet med både maligne og godartede leversygdomme. Imidlertid er anerkendelsen af VC-relaterede hæmangiosarkomer måske den vigtigste sentinelbegivenhed inden for erhvervsmæssig hepatologi. Den første rapport kom i 1974, da Creech og Johnson beskrev forekomsten af den usædvanlige levertumor hemangiosarkom hos tre arbejdere på en enkelt kemisk fabrik fra B.F. Goodrich i Louisville, Kentucky.9 VC er imidlertid fortsat et relevant hepatotoksisk stof, og nye data tyder på, at dette problem kan udgøre mere end en historisk kuriositet. Produktionen af VC blev for nylig anslået til 27 mio. tons årligt og vurderet til 19 mia. dollar i USA. VC polymeriseres oftest til den allestedsnærværende plast polyvinylchlorid (PVC). Indtil nu er mere end 80.000 amerikanske kemikaliearbejdere blevet udsat for VC. Ud over brugen i PVC anvendes VC i øjeblikket også til at fremstille klorerede opløsningsmidler. Før det blev forbudt af Consumer Product Safety Commission, blev VC anvendt som aerosoldrivmiddel i husholdningsforbrugsvarer som f.eks. hårspray fra ca. 1962 til 1974.10 Desuden er VC blevet identificeret som et nedbrydningsprodukt af opløsningsmidler, og det er til stede i perkolat fra lossepladser, hvor det potentielt udsætter de omkringboende befolkninger for en risiko. Eksponering sker typisk gennem huden og ved indånding.

VC er af IARC opført som klasse 1 (sikkert) kræftfremkaldende for mennesker. Af de maligne leversygdomme, der er forbundet med VC-eksponering, er hemangiosarkom (fig. 27-1), en vaskulær tumor, der menes at stamme fra sinusoidale endotelceller (SEC’er), klassisk beskrevet.

Hverimod er hepatocellulært karcinom blevet en nyere bekymring.6 Det er vigtigt at bemærke, at ethanol synes at være en stærkt synergistisk risikofaktor for både skrumpelever og hepatocellulært karcinom hos stærkt eksponerede VC-arbejdere.6 Selv om hæmangiosarkom kan forekomme spontant med en vis hyppighed hos andre pattedyrsarter, er det usædvanligt sjældent hos mennesker.11 Hidtil har hepatisk hæmangiosarkom udviklet sig hos 25 B.F. Goodrich-arbejdere fra Louisville-fabrikken, og dette er sandsynligvis den største klynge på verdensplan.12 Alle Louisville-tilfælde til dato kom fra en gruppe på ca. 100 højt eksponerede kemikaliearbejdere og hjælpere, som gik ind i og manuelt rensede PVC-batchreaktorbeholdere (polys eller autoklaver). Disse arbejdstagere blev udsat for usædvanligt høje koncentrationer af VC og lavere koncentrationer af ca. 30 andre kemikalier. Disse VC-eksponeringer kan have været på over 1 000 ppm og fandt sted under manuel skrabning og afskalning af harpiks fra reaktorvæggene fra fabrikkens start i 1942 og frem til indførelsen af den moderne tidsvægtede grænseværdi for VC-eksponering på 1 ppm i 1975. Det er vigtigt at bemærke, at hepatisk hæmangiosarkom kun forekom hos arbejdstagere med høj kumulativ VC-eksponering. Selv om der ikke udviklede sig kræft hos de fleste af de højest eksponerede arbejdstagere, er deres risiko fortsat høj på grund af en lang latensperiode. I Louisville-undersøgelsen blev hæmangiosarkomet diagnosticeret i gennemsnit 30,7 ± 12,2 år efter den første VC-eksponering.12 Store epidemiologiske undersøgelser af mere end 10 000 nordamerikanske og 12 000 europæiske VC-arbejdere har bekræftet overdødelighed som følge af hæmangiosarkom hos VC-arbejdere.13,14 I overensstemmelse med Louisville-dataene var eksponeringsvarigheden, den kumulative eksponering og beskæftigelse som autoklaverensere risikofaktorer for hæmangiosarkomdødelighed. Ved kumulative eksponeringer under 1500 ppm/år nærmede dødeligheden af hæmangiosarkom sig dødeligheden for hele kohorten, hvilket igen viser, at denne kræftsygdom er dosisafhængig.14 For nylig blev der i en række tilfælde dokumenteret forekomsten af hepatisk hæmangiosarkom hos en barber og kosmetolog med hårspray-drivmiddelrelaterede VC-eksponeringer på over 1000 ppm.10 Hæmangiosarkomet opstod hos disse frisører efter en lang latensperiode på over 30 år, hvilket er i overensstemmelse med tilfældene hos kemikaliearbejdere.

Hepatisk hæmangiosarkom hos VC-arbejdere er fortsat et diagnostisk dilemma. Leverenzymer er ufølsomme til diagnosticering af hæmangiosarkom, og selv moderne tværsnitlige billeddannelsesteknikker som f.eks. magnetisk resonansbilleddannelse skelner ikke pålideligt mellem kavernøst hæmangiom (benignt) og hæmangiosarkom (malignt), medmindre der er sket metastasering (fig. 27-2). Der er sket dødelig blødning efter biopsi af VC-induceret hæmangiosarkom, svarende til tilfælde af sporadisk hepatisk kavernøst hæmangiom. Når først diagnosen er stillet, findes der ingen standardiserede effektive behandlinger for denne tumor, som i Louisville-erfaringerne har været ensartet dødelig. Hvis man ser bort fra en person, der havde forlænget overlevelse efter resektion, var den gennemsnitlige overlevelse 1,24 år efter diagnosen.12 Forlænget overlevelse efter fuldstændig kirurgisk resektion i nogle tidlige tilfælde er også blevet rapporteret af andre forfattere.15 Det er vigtigt, at levertransplantation er kontraindiceret hos patienter med hepatisk hæmangiosarkom på grund af en høj tidlig recidivrate.16 Kemoterapi med doxorubicin-baserede regimer har haft begrænset succes med behandling af fremskreden sygdom.17

Virkningsmåden for VC-relateret hæmangiosarkom er blevet tilskrevet genotoksiciteten af flere VC-metabolitter. VC metaboliseres på en slående lignende måde som ethanol. Ved koncentrationer på op til ca. 220 ppm metaboliseres VC af CYP2E1 til det meget reaktive genotoksiske epoxid chloroethylenoxid. CYP2E1-polymorfismer blev forbundet med fibrose hos VC-arbejdere fra Taiwan og muligvis med hæmangiosarkom på Louisville-fabrikken.7 Kloroethylenoxid omdannes enten spontant eller enzymatisk til chloroacetaldehyd. Andre leverforstyrrelser som f.eks. virushepatitis, aflatoxin og ethanol kan potensere maligne – og muligvis godartede – VC-relaterede leversygdomme.6,18

Den første rapport om VC-relateret hæmangiosarkom udløste den hurtige udvikling af medicinsk overvågning på kemikaliefabrikken i samarbejde med University of Louisville og flere statslige organer. Det er vigtigt, at OSHA i 1975 indførte en tidsvægtet VC-eksponeringsgrænse på 1 ppm og pålagde medicinsk overvågning af VC-arbejdere. Selv om dette stort set har elimineret udviklingen af hæmangiosarkom hos ansatte, der er ansat efter 1975, forekommer der stadig i dag nogle tilfælde af VC-relateret hæmangiosarkom i befolkningen af VC-arbejdere, der er ansat før 1975. Det er potentielt vigtigt at bemærke, at i Louisville-erfaringerne var rutinemæssige leverenzymer normalt normale på tidspunktet for diagnosticering af hæmangiosarkom, og udviklingen af serologiske biomarkører er i gang.12

Flere godartede leverlæsioner er blevet associeret med erhvervsmæssig VC-eksponering. VC eller dets metabolitter synes at være toksiske for SEC’er, og SEC’er menes at være stamcelle for hemangiosarkomer. Sinusoidal dilatation, der varierer fra mild til peliosis hepatitis, er et relativt almindeligt fund hos VC-arbejdere. Der er også observeret flere forandringer i hepatocytter, f.eks. foci af forstørrede hepatocytter med øget mængde cytoplasma og store, hyperkromatiske kerner. Disse forandringer blev beskrevet som fokal hepatocythyperplasi (FHH).19 Når disse hepatocytforandringer blev observeret i forbindelse med sinusoidale forandringer, blev udtrykket fokal blandet hyperplasi (FMH) historisk set anvendt.19 Det bliver imidlertid mere og mere klart, at steatohepatitis kan være den mest karakteristiske godartede leverlæsion hos VC-arbejdere. Allerede i 1975 blev det erkendt, at “fedtforandringer” svarende til dem, der blev observeret ved alkoholisk leversygdom, var til stede i omkring halvdelen af biopsiprøverne fra kemikaliearbejdere med høj kumulativ eksponering.20 Faktisk bemærkede Hans Popper i sin sidste artikel om FHH og FMH, at FHH og FMH ofte var skjult af “fedtinfiltration og/eller kronisk sygdom (hepatitis/granulom). “19 Vores gruppe blev interesseret i dette emne efter offentliggørelsen af en rapport, der dokumenterede ikke-alkoholisk steatohepatitis hos magre brasilianske petrokemiske arbejdere, der var udsat for et væld af kemikalier, herunder VC.21 Efterfølgende blev 25 leverbiopsier fra Louisville-fabrikken gennemgået og afslørede en 80 % prævalens af biopsibevist steatohepatitis hos højt eksponerede VC-arbejdere (Fig. 27-3).2 Efterfølgende opfandt vi udtrykket toksicant-associeret steatohepatitis (TASH) til at beskrive denne tilstand, som opstod uden fedme eller alkoholforbrug. Fibrose var til stede i 55 % af TASH-tilfældene. Bemærkelsesværdigt nok var serumtransaminaseværdierne normale i de fleste tilfælde. TASH var forbundet med insulinresistens, nedsat adiponectinniveau i serum, markant forhøjelse af proinflammatoriske cytokiner og nedsatte serumantioxidanter. Selv om disse tilfælde er af historisk interesse, har flere ultralydsundersøgelser offentliggjort inden for det sidste årti bemærket en høj forekomst af hepatomegali, steatose og fibrose hos moderne VC-arbejdere.22,23 Desværre var disse undersøgelser ukontrollerede, og der blev ikke givet histologisk bekræftelse. Der er helt klart behov for mere arbejde for at afgøre, om TASH fortsat er et problem for nutidens VC-arbejdere med lavere erhvervsmæssig eksponering.