Uterotone midler: En opdatering

US Pharm. 2011;36(5):HS-36-HS-40.

Generelt starter tredje fase af fødslen med fødslen af fosteret og slutter med fødslen af placenta og de tilknyttede membraner. Hvis der er tegn på komplikationer under eller efter fødslen, vil klinikeren bestemme risikoen og vurdere situationen. Som følge heraf har mange myndigheder navngivet en fjerde fase af fødslen, som begynder med fødslen af moderkagen og varer i flere timer. Den mest almindelige komplikation i den tredje og fjerde fase af fødslen er postpartumblødning (PPH). Selv om mødredødeligheden er på vej ned, er PPH fortsat en af de vigtigste årsager til mødredødelighed.1

I USA er mødredødeligheden ca. syv til ti kvinder pr. 100.000 levende fødsler. Nationale statistikker viser, at ca. 8 % af disse dødsfald skyldes PPH. Ifølge statistikker fra Verdenssundhedsorganisationen (WHO) skyldes 25 % af mødredødeligheden på verdensplan imidlertid PPH, hvilket svarer til mere end 100 000 mødredødsfald om året. Disse mødres død har alvorlige konsekvenser for den nyfødte og eventuelle andre familiemedlemmer.2

Hvis der opstår en komplikation under eller efter fødslen, kan det rette valg og korrekt brug af et eller to uterotoniske midler kontrollere PPH og reducere mødredødeligheden med op til 40 %. I mange år har det uterotoniske middel, der har været det foretrukne, været oxytocin med eller uden supplerende methylergonovin. Methylergonovinampuller er ustabile ved stuetemperatur og kræver derfor særlige opbevaringsforhold med hensyn til temperatur og lys for at forblive effektive. På den anden side er misoprostol, et oralt præparat af en prostaglandin (PGE1)-analog, en førstekandidat på grund af dets uterotoniske egenskaber, dets lette anvendelse som et oralt (vaginalt præparat anvendes normalt ikke til PPH) eller rektalt præparat, dets relativt lave pris i nogle områder og dets stabilitet ved høj temperatur. Et fjerde middel, der anvendes, er carboprost, en anden prostaglandinanalog, der har andre egenskaber. Denne artikel vil kort gennemgå disse fire lægemidler og se på deres fordele og ulemper som første behandlingslinje ved behandling af PPH.3

Oxytocin (Pitocin)

Oxytocin er en syntetisk form af nanopeptidet, der produceres i den bageste hypofyse. Det stimulerer det (øverste) aktive segment af myometriet til at trække sig rytmisk sammen, hvilket forsnævrer spiralarterierne og mindsker blodgennemstrømningen gennem uterus.

Dosering: Syntetisk oxytocin fås i en række forskellige koncentrationer og former: 10 USP U/mL hætteglas (1 mL), 20 U/1.000 mL LR/5% dextrose og 30 U/500 mL LR. Alle kan opbevares ved stuetemperatur.

Til tredje fase af fødslen doseres oxytocin med 10 til 40 U/L IV-væske og gives som en IV-infusion med en hastighed på 0,5 til 1 mU/min. Koncentrationen på 30 U/500 ml anvendes til igangsættelse og forstærkning af fødslen med en langsom infusion. Infusionshastigheden skal være tilstrækkelig til at opretholde uterinkontraktens kontraktilitet. Plasmahalveringstiden for oxytocin er 1 til 6 minutter, og det kliniske respons er hurtigt efter IV-infusion. Administration af IV-infusion kræver brug af en infusionspumpe. Oxytocin kan gives som en intramuskulær (IM) injektion (samlet dosis på 10 U) ved postpartumblødning, og det kliniske respons indtræder inden for 3 til 5 minutter. Til supplerende behandling af abort gives 10 til 20 mU/min op til en samlet dosis på 30 U/12 timer.1

Oxytocin er kompatibelt med heparin, hydrocortison-natriumsuccinat, insulin (almindelig), meperidin, morfin, kaliumklorid, vitamin B-kompleks med C og warfarin, hvis det anvendes som Y-site administration.

Oxytocin-bivirkninger er meget sjældne, men lejlighedsvis er der rapporteret om kvalme og opkastninger. Den eneste alvorlige bivirkning er fortyndingshyponatriæmi, som kan forekomme ved langvarig brug. Hurtig IV-infusion er forbundet med hypotension og takykardi. Dette lægemiddel bør ikke gives som en IV-bolus. Dinoprostone og misoprostol kan forstærke den terapeutiske virkning af oxytocin, og behandlingen skal ændres i overensstemmelse hermed. Den eneste kontraindikation for anvendelse af oxytocin vil være overfølsomhed over for lægemidlet. Dette lægemiddel er sandsynligvis det sikreste uterotoniske middel.3

Methylergonovinmaleat (Methergine)

Methylergonovin er et semisyntetisk ergotalkaloid, der er FDA-godkendt til forebyggelse og behandling af postpartum- og postabortblødning forårsaget af uterinatoni eller subinvolution. Methylergonovin forårsager en generaliseret glatmuskelkontraktion, hvor de øvre og nedre segmenter af uterus kontraherer tetanisk.

Det fås som 0,2 mg tabletter og anvendes 0,2 mg 3 til 4 gange/dag i puerperiet i 2 til 7 dage. (Puerperium er den periode efter fødslen, hvor moderens uterus skrumper og de andre funktionelle og anatomiske forandringer i forbindelse med graviditeten er overstået). Methylergonovins virkning indtræder inden for 5 til 10 minutter med en biotilgængelighed på 60 %. IM-dosis er 0,2 mg efter fødslen i den forreste skulder, efter fødslen af placenta eller i puerperiet; dosis kan gentages efter behov med 2 til 4 timers mellemrum. Indtrædelsen af IM-dosis er 2 til 5 minutter med en biotilgængelighed på 78 %. Dette lægemiddel bør ikke gives rutinemæssigt ved IV-administration, og det skal opbevares på køl.4

Ergotalkaloider er kontraindiceret sammen med potente hæmmere af CYP450 3A4 (omfatter proteasehæmmere, azol-antifungaler og nogle makrolidantibiotika); ved hypertension; ved toxæmi; og under graviditet.

Forsigtighed: Langvarig indsnævring af uteruskarrene og/eller øget myometrial tone kan føre til nedsat placentablodgennemstrømning. Dette har bidraget til fostervæksthæmning hos dyr. Methylergonovin er beregnet til brug efter fødslen af spædbarnet, og det går over i modermælken. Dette lægemiddel bør anvendes med stor forsigtighed hos patienter med hypertension eller præeklampsi, især hvis der allerede gives efedrin (et vasokonstriktivt middel).5

Kombinationsproduktet oxytocin og ergometrin (Syntometrin) anvendes ikke i USA.

Misoprostol (Cytotec)

Dette lægemiddel er en syntetisk prostaglandin E1-analog, der fås som 100- og 200-mcg-tabletter. Misoprostol øger uterustonus og mindsker postpartumblødning. Det anvendes i fire forskellige tilfælde, som følger. Den første anvendelse vedrører ikke fødeafdelingen.

Forebyggelse af NSAID-inducerede ulcera: Oral: 200 mcg 4 gange/dag sammen med mad; hvis det ikke tolereres, kan dosis nedsættes til 100 mcg 4 gange/dag sammen med mad. Dagens sidste dosis bør tages ved sengetid.

Postpartumblødning: Forebyggelse eller behandling af alvorlig PPH ved tilstedeværelse af uterusatoni.

Medicinsk afbrydelse af graviditet: Oral: Anvendelse som supplement til mifepriston til medicinsk afbrydelse af en intrauterin graviditet. Til dette formål administreres misoprostol 400 mcg oralt på dag 3 (2 dage efter administration af mifepriston), medmindre der er sket abort og er blevet bekræftet ved klinisk undersøgelse eller ultralydsscanning.

Laborinduktion eller cervikal modning (ikke-mærkede anvendelser): Intravaginal: 25 mcg (1/4 af 100-mcg-tablet); kan gentages med intervaller, der ikke er hyppigere end hver 3. til 6. time. Bør ikke anvendes til patienter med tidligere kejsersnit eller tidligere større uterinkirurgi.4

Misoprostol er et vandopløseligt lægemiddel og absorberes hurtigt efter sublingual, oral, vaginal og rektal brug. Den mest almindelige metode til indgivelse af misoprostol til PPH er rektalt. Dosis varierer normalt fra 800 til 1.000 mcg. Efter rektal administration opretholdes plasmaniveauerne i længere tid end ved sublingual administration. Når stoffet anvendes oralt, gennemgår det en række kemiske reaktioner, hvorved det omdannes til en prostaglandin F-analog, der minder meget om Hemabate (carboprost). Hvis Hemabate har slået fejl, ville det derfor være irrationelt at anvende misoprostol. Dette lægemiddel forværrer ikke bronkospasmer hos patienter med astma, hvilket er en fordel i forhold til Hemabate. En stor fordel ved dette lægemiddel er, at det ikke er varmefølsomt og kan opbevares på fødeafdelinger på hospitalet.6 Nogle rapporterede bivirkninger omfatter diarré, rystelser, pyrexi og hovedpine.

Carboprost (Hemabate)

Prostaglandiner øger uteruskontraktiliteten og forårsager vasokonstriktion. Det prostaglandin, der oftest anvendes, er 15-methylprostaglandin F 2a (Hemabate). Carboprost anvendes til tre forskellige indikationer.

Refraktær postpartum uterinblødning: IM-dosering, initial: 250 mcg; om nødvendigt kan gentages med 15-90 minutters mellemrum; maksimal samlet dosis, 2 mg (8 doser).

Afbrydelse: IM-dosering: 250 mcg, derefter 250 mcg med 1,5 til 3,5 timers mellemrum, afhængigt af uterusrespons; en 500-mcg-dosis kan gives, hvis uterusresponset ikke er tilstrækkeligt efter flere 250-mcg-doser; overskrid ikke 12 mg samlet dosis eller kontinuerlig administration i >2 dage.6

Hæmorrhagisk cystitis (umærket/undersøgelsesmæssig anvendelse): Blærevanding: 50 mL (0,1-1,0 mg/dL som opløsning) instilleres i blæren 4 gange/dag i 1 time.

Lægemidlet leveres i 250-mcg- og tromethamin 83-mcg/mL-ampuller og gives som en ampul til IM-injektion. I 75 % af tilfældene opnås et vellykket klinisk respons inden for 30 minutter. Det kliniske respons kan forstærkes ved samtidig brug af oxytocin. Dette lægemiddel og andre uterotone midler er mindre effektive ved chorioaminonitis. Ved IM-administration gives injektionen dybt, og stedet roteres, hvis det er nødvendigt med gentagne injektioner. Dette lægemiddel bør ikke gives IV, da det kan resultere i bronkospasme, hypertension, opkastning eller anafylaksi. Carboprost skal opbevares på køl, når det opbevares.7

De rapporterede bivirkninger omfatter kvalme, opkastning, diarré, bronkospasme og hypertension. Det anbefales, at lægemidlet gives med forsigtighed til patienter med lever- eller kardiovaskulær sygdom, astma eller overfølsomhed over for lægemidlet.

Konklusioner

På fødeafdelinger er standardbehandlingen til behandling af PPH oxytocin, og der bør ikke ske nogen ændring af denne praksis. Omkostningerne ved oxytocin er relativt lave, og det er let tilgængeligt. De seneste WHO-retningslinjer om forebyggelse af PPH anbefaler, at oxytocin anvendes af kvalificeret klinisk personale, men dette bør ikke forhindre personale, der er kvalificeret til at administrere uterotonika (men ikke er kvalificeret til aktiv håndtering), i at administrere stoffet. På afdelinger med aktiv håndtering af tredje fase af fødslen skal personalet uddannes for at sikre, at de har de nødvendige færdigheder til at anvende injicerbare uterotonika og til at gennemføre protokollerne. På enheder, hvor dette kompetenceniveau ikke er tilgængeligt, kan misoprostol overvejes som det foretrukne lægemiddel, og det anbefales at starte med den laveste effektive dosis for at undgå dette lægemiddels bivirkninger8 .

Og selv om profylaktisk IV- og IM-anvendelse af ergotalkaloider under fødslens tredje fase er effektiv til at reducere blodtab og forebygge PPH, er bivirkningerne af disse midler (opkastning, forhøjelse af blodtrykket og smerter efter fødslen, der kræver analgesi), især via IV-administrationsvejen, ikke særlig gunstige.

Brug af methylergonovin plus oxytocin var forbundet med en lille, men signifikant reduktion i forekomsten af PPH (blodtab ≥500 mL) sammenlignet med oxytocin alene, uanset dosis (5 U eller 10 U). Andre undersøgelser viser ingen forskel i alvorlig PPH (blodtab ≥1 000 mL) med kombinationen methylergonovin-plus-oxytocin. Tilsætning af methylergonovin til oxytocin øgede imidlertid forekomsten af højt blodtryk og opkastninger, og disse skadelige virkninger bør tages i betragtning ved fastlæggelse af den bedste behandling.1

Oxytocin er det foretrukne lægemiddel til forebyggelse af PPH, fordi det er mindst lige så effektivt som ergotalkaloider eller prostaglandiner og har færre bivirkninger. Misoprostol har en rolle i forebyggelsen af PPH. Dette lægemiddel har flere bivirkninger, men er billigt, varme- og lysresistent, og det kræver ingen sprøjter og parenterale færdigheder.

1. Gungorduuk K, Asicioglu O, Besimoglu B, et al. Anvendelse af intraumbilikal venininjektion af oxytocin i rutinemæssig praksis med aktiv håndtering af tredje fase af fødslen: et randomiseret kontrolleret forsøg. Obstet Gynecol. 2010;116(3):619-624.
2. Jongkolsiri P, Manotaya S. Placental cord drainage and the effect on the duration of third stage labor, a randomized controlled trial. J Med Assoc Thai. 2009;92(4):457-460.
3. Rogers MS, Yuen PM, Wong S. Avoiding manual removal of placenta: evaluation of intra-umbilical injection of uterotonics using the Pipingas technique for management of adherent placenta. Acta Obstet Gynecol Scand. 2007;86(1):48-54.
4. Parsons SM, Walley RL, Crane JM, et al. Rektal misoprostol versus oxytocin i forbindelse med håndtering af tredje fase af fødslen. J Obstet Gynaecol Can. 2007;29(9):711-718.
5. Derman RJ, Kodkany BS, Goudar SS, et al. Oral misoprostol in preventing postpartum haemorrhage in resource-poor communities: a randomized controlled trial. Lancet. 2006;368;368:1248-1253.
6. Magann EF, Evans S, Chauhan SP, et al. Længden af den tredje fase af fødslen og risikoen for postpartumblødning. Obstet Gynecol. 2005;105;105:290-293.
7. Hofmeyr GJ, Walraven G, Gulmezoglu AM, et al. Misoprostol to treat postpartum hemorrhage: a systematic review. BJOG. 2005;112:547-553.
8. Magann EF, Lanneau GS. Tredje fase af fødslen. Obstet Gynecol Clin North Am. 2005;32:323-332.