Urinvejsinfektion forårsaget af Corynebacterium urealyticum hos nyretransplanterede personer: En underdiagnosticeret ætiologi for obstruktiv urropati og transplantatdysfunktion – Resultater af en prospektiv kohortestudie | Clinical Infectious Diseases

Abstract

Baggrund. Corynebacterium urealyticum er en årsag til urinvejsinfektion og indlejring af blærebetændelse eller pyelitis. Oplysninger om denne infektion hos nyretransplantatmodtagere er baseret på caserapporter. Vi meddeler den første prospektive epidemiologiske undersøgelse for denne population.

Metoder. Vi udvalgte en kohorte på 163 nyretransplanterede recipienter, som blev screenet for urinvejsinfektion på grund af C. urealyticum. Der blev anvendt langtidsinkubation og særlige medier til dyrkning af C. urealyticum. Kohorten blev observeret i gennemsnit 26,2 måneder (standardafvigelse, 8,7; interval, 1-36 måneder). Risikofaktorer og resultater blev vurderet.

Resultater. Ved baseline havde 16 (9,8 %) af 163 patienter C. urealyticum-bakteriuri (6 var asymptomatiske, 9 havde akut blærebetændelse, og 1 havde indlejret pyelitis). Uafhængige risikofaktorer (vurderet ved multivariat analyse) for urinvejsinfektion med C. urealyticum var: antibiotikaadministration i løbet af den foregående måned (odds ratio, 8,04; 95% konfidensinterval, 1.57-41.06; P=.012), historie med nefrostomi (odds ratio, 51.59; 95% konfidensinterval, 3.62-736.06; P=.004), og hudkolonisering (odds ratio, 208.35; 95% konfidensinterval, 21.54-2015.22; P<.001). Tilstedeværelse af symptomer på urinvejsinfektion i >1 måned (odds ratio, 27,7; 95% konfidensinterval, 2,55-300,5; P=.006) og obstruktiv uropati (odds ratio 25,9; 95% konfidensinterval, 4,43-152,31; P<.001) var hyppigere under opfølgningen hos patienter med C. urealyticum bakteriuriuria.

Konklusioner. Når der specifikt testes for C. urealyticum-bakteriuri er C. urealyticum-bakteriuri mere udbredt end tidligere antaget hos nyretransplanterede, og det er tæt forbundet med obstruktiv uropati. Fremtidige undersøgelser er nødvendige for at fastslå relevansen af at behandle infektionen under opfølgning efter nyretransplantation.

Corynebacterium urealyticum (tidligere kendt som Corynebacterium gruppe D2) er en gram-positiv bacille med særlig tropisme for urinvejene. Denne bakterie kan syntetisere struvitsten (på grund af sin kraftige ureaseaktivitet) og udvikle indkapslet pyelitis og cystitis . Hos nyretransplantatmodtagere er denne infektion blevet beskrevet i forbindelse med obstruktiv uropati, fejlfunktion af transplantatet og tab af transplantatet . C. urealyticum kan let overses på grund af dens mangeartede kliniske manifestationer, og fordi påvisning af den kræver inkubation af urinkultur i 48-72 timer. I denne undersøgelse observerede vi prospektivt en kohorte af nyretransplanterede recipienter ud fra et klinisk og mikrobiologisk synspunkt for at vurdere risikofaktorerne og virkningen af denne bakterieinfektion.

Metoder

Studieoplæg. Undersøgelsen blev udviklet på universitetshospitalet 12 de Octubre, et hospital med 1300 senge, hvor >2000 nyretransplantationer er blevet udført. Protokollen blev godkendt af den lokale etiske komité for kliniske undersøgelser (Universitetshospitalet 12 de Octubre, Madrid, Spanien). I løbet af en periode på 13 måneder rekrutterede vi prospektivt 163 nyretransplanterede recipienter: 100, der i træk kom til kontoret på nyretransplantationsenheden, og 63, der i træk var indlagt på sygehusafdelingen på nefrologiafdelingen i ⩾2 dage (med eller uden symptomer på urinvejsinfektion på rekrutteringstidspunktet). 25 af de 63 patienter, der blev indlagt, havde modtaget nyretransplantation i de foregående 7 dage. Alle modtagerne modtog profylaktisk cotrimoxazol i de første 6 måneder efter transplantationen.

Behandling og opfølgning. Følgende patientdata blev indsamlet ved rekrutteringen: alder, køn, transplantationsdato, urinvejsinfektion i den foregående måned (ja eller nej), antal episoder af akut afstødning, antibiotikaforbrug i den foregående måned, type immunosuppression, tilstedeværelse af obstruktiv uropati og historie med urologisk manipulation (urologisk kirurgi efter transplantation, cystoskopi, nefrostomi, ureterkateterisation eller indsættelse af urethralkateter i >1 måned). På den første rekrutteringsdag blev der foretaget urinkultur og inguinal hudkultur for alle patienter.

Kasepatienter, hvis urin- og/eller hudkulturer var positive for C. urealyticum, blev evalueret hver måned. Ved hvert besøg blev patienten spurgt om tilstedeværelsen af urinvejssymptomer (symptomer fra de nedre urinveje, mavesmerter over transplantatet eller tilstedeværelse af blod eller lithiasis i urinen), og urinens pH og sediment blev vurderet. Der blev foretaget nye urinkulturer og inguinalhudkulturer ved hvert besøg. Under langtidsopfølgningen blev følgende resultatpunkter indsamlet: antal dage med hospitalsindlæggelse, nyrefunktion, antal episoder med akut afstødning, transplantattab og dødelighed, behov for afledte procedurer af urinvejene og antal urinvejsinfektioner.

Mikrobiologiske undersøgelser. Urinprøver blev udtaget ved clean-catch-metoden eller gennem urinvejskateter. En afmålt mængde urin (5 µL) blev inokuleret ved at strø den ud over hele overfladen af 2 standardmedier (5% fåreblodagar og MacConkey agar) og 1 selektivt medium for C. urealyticum. Det selektive medium indeholdt hjerteinfusionsagar (40 g/L), l-cystein (0,128 g/L), urinstof (20 g/L), phenolrødt (0,01 g/L), glukose (10 g/L), Tween-80 (10 g/L), polymixin B (2500 U/L), aztreonam (16 mg/L), fosfomycin (50 mg/L) og amphotericin B (2 mg/L). Mediets endelige pH-værdi var 6,8. Urinsedimentet blev mikroskopisk vurderet for hver prøve. Signifikant hæmaturi eller pyuri blev defineret ved tilstedeværelsen af ⩾5 RBC’er eller WBC’er pr. højstyrkefelt.

Til undersøgelse af inguinal hudkolonisering blev prøven udtaget fra et hudområde på 2 cm2 i lysken. Huden blev gnedet i 30 s med en vatpind fugtet i vaskevæske, som beskrevet andetsteds . Vatpinden blev indført i et rør med 2 mL vaskevæske og blev udtrykt ved at trykke og rotere den mod rørets side i 30 s. Denne opløsning blev fortyndet (1:100) i vaskevæske, og 2 plader indeholdende det selektive medium blev inokuleret med 10 µL af begge væsker (fortyndet og ufortyndet opløsning).

Alle agarplader blev inokuleret ved 35°C i 72 h. Isolering af et hvilket som helst antal kolonier fra urin blev betragtet som et positivt resultat. Kolonier, der mistænkes for at være C. urealyticum, blev undersøgt ved hjælp af gramfarve. De coryneforme bakterier blev udstrøet på Christensen urea agar og på 5% fåreblod agar. En definitiv identifikation af en urealytisk mikroorganisme som værende C. urealyticum blev foretaget ved hjælp af API Coryne-systemet . Antimikrobiel følsomhed blev udført på alle C. urealyticum-stammer ved hjælp af agarfortyndingsmetoden ved brug af Mueller Hinton agar med 5 % fåreblod.

Kliniske definitioner. En patient blev anset for at have cystitis forårsaget af C. urealyticum, hvis han eller hun havde symptomer på infektion i de nedre urinveje plus leukocyturi og ⩾2 urinprøver positive for C. urealyticum. En patient blev anset for at have urinkolonisering med C. urealyticum, hvis han eller hun var asymptomatisk, men hvis urinkulturen var positiv for denne bakterie. Cystitis blev arbitrært klassificeret som akut (symptomer til stede i <4 uger) eller kronisk (symptomer til stede i >1 måned). Pyelonefritis blev defineret som tilstedeværelse af feber (>38°C), flankesmerter eller abdominalsmerter over nyretransplantationen og påvisning af C. urealyticum i urin og/eller blod. Cystitis med forkrustninger blev diagnosticeret cystoskopisk ved tilstedeværelsen af kronisk betændelse i blærens slimhinde med ulcerative læsioner og ved tilstedeværelsen af struvitsten . Encrusting pyelitis blev defineret som tilstedeværelsen af struvitinkrustationer på bækkenet ved kirurgisk inspektion.

Statistisk analyse. Kontinuerlige variabler blev udtrykt som gennemsnit ± SD for dem med normalfordeling af testresultater. Kategoriske variabler blev udtrykt som procenter. Student’s uparrede t-test blev anvendt til sammenligning af kontinuerlige variabler, og χ2- eller Fisher’s eksakte test blev anvendt til sammenligning af proportioner. Alle statistiske test var 2-halede, og tærsklen for statistisk signifikans var P<.05.

Statistisk signifikante variabler (P<.05) i den univariate analyse blev indført i en multivariat model ved hjælp af fremadrettet trinvis logistisk regression (SPSS-software, version 12.0 ) for at identificere de uafhængige risikofaktorer for C. urealyticum-infektion og de uafhængige udfaldsbegivenheder.

Resultater

Et hundrede og tresindstyve nyretransplantationsmodtagere blev inkluderet i undersøgelsen (107 mænd og 56 kvinder). Gennemsnitsalderen var 44,8±12,9 år (interval, 18-70 år). Kulturresultater ved baseline afslørede C. urealyticum i urinen hos 16 patienter (9,8 %) og C. urealyticum-kolonisering af huden hos 22 patienter (13,5 %).

Undersøgelse af risikofaktorer. Risikofaktorer for bakteriuri som følge af C. urealyticum ved baseline er opsummeret i tabel 1. Risikofaktorer som bestemt ved univariat analyse var alder (gennemsnitsalder, 50,8 år for dem med bakteriuriuri vs. 44,1 år for dem uden bakteriuri; P<.05), kvindelig køn (P<.05), urinvejsinfektion af en hvilken som helst ætiologi i den foregående måned (P<.001), antibiotikaadministration i den foregående måned (P<.01), tilstedeværelse af et urethralkateter i >1 måned (P<.05), tidligere nefrostomi (P<.05), og hudkolonisering af C. urealyticum (P<.001). I den multivariate analyse blev følgende uafhængige risikofaktorer påvist: antibiotikaadministration i den foregående måned (OR, 8,04; 95% CI, 1,57-41,06; P=.012), tidligere nefrostomi (OR, 51,59; 95% CI, 3,62-736,06; P=.004), og hudkolonisering med C. urealyticum (OR, 208,35; 95% CI, 21,54-2015,22; P<.001).

Kliniske og mikrobiologiske data. Der var 16 patienter med C. urealyticum-bakteriuri (6, der var asymptomatiske, 9 med akut blærebetændelse og 1 med indlejret pyelitis). Symptomerne på blærebetændelse lignede dem, der blev fremkaldt af andre bakterier. Ni ud af 10 patienter var symptomatiske første gang C. urealyticum blev isoleret i urinen, mens de resterende blev symptomatiske 1 måned efter den første isolering af bakterien i urinen. Tabel 2 indeholder laboratoriedata for patienterne med bakteriuri. Symptomatiske patienter præsenterede oftere alkalisk urin (pH >7), hæmaturi og struvitsten end asymptomatiske personer. På grund af det lille antal tilfælde i hver gruppe er forskellene ikke statistisk signifikante.

Nej af 10 symptomatiske personer præsenterede >2,5×104 kolonidannende enheder (cfu) pr. mL C. urealyticum i urinen. I modsætning hertil havde alle asymptomatiske personer <2,5×104 cfu/mL af bakterien. Femten (93 %) af 16 stammer af C. urealyticum voksede på selektivt medium, men kun 3 (18 %) af 16 stammer voksede på fåreblodagar. Selektivt medium muliggjorde derfor en 5-dobbelt stigning i genfindelsen af C. urealyticum i urin (P<.001). I de 3 tilfælde af isolering på konventionelt medium blev tilstedeværelsen af bakterierne desuden ikke påvist før 48 timers inkubation. Alle isolerede C. urealyticum-stammer var modtagelige for vancomycin og teicoplanin og viste forskellige niveauer af resistens over for andre antibiotika (tabel 3).

Behandling og opfølgning. Otte symptomatiske forsøgspersoner med bakteriuri som følge af C. urealyticum blev behandlet med teicoplanin (100-400 mg intramuskulært pr. dag i 14 dage), og 2 blev behandlet med vancomycin (20-40 mg/kg pr. dag i 14 dage). To asymptomatiske patienter fik teicoplanin som profylakse. Kirurgisk resektion af lithiasis var nødvendig for patienten med encrusting pyelitis.

Kohorten havde en gennemsnitlig opfølgningstid på 26,2 måneder (SD, 8,7; interval, 1-36 måneder). Udviklingen af forsøgspersoner med bakteriuri, hudkolonisering med C. urealyticum eller begge dele var som følger: 3 af 10 symptomatiske patienter, der oprindeligt blev behandlet, oplevede tilbagefald af symptomatisk bakteriuri i de følgende 3 måneder. Fem ud af 9 forsøgspersoner, der kun præsenterede hudkolonisering ved rekruttering, udviklede bakteriuri i de følgende måneder (alle asymptomatiske).

Resultaterne for dem med og dem uden C. urealyticum bakteriuri blev sammenlignet. Følgende hændelser var hyppigere hos dem med bakteriuri (tabel 4): hospitalsindlæggelse i >30 dage (P<.05), behov for kirurgiske afledte procedurer eller nefrostomi (P<.001), >3 episoder af urinvejsinfektion (P<.05) og tilstedeværelse af symptomer på urinvejsinfektion i >1 måned (P<.001). I multivariat analyse var 2 hændelser uafhængigt forbundet med C. urealyticum-bakteriuriurie under langtidsopfølgningen: tilstedeværelse af symptomer på urinvejsinfektion i >1 måned (OR, 27.7; 95% CI, 2,55-300,5) og obstruktiv uropati (OR, 25,9; 95% CI, 4,43-152,31).

Diskussion

I tidligere rapporter har man beskrevet C. urealyticum-infektioner og deres komplikationer blandt nyretransplantatmodtagere , men så vidt vi ved, er dette den første undersøgelse, der prospektivt har søgt efter tilstedeværelsen af denne infektion i en kohorte af nyretransplantatmodtagere. Denne strategi gjorde det muligt at beregne hyppigheden af denne urinvejsinfektion – dvs. 9,8 %. Denne hyppighed er meget højere end den, der påvises i den almindelige befolkning, der indlægges på hospitalet (0,1 % i en undersøgelse og 0,33 % i en anden). Det skal understreges, at i den foreliggende undersøgelse blev ethvert bakterietal i urinen betragtet som positivt. Men selv hvis kun kulturer med påvisning af >105 cfu/mL af C. urealyticum tages i betragtning (5 ud af 163), er hyppigheden 3 %, hvilket er højere end i den ikke-selekterede befolkning . Nyretransplanterede bør betragtes som en meget højrisikopopulation for denne type infektion.

Hudkolonisering med denne bakterie var en uafhængig risikofaktor for urinvejsinfektion, men vi anser denne forekomst for ikke at være høj nok til at indføre denne screeningsteknik i den kliniske rutine. Systematisk screening for denne bakterie i urinprøver er sandsynligvis ikke indiceret, men det bør overvejes, hvis en nyretransplanteret modtager oplever et af følgende: kroniske urinvejsinfektionssymptomer med negative konventionelle urinkulturer, alkalisk urin (pH >7), pyuri eller mikroskopisk hæmaturi uden alternativ forklaring, udvikling af struvitkrystaller, obstruktiv uropati og indlejret cystitis eller pyelitis. Det er vigtigt at huske, at C. urealyticum kun blev påvist i selektivt medium eller efter langvarig inkubation, så klinisk mistanke bør meddeles til mikrobiologen, når urinen sendes til dyrkning.

I vores undersøgelse var tidligere manipulation af urinvejene (herunder nefrostomi) signifikant associeret med C. urealyticum-infektion. På den anden side var denne infektion en uafhængig risikofaktor for udvikling af obstruktiv uropati. Det er vanskeligt at vurdere C. urealyticums rolle i en sådan ond cirkel.

På grund af kohortens størrelse kunne virkningen af behandlingen af infektionen ikke bestemmes. I den foreliggende undersøgelse blev patienter med symptomatiske infektioner behandlet med vancomycin (intravenøs administration) eller teicoplanin (intramuskulær administration). I fremtiden bør den kliniske anvendelighed af orale midler, som f.eks. linezolid, til behandling af denne urinvejsinfektion testes. Linezolid har vist god in vitro-aktivitet mod C. urealyticum , men der er ikke rapporteret om kliniske erfaringer. Størrelsen af nærværende undersøgelse er ikke tilstrækkelig til at vurdere relevansen af profylaktisk behandling af asymptomatiske personer.

Undersøgelsen har nogle begrænsninger. Patienterne blev ikke systematisk udvalgt; de var konsekutive nyretransplantationsmodtagere, der blev behandlet på kontoret eller hospitalsafdelingen, uanset tid siden transplantationen. Patienter uden urin- eller hudisolering af C. urealyticum ved baseline blev ikke fulgt op med nye kulturer. Da disse personer kunne have udviklet infektionen senere, kan vi ikke være sikre på, om incidensen af denne infektion er endnu højere end den, der blev påvist i vores undersøgelse.

Som følge af denne undersøgelse konkluderer vi, at urinvejsinfektion forårsaget af C. urealyticum er en underdiagnosticeret infektion hos nyretransplanterede recipienter. Den bør overvejes hos alle nyretransplanterede recipienter med obstruktiv uropati, primært ved tilstedeværelse af alkalisk urin, struvitlithiasis og/eller “steril” pyuri. Behandlingen kan være afgørende for forebyggelsen af nye komplikationer, såsom cystitis encrusting eller pyelitis encrusting.

Anerkendelser

Vi takker Martin J. Smyth for revisionen af den engelske version af manuskriptet.

Finansiel støtte. F.L.-M. blev støttet af et tilskud fra Fundación Mutua Madrileña.

Potentielle interessekonflikter. Alle forfattere: ingen konflikter.