Undifferentiated Pleomorphic Sarcoma: Langtidsopfølgning fra en stor institution

Indledning

Udifferentieret pleomorft sarkom (UPS), som tidligere blev beskrevet som malignt fibrøst histiocytom (MFH), udgør en diagnostisk og terapeutisk udfordring. MFH blev første gang beskrevet i 19641 , og det repræsenterede tidligere en gruppe af bløddelssarkomer (STS), som blev anset for at være af sandsynlig fibrohistiocytisk eller fibroblastisk afstamning. MFH-klassifikationen blev imidlertid fjernet i henhold til Verdenssundhedsorganisationens (WHO) retningslinjer for klassifikation af STS i 2002 på grund af manglende ægte histiocytisk oprindelse og var blevet erstattet af betegnelsen UPS2-5. Diagnosen UPS var udelukkende baseret på fraværet af en specifik differentieringslinje, og den var udfordrende på trods af avancerede teknikker og omhyggelig histologisk undersøgelse6 .

UPS var en af de mest almindelige STS, som hovedsageligt opstod hos patienter mellem 50 og 70 år.7 Hovedparten af UPS opstod i ekstremiteterne, men kunne også findes i andre dele af kroppen såsom brystvæggen, retroperitoneum, hoved og hals osv.7 Aggressiv kirurgisk resektion forblev den vigtigste behandling. Lokalrecidiv opstod hos 13-42 % af patienterne, og fjernmetastaser kunne findes hos 31-35 % af patienterne på trods af aggressiv kirurgi.7-9 Ifølge tidligere rapporter kan kemoterapi være palliativ, selv om den havde vist visse fordele.10 Og strålebehandling kunne anvendes til lokal kontrol, men ca. 3-5 % af UPS opstod på et tidligere sted med terapeutisk stråling for en ubeslægtet malignitet, hvilket gør strålebehandling kontroversiel.11

Det er på nuværende tidspunkt presserende at afklare og opdatere prognosen for patienter, der lider af UPS med en lang opfølgningsperiode på grund af ændringer i klassifikationskriterierne. Derfor gennemførte vi denne undersøgelse med det formål at analysere de klinisk-patologiske træk ved UPS og identificere de prognostiske faktorer med en lang opfølgningsperiode.

Materialer og metoder

Patientudvælgelse

Mellem november 2004 og juli 2016 blev 130 UPS-patienter behandlet på vores hospital. Alle patienter blev indtastet i en computerbaseret database under deres indlæggelse, og opfølgningsdata blev registreret for hver patient. Denne undersøgelse blev godkendt af den etiske komité ved Fudan University Shanghai Cancer Center og blev udført i lyset af de godkendte retningslinjer. Der blev indhentet skriftligt informeret samtykke fra alle patienter. Patienterne ville blive inkluderet i denne undersøgelse, hvis de opfyldte følgende kriterier: (1) kirurgiske resektioner blev udført på vores hospital, patienter, der kun modtog kemoterapi og/eller strålebehandling, blev udelukket, (2) patienter med andre typer tumorer synkrone blev udelukket, (3) histologisk bekræftet diagnose af UPS, og (4) opfølgningsdata blev registreret fuldstændigt. Kliniske oplysninger såsom patientens demografi, tumorkarakteristika (sted, størrelse, grad og dybde), resektionskvalitet, tidligere behandlingshistorie, AJCC-stadie, vigtige strukturer (knogle, kar og/eller nerve), der er involveret eller ej, og adjuverende behandling kunne findes i vores computerbaserede database. Endelig blev 100 UPS-patienter med primære eller recidiverende tumorer indskrevet i vores undersøgelse.

Resektioner blev klassificeret i 2 grupper: bruttotumorresektion (R0) og palliativ resektion (R1/R2). R0 = refereret til mikroskopiske tumor-negative kirurgiske marginaler; R1 = refereret til mikroskopiske tumor-positive kirurgiske marginaler; og R2 = refereret til makroskopiske tumor-positive kirurgiske marginaler. Tumorstørrelser (T-stadie) blev målt ved hjælp af den længste diameter ved hjælp af prøver, der blev reseceret efter operationen, og blev klassificeret i 2 grupper, T1 (5cm) og T2 (>5cm) (figur 1). Tumorer, der opstod over den overfladiske fascia uden invasion af fasciaen, og tumorer, der opstod under den overfladiske fascia med invasion gennem fasciaen, blev klassificeret som henholdsvis overfladiske og dybtliggende tumorer. Retroperitoneale tumorer blev også defineret som dybt beliggende tumorer. Tumorgrad (G2/G3) blev defineret ved hjælp af FNCLCC-klassifikationssystemet (French Federation of Cancer Centers Sarcoma Group).12 Alle tumorer blev klassificeret efter AJCC-standarderne fra 2010.13 Vigtige involverede strukturer betød, at mindst én struktur såsom knogle, blodkar eller nerve var invaderet af tumoren. Oplysningerne om tumordybde, resektionskvalitet, tumorgrad og vigtige involverede strukturer blev fastlagt ved hjælp af operationsrapporten og/eller patologirapporten. Alle histopatologiske prøver blev bekræftet på Institute of Pathology of Fudan University Shanghai Cancer Center af to patologer (figur 2).

Figur 1 Repræsentative billeder af MRI (A&B).

Figur 2 Repræsentative billeder af UPS farvet med hæmatoxylin og eosin: (A) 100x; (B) 200x; (C) 400x.

Følgedata og statistisk analyse

Den samlede overlevelsestid (OS) blev beregnet fra operationsdatoen til dødsdatoen eller det sidste opfølgningstidspunkt. Lokal recidivfri overlevelse (LRFS) og metastasefri overlevelse (MFS) blev målt fra datoen for kirurgisk resektion til datoen for patologisk eller radiografisk bestemmelse af henholdsvis recidiv eller metastatisk sygdom. For patienter, der var i live, eller som ikke havde optegnelser om lokalrecidiv eller fjernmetastaser, blev opfølgningen censureret på tidspunktet for den sidste opfølgning. Opfølgningsdata blev indsamlet ved hjælp af telefonopkald og lægejournaler. Alle 100 patienter blev fulgt op til enten januar 2019 eller dødsdatoen.

Median OS, LRFS og MFS blev estimeret ved hjælp af Kaplan-Meier-metoden. Log rank-testen blev anvendt til at identificere potentielle prognostiske faktorer såsom tumorstørrelse, tumordybde, resektionskvalitet, tumorgrad osv. Og Cox proportional hazards regressionsmodellering blev anvendt til at udføre univariate analyser og multivariate analyser. Faktorerne blev sat ind i den multivariate analyse, hvis de var signifikante i den univariate analyse. Alle statistiske analyser blev udført af SPSS 21.0, og signifikansniveauet for alle statistikker blev sat til P<0,05.

Resultater

Patientkarakteristika

I denne undersøgelse blev omfattende data for 100 UPS-patienter, der gennemgik operationer på Fudan University Shanghai cancercenter mellem november 2004 og juli 2016, analyseret. Data, herunder patientdemografiske data, tumorkarakteristika og så videre, er anført i tabel 1. Der var 60 mænd og 40 kvinder, og medianalderen var 58,5 år (interval, 15-85 år). 52 patienter præsenterede primære sygdomme og de øvrige 48 patienter præsenterede tilbagevendende sygdomme. De hyppigste steder var ekstremiteterne (n=55), efterfulgt af bagkroppen (n=35) og retroperitoneum (n=9). Den mediane tumorstørrelse var 5,75 cm (interval, 1-30 cm). Af alle 100 patienter havde 49 patienter et T1-stadie (5cm) og 51 patienter et T2-stadie (>5cm). Desuden var der 2 patienter med tumorer, der opstod i henholdsvis hovedet og venstre atrium. 49 patienter præsenterede tumorer, der invaderede dybt, hvilket var sammenligneligt med 51 patienter med den overfladiske tumor. I henhold til FNCLCC-klassifikationssystemet var tumorklasserne hos 45 patienter af intermediær grad (G2) og hos de øvrige 55 patienter var de af høj grad (G3). Der blev foretaget R0-resektioner i 72 tilfælde, mens de øvrige 28 patienter gennemgik R1/R2-resektioner. I henhold til den seneste AJCC-standard for STS fra 2010 havde 46 patienter stadium II, og 54 patienter havde stadium III/IV. Vigtige strukturer, herunder knogle, kar eller nerve, der var invaderet af tumorer, kunne findes hos 27 patienter ifølge de kirurgiske rapporter, og den hyppigst invaderede struktur var nerve (n=12), efterfulgt af blodkar (n=11) og knogle (n=11). Postoperativ adjuverende behandling blev anvendt på 31 patienter, hvoraf 19 patienter modtog adjuverende strålebehandling, 11 patienter modtog kemoterapi, og 1 patient modtog begge dele. I løbet af opfølgningen fik 40 patienter postoperativt lokalt recidiv, og 25 patienter fik fjernmetastaser, hvoraf de fleste fik metastaser i lungen (n=14).

Tabel 1 Patientkarakteristika

Dataanalyse

Med opdatering til januar 2019 døde 56 patienter af sygdommen eller dens komplikationer. Medianopfølgningstiden var 94 måneder (interval, 1,5-154 måneder). 5-års OS-raten, 5-års LRFS-raten og 5-års MFS-raten var henholdsvis 53 %, 55 % og 70 %. Median OS var 70,5 måneder (95% CI, 35,5-105,5 måneder), mens median LRFS og MFS endnu ikke er nået.

Faktorer, der har indflydelse på OS, LRFS og MFS i univariate analyser og multivariate analyser, er anført i henholdsvis tabel 2-4. I den univariate analyse udviste patienter med en alder >60 år ved operationen markant kortere LRFS sammenlignet med patienter med en alder ≤60 år , mens forskellen i OS og MFS mellem de to grupper ikke var statistisk signifikant (henholdsvis p=0,0634, p=0,6745). Med hensyn til præsentationstype udviste recidiverende sygdomme en ugunstig OS og LRFS i forhold til primære sygdomme , mens der ikke var nogen signifikant forskel mellem de to grupper for MFS (p=0,6991). Med hensyn til tumorstørrelse havde T1-stadiet et gunstigt resultat for OS (HR=2,552; 95 % CI, 1,493-4,36; p= 0,0004; Figur 3B); der blev dog ikke observeret en signifikant forskel mellem de to grupper for LRFS (p=0,5211) og MFS (p=0,0570). Sammenlignet med patienterne med tumorer over den overfladiske fascia ville patienterne med tumorer placeret dybt føre til en kortere OS (HR=1,894; 95% CI, 1,116-3,214; p=0,0160) og MFS (HR=2,192; 95% CI=1,006-4,773; p=0,0438; Figur 4C), bortset fra LRFS (p=0,5265). Lignende resultater blev også observeret i resektionskvalitet, R1/R2-resektioner ville signifikant reducere OS-tiden (HR=1.966; 95% CI, 1.072-3.608; p=0.0112) og LRFS-tiden (HR=1.953; 95% CI, 0.9588-3.979; p=0.0328; Figur 4A) sammenlignet med R0-resektioner. Med hensyn til tumorgrad viste patienterne med intermediær grad (G2) en tydeligvis længere LRFS-tid sammenlignet med patienterne med høj grad (G3) (HR=2,55; 95% CI, 1,369-4,748; p=0,0072; Figur 4B). Desuden var AJCC-stadiet og vigtige involverede strukturer signifikant forbundet med OS, henholdsvis . I denne undersøgelse havde andre prognostiske faktorer såsom køn, tumorplacering, adjuverende kemoterapi og strålebehandling ingen signifikante forskelle i OS, LRFS og MFS i univariate analyser.

Tabel 2 Faktorer, der har indflydelse på OS i univariat analyse og multivariat analyse

Tabel 3 Faktorer, der har indflydelse på LRFS i univariat analyse og multivariat analyse

Tabel 4 Faktorer, der har indflydelse på MFS i univariat analyse og multivariat analyse

Figur 3 (A) Overlevelsesresultat i henhold til præsentationstype af tumor for OS; (B) overlevelsesresultat i henhold til tumorstørrelse for OS; og (C) overlevelsesresultat i henhold til vigtige strukturer involveret eller ej for OS.

Figur 4 (A) Overlevelsesresultat i henhold til resektionsomfang for LRFS; (B) overlevelsesresultat i henhold til tumorgrad for LRFS; og (C) overlevelsesresultat i henhold til tumordybde for MFS.

I multivariat analyse var tumorpræsentation (HR=1,821; 95 % CI, 1,050-3,157; p=0,033), tumorstørrelse (HR=2,254; 95 % CI, 1,290-3,938; p=0,004) og vigtige involverede strukturer (HR=1,836; 95 % CI, 1,050-3,210; p=0,033) uafhængige prognostiske faktorer, der var forbundet med OS. I mellemtiden var alder (HR=2,005; 95% CI, 1,058-3,801; p=0,033), resektionskvalitet (HR=1,920; 95% CI, 1,014-3,638; p=0,045) og tumorgrad (HR=2,717; 95% CI, 1,322-5,585; p=0,007) uafhængige prognostiske faktorer for LRFS, og tumordybde var en uafhængig prognostisk faktor for MFS (HR=2.219; 95% CI, 1.000-4.921; p=0.050).

Diskussion

Udifferentieret pleomorft sarkom (UPS), som tidligere blev kaldt malignt fibrøst histiocytom (MFH), var det mest almindelige bløddelssarkom (STS). Diagnosen og behandlingen af denne undertype af STS var imidlertid fortsat en udfordring. På nuværende tidspunkt var den tilgængelige litteratur om UPS begrænset på grund af opdateringen af omklassificeringen af STS. For bedre at forstå den biologiske adfærd og de kliniske manifestationer af UPS gennemførte vi denne undersøgelse med henblik på at beskrive de kliniske træk ved UPS og identificerede prædiktorer for dårlige resultater.

I vores undersøgelse viste køn, herunder 60 mænd og 40 kvinder, som præsenterede en lille kønsbias, ingen signifikante forskelle forbundet med OS, LRFS og MFS, hvilket var i overensstemmelse med tidligere rapporter.14-17 Hvad angår patienternes alder, var den optimale grænseværdi forskellig fra 40 til 70 i forskellige rapporter.9,18-20 I denne undersøgelse var cutoff-værdien for alder 60, og alder over 60 år viste en signifikant dårligere LRFS i univariat analyse, men multivariat analyse revurderede imidlertid, at alder ikke var en uafhængig prædiktor for LRFS, hvilket var i overensstemmelse med tidligere rapporter på trods af den lille bias på den optimale cutoff-værdi for alder.

Sammenlignet med tumorer, der opstod i ekstremiteterne, viste tumorer i stammen ingen statistisk signifikant forskel for OS, LRFS og MFS i vores kohorte. En rapport21 viste imidlertid, at tumor placeret i hoved og hals havde en gunstig prognose på grund af en mindre størrelse og en lavere grad i modsætning til Sabesan, som rapporterede, at hoved- og halstumor ville have et dårligt resultat på grund af den utilstrækkelige resektion.22 Sammenfattende kan tumorstørrelse, grad, dybde eller vigtige strukturer involvering spille en afgørende rolle i patientens prognose.

På grund af forskelle i niveauet af diagnose og behandling præsenterede næsten halvdelen af patienterne tilbagevendende sygdomme i vores undersøgelse. Og vi fandt, at patienter med tilbagevendende sygdomme havde et signifikant dårligere resultat for OS og LRFS i univariat analyse. Resultatet var i overensstemmelse med Lehnhardt og Guos undersøgelser.18,23 Desuden var tumorpræsentation en uafhængig prædiktor, der var forbundet med OS i multivariate analyser. Denne opdagelse foreslog, at den indledende behandling bør være omhyggelig af eksperter inden for sarkomområdet.

Med hensyn til tumorstørrelse varierede den optimale cutoff-værdi fra 5 cm til 10 cm i forskellige litteraturer. Vi inddelte patienterne i to grupper, T1 (5cm) gruppen og T2 (>5cm) gruppen. Multivariat analyse afslørede, at tumorstørrelse var en uafhængig prognostisk faktor for OS, hvilket var i overensstemmelse med Peiper og Ozcelik.16,24 Desuden identificerede Roland, at patienter med en tumor mindre end 10 cm havde et gunstigt resultat.14 Desuden rapporterede Roland og Doussal, at større tumorstørrelse var signifikant forbundet med dårlig prognose for MFS på trods af den lille skævhed i den optimale grænseværdi, hvilket ikke kunne observeres i vores undersøgelse.14,20 Vi mente, at disse forskellige resultater i forskellige typer litteratur kunne tilskrives forskellen i den optimale cutoff-værdi for tumorstørrelse i henhold til Grimer’s forskning om størrelsesforhold for sarkomer.25 På grund af den dybe placering, den generelt store størrelse af UPS, invaderede tumoren ofte de vigtige strukturer såsom blodkar, nerve og knogle. I denne kohorte var involvering af vigtige strukturer en uafhængig prognostisk faktor for OS. Derfor anbefalede vi at planlægge resektion i et professionelt sarkomcenter ved første besøg.

I henhold til tidligere undersøgelser rapporterede nogle undersøgelser, at dyb tumor ikke var relateret til dårligere OS,14,17,23 mens nogle undersøgelser viste, at der var signifikant forskel mellem dyb tumor og overfladisk tumor på OS eller DSS.16,24 I vores undersøgelse fandt vi, at patienter med dyb tumor havde en dårligere prognose for OS. Der var ingen signifikant effekt af den dybe tumor forbundet med LRFS i noget litteratur, og vores undersøgelse var i overensstemmelse med dem. Vi observerede imidlertid, at dyb tumor havde et dårligere resultat på MFS, hvilket var i overensstemmelse med Ozceliks undersøgelse.24

Med hensyn til resektionskvalitet viste vores undersøgelse, at R0-resektion var en gunstig prognostisk faktor for den samlede overlevelse og lokal recidivoverlevelse, mens der ikke var nogen signifikant forskel for MFS mellem patienter med R0-resektioner og patienter med R1/R2-resektioner. Vores resultater blev støttet af tidligere undersøgelser,14,16,23,24,26 og disse data manifesterede, at en klar kirurgisk margin var en gunstig prognostisk faktor for lokalrecidiv. Så vi gjorde vores bedste for at opnå en klar kirurgisk margin og anbefalede udvidet resektion for patienter, der havde uplanlagte resektioner i vores center.

Indflydelsen af tumorgrad på prognosen blev rapporteret af størstedelen af litteraturen. I henhold til det franske Federation of Cancer Centers Sarcoma Group (FNCLCC) grading system,12 klassificerede vi patienter i to grupper , og vores resultater viste patienter med højgrads tumor viste et negativt resultat forbundet med LRFS. Patienternes AJCC-stadie blev også evalueret i vores undersøgelse, og vi fandt en signifikant forskel mellem AJCC-stadiet og OS. Hsu afslørede, at stadium III/IV var korreleret med dårligere OS og MFS,17 mens Winchester fandt en sammenhæng mellem AJCC-stadium og LRFS og MFS.27 Generelt præsenterede avancerede patienter et dårligere resultat i enhver form for tumorer, så vi anbefalede tidlig diagnose og tidlig behandling.

Med hensyn til postoperativ adjuverende behandling var adjuverende kemoterapi fortsat kontroversiel i UPS, og vores undersøgelse viste ingen fordel af det, hvilket var i overensstemmelse med nogle rapporter.10,28,29 Det blev imidlertid fundet, at UPS’ ondartede adfærd kan være relateret til epithelial-mesenkymal overgang (EMT) i en transformationsundersøgelse, og ekspressionen af nogle gener såsom laptm4a og laptm4b relateret til kemoterapiresistens blev også fundet, hvilket er blevet rapporteret i andre kemoresistente tumorer såsom brystkræft.30 Denne forskning hjalp os til at forstå de molekylære egenskaber ved UPS mere dybtgående og gav os en vis forståelse af UPS kemoterapiresistens. Desuden blev der fundet nogle nye fusionsgener, herunder PDGFRA-MACROD2, NCOR1-MAP2K1, i Zhengs forskning, hvilket gav et vigtigt fingerpeg om målrettet terapi.31 Hvad angår adjuverende strålebehandling, rapporterede Belal9 , at adjuverende strålebehandling var forbundet med en nedsat risiko for lokalrecidiv, og Hsu17 viste, at den kunne forbedre den lokale kontrol, mens vores data ikke viste nogen fordel med hensyn til forlængelse af den samlede overlevelsestid, lokalrecidivtid og metastasetid. Desuden kunne strålebehandling føre til stråleassocieret UPS, som var forbundet med dårligere kliniske resultater end sporadiske læsioner.11 Så dosis og tidspunkt for strålebehandling bør kontrolleres strengt.

Slutning

UPS var en af de mest almindelige typer af STS med generelt stor størrelse og hyppig nærhed til vitale strukturer. R0-resektion forblev den vigtigste behandlingsmetode. I vores undersøgelse var tumorpræsentation, tumorstørrelse og vigtige involverede strukturer uafhængige prognostiske faktorer forbundet med OS, hvilket retfærdiggjorde, at den tidlige og primære behandling var meget vigtig. Vi håber, at vores undersøgelse kan lette yderligere prospektiv forskning og klinisk beslutningstagning hos UPS-patienter.