Udvikling af norovirus-vaccine fremskyndes efter succes mod rotavirus
On september 19, 2021 by admin
Udgivet af:
Klik her for at administrere e-mail-advarsler
Klik her for at administrere e-mailadvarsler
Tilbage til Healio
Back to Healio
Norovirus er blevet den førende årsag til medicinsk behandlet akut gastroenteritis i lande med nationale rotavirusvaccinationsprogrammer, herunder USA, og er en almindelig årsag til udbrud på verdensplan. Der findes stadig ingen godkendt vaccine mod norovirus, men der er lovende kandidater i støbeskeen, sagde eksperterne, og forskerne arbejder på at definere, hvilke genotyper og populationer der skal målrettes.
“Norovirus anslås at være årsag til et ud af fem tilfælde af gastroenteritis. Det seneste – og faktisk det første – WHO-estimat var 685 millioner tilfælde hvert år,” sagde Aron J. Hall, DVM, MSPH, leder af norovirus-epidemiologiteamet i CDC’s Division of Viral Diseases, til Infectious Disease News. “Denne byrde rammer uforholdsmæssigt mange børn under 5 år og mennesker i udviklingslandene. Med hensyn til de økonomiske omkostninger er der 60 milliarder dollars på verdensplan på grund af sundhedsudgifter og tabt produktivitet. Så det er en ganske enorm indvirkning med hensyn til sygelighed, dødelighed og omkostninger.”
Infectious Disease News talte med Hall og andre eksperter om byrden af norovirus, de vaccinekandidater, der er på vej gennem pipelinen, og hvad der kan gøres for at forebygge norovirus, mens vaccineforsøg afventes.
“En demokratisk virus”
Af de næsten 700 millioner tilfælde af norovirus, der forekommer hvert år, er ca. 200 millioner – herunder 50.000 dødsfald – hos børn under 5 år, som for det meste lever i udviklingslandene, ifølge CDC. Norovirus er dog et betydeligt problem i både lav- og højindkomstlande. Hall sagde, at det ikke diskriminerer.
“Det påvirker alle på tværs af aldersspektret og forskellige socioøkonomiske niveauer globalt set. Vi betragter den som en demokratisk virus – den påvirker både udviklingslande og udviklede lande,” sagde han.
Ifølge Hall er små børn, fordi de er immunologisk naive, mere modtagelige for infektionen, fordi de er immunologisk naive. Derudover sagde han, at børn i alderen under 5 år har mere kontakt med mennesker, især andre børn, som sandsynligvis har mindre effektive håndhygiejnevaner end voksne, hvilket giver dem en større chance for eksponering.
Hvis man ser strengt på byrden i USA, forårsager norovirus mellem 19 millioner og 21 millioner tilfælde af akut gastroenteritis og bidrager til 56.000 til 71.000 hospitalsindlæggelser og 570 til 800 dødsfald årligt, ifølge CDC. Som det er tilfældet med den verdensomspændende byrde, forekommer disse tilfælde og dødsfald mest blandt små børn og ældre.
Dertil kommer, at norovirus er den førende årsag til fødevarebårne sygdomme i USA og forårsager 58 % af de fødevarebårne sygdomme med kendte årsager og koster omkring 2 mia. dollars i tabt produktivitet og sundhedsudgifter.
Virussen er meget smitsom og spredes typisk ved direkte kontakt med en inficeret person, ved indtagelse af forurenet mad eller vand eller efter berøring af forurenede overflader. Udbrud rapporteres ofte i restauranter, skoler og krydstogtskibe, men er ifølge CDC mest almindelige i sundhedsfaciliteter.
Ud over de sædvanlige måder, norovirus spredes på, har en nylig undersøgelse offentliggjort i Clinical Infectious Diseases fastslået, at opkastning er den vigtigste kilde til udbrud af luftbåren norovirus i sundhedsfaciliteter. Malin Alsved, MSc, en ph.d.-studerende i afdelingen for ergonomi og aerosolteknologi ved Lunds Universitet i Sverige, og kolleger undersøgte sammenhænge mellem gastroenteritis-symptomer og tilstedeværelsen af luftbåren norovirus samt størrelsen af norovirusbærende partikler, en vigtig markør for, hvor længe de kan forblive i luften, og hvor let de bliver inhaleret.
I henhold til undersøgelsen blev 24 % af luftprøverne fra 10 ud af 26 patienter testet positive for norovirus-RNA, alle indsamlet under udbrud eller før et efterfølgende udbrud. Forskerne rapporterede en stærk sammenhæng mellem luftbåren norovirus-RNA og en kortere tidsperiode siden sidste opkastningsepisode (OR = 8,1; P = 0,04 inden for 3 timer siden sidste episode), med en koncentration af luftbåren norovirus, der varierede fra 5 til 215 kopier/m3, ifølge undersøgelsen.
Vaccineudvikling
Rotavirus har historisk set været den førende årsag til pædiatrisk diarré på verdensplan, hvilket er grunden til, at det tidligt blev identificeret som et vigtigt mål for udvikling af vaccine, sagde Hall. Efter udviklingen af effektive vacciner er byrden af rotavirus blevet reduceret, hvilket viser, hvad der kan være muligt med en effektiv norovirusvaccine.
I en undersøgelse offentliggjort i 2018 anslog Christopher Troeger, MPH, fra Institute for Health Metrics and Evaluation i Seattle, og kolleger, at rotavirusvaccination globalt set afværgede ca. 28.000 dødsfald hos børn under 5 år i 2016. De anslog, at yderligere ca. 83.200 børn kunne være blevet reddet, hvis der var opnået fuld vaccinationsdækning det år.
En anden undersøgelse af Casey L. McAtee, MD, fra Baylor College of Medicine’s afdeling for pædiatri, og kolleger undersøgte byrden af norovirus og rotavirus hos børn efter indførelsen af rotavirusvaccine i Bolivia ved at analysere afføringsprøver 206 børn med akut gastroenteritis og 71 uden sygdommen. Af 201 prøver fra børn med akut gastroenteritis havde 69 (34,3 %) positive resultater for norovirus, 38 (18,9 %) for rotavirus og 9 (4,5 %) for begge dele. Blandt spædbørn blev norovirus påvist næsten tre gange så hyppigt som rotavirus, idet det fandtes i henholdsvis 34 (42,5 %) og 12 (15 %) prøver med tre (3,8 %) co-infektioner. Forfatterne konkluderede, at disse resultater fremhæver betydningen af norovirusinfektioner sammen med rotavirusinfektioner i udviklingslandene efter rotavirusvaccination.
En undersøgelse udført i Quebec viste lignende resultater, idet norovirus blev mere udbredt end rotavirus i tilfælde af pædiatrisk gastroenteritis. Ifølge Carolina Quach, MD, MSc, meddirektør for Vaccine Study Centre ved McGill University Health Centre, og kolleger begyndte overvågningen af akut gastroenteritis blandt børn i alderen 8 uger til 3 år ved at teste afføringsprøver for rotavirus, norovirus og sapovirus. Resultaterne viste, at 20,4 % (95 % CI, 16,5 %-24,3 %) af patienterne blev testet positive for rotavirus, og 25,5 % (95 % CI, 21,3 %-29,8 %) havde norovirus. Fra juni 2012 til maj 2013, kort efter indførelsen af et offentligt finansieret rotavirusvaccinationsprogram i Quebec, var rotavirus- og norovirusprævalensen ens, men fra juni 2013 til maj 2014 var rotavirusprævalensen 21,4 % (95 % CI, 14,3 %-28,5 %) lavere end norovirus. Ifølge forskerne var den tilsyneladende reduktion i prævalensen af rotavirus-associeret gastroenteritis “ikke overraskende i betragtning af effektiviteten af Rotarix-vaccinen (GlaxoSmithKline) og succesen med børnevaccinationsprogrammet for rotavirus.”
Norovirus’ fremkomst som den næste førende årsag til pædiatrisk diarré har ført til en acceleration i udviklingen af vaccine, påpegede eksperter.
“Nogle patogener er lettere end andre at udvikle en vaccine. Vi starter med sygdomme, der har et klart behov og en relativt ligefrem vej til en vaccine,” sagde Hall.
Ifølge Birgitte Giersing, ph.d., teknisk officer i WHO’s afdeling for immunisering, vacciner og biologiske stoffer, er der nogle interessante norovirusvaccinkandidater i støbeskeen. Hun nævnte især to, hvoraf den mest avancerede er ved at blive testet i kliniske undersøgelser i flere målgrupper, herunder spædbørn og ældre, selv om resultaterne endnu ikke er blevet offentliggjort. Hun tilføjede, at hvis disse data er positive, kan de sætte skub i bestræbelserne på at udvikle vacciner. Den anden kandidat, som er under tidlig udvikling, er en kombinationsvaccine mod norovirus og rotavirus. Giersing forklarede, at indførelsen af kombinationsvacciner er vigtig for vaccinationsskemaerne, selv om en norovirusvaccine overhovedet ville være gavnlig for patienter, der kan have tilbagevendende infektioner.
“Folk kan blive smittet flere gange i løbet af deres liv, så det ville være meget nyttigt at have et værktøj som en vaccine til at forebygge sygdom tidligt i livet, når resultatet kan være meget mere alvorligt,” sagde Hall.
Giersing antydede imidlertid, at forretningen med udvikling af vacciner kan stå i vejen for at bringe en norovirusvaccine på markedet. Hun bemærkede, at der i højindkomstlande er en større opfattelse af morbiditet end dødelighed i forbindelse med norovirus, og i lav- og mellemindkomstlande er der mindre bevidsthed om og efterspørgsel efter en vaccine, selv om det er her, der er størst behov for en vaccine.
“De kliniske kandidater under udvikling har en tendens til at være rettet mod markederne i højindkomstlande i første omgang, fordi disse giver mulighed for et hurtigere afkast af investeringen. Desværre er der ofte en forsinkelse i vacciner, der bliver tilgængelige for lavindkomstlande, selv om der er et folkesundhedsmæssigt behov for interesse i både høj- og lavindkomstlande,” sagde hun.
Sidste år offentliggjorde Miguel O’Ryan, MD, fra Millennium Institute of Immunology and Immunotherapy ved University of Chile og kolleger et dokument, der skitserer norovirusvaccinkandidater i pipeline. De forklarede, at udviklingen af en vaccine mod norovirus har “stået over for mange vanskeligheder, herunder genetisk/antigenisk diversitet, begrænset viden om norovirus immunologi og viral cyklus, mangel på en tolerant cellelinje til dyrkning og mangel på en bredt tilgængelig og succesfuld dyremodel.”
“Vaccineudvikling for norovirus – et virus, som vi ikke uden videre kan dyrke i laboratoriet – er afhængig af syntese af antigenisk relevante viruspartikler eller subpartikler,” sagde O’Ryan til Infectious Disease News.
Han sagde, at en vaccinekandidat, der oprindeligt blev produceret af et lille biofarmaceutisk firma kaldet LigoCyte Pharmaceuticals og købt efter prækliniske og fase I-undersøgelser af Takeda Vaccines, er den mest avancerede kandidat. Vaccinen, som omfatter to syntetiserede viruslignende partikler af to genogrupper, GI og GII, er gået videre til fase 1-2-undersøgelser for at evaluere sikkerheden og de optimale doseringsskemaer hos voksne (den amerikanske hær) og børn (Panama og Colombia).
“En fase 2b-undersøgelse, der påviser effektivitet hos børn, bør finde sted i 2020, og hvis den er vellykket, bør den efterfølges af en stor fase 3-undersøgelse ret hurtigt derefter,” sagde O’Ryan. “Men gennemførelsen af disse undersøgelser, som er kompleks, afhænger af virksomhedens strategiske planlægning.”
Potentielle vaccinmål
En nylig undersøgelse af Rachel M. Burke, PhD, MPH, en epidemiolog i CDC’s Viral Gastroenteritis Branch, og kolleger analyserede nationale overvågningsdata og identificerede norovirusgenotypen GII.4 som et særligt relevant mål for vaccinekandidater. Burke sagde, at data viste, at vacciner også bør være rettet mod patienter i sundhedsfaciliteter.
I henhold til CDC forekommer tre fjerdedele af norovirusudbruddene i langtidsplejefaciliteter såsom plejehjem.
“Der har kun været få data til rådighed til at vise, hvilke udbrudskarakteristika – f.eks. vært, virus eller omgivelser – der kan være forbundet med alvorlige resultater af norovirus-sygdom,” sagde Burke til Infectious Disease News.
I deres undersøgelse analyserede Burke og kolleger data fra to frivillige rapporteringskilder – National Outbreak Reporting System, som registrerer epidemiologiske karakteristika for norovirustilfælde såsom alder, udbrudssituation og resultat, og CaliciNet, som registrerer laboratoriedata, herunder virusgenotyper.
“Ved at sammenkoble disse to informationskilder har vi et effektivt datasæt til at undersøge, hvad der kan føre til alvorlige udfald af norovirus-sygdom,” sagde Burke.
Undersøgelsen bekræftede, at de fleste udbrud – 62,8 % (n = 2.353) – blev forårsaget af GII.4 genotype, og afslørede, at disse udbrud var forbundet med sundhedsvæsenets omgivelser (OR = 3,94; 95% CI, 2,99-5,23), månederne november til april (OR = 1,55; 95% CI, 1,24-1,93) og ældre alder, med mindst 50% af patienterne i alderen 75 år eller derover.
GII.4 udbrud var også mere tilbøjelige til at resultere i alvorlige resultater (hospitalsindlæggelsesrate ratio = 1,54; 95% CI, 1,23-1,96; dødelighed RR = 2,77; 95% CI, 1,04-5,78), rapporterede Burke og kolleger.
Ifølge Burke tyder resultaterne af undersøgelsen på, at for at opnå den bedste effekt bør alle fremtidige norovirusvacciner beskytte mod GII.4 virus og bør være rettet mod personer i sundhedssektoren.
Ifølge CDC har GII.17- og GII.2-stammer erstattet GII.4-stammer som de mest almindelige norovirusstammer i flere asiatiske lande i de seneste år. Disse nye stammer samt de nye GII.4-stammer har bidraget til stigningen i antallet af norovirusudbrud på verdensplan.
Selvom der gøres en indsats for at bestemme, hvilke genotyper og grupper der vil være primære mål for en vaccine mod norovirus, er eksperter enige om, at enhver vaccine vil have en positiv indvirkning på sygdomsbyrden.
“Selv en moderat effektiv vaccine kan redde tusindvis af liv, forhindre millioner af sygdomme og spare milliarder af dollars,” sagde Hall. “Der er et enormt potentiale for effekt.”
Med hensyn til klinisk praksis, Andi L. Shane, MD, MPH, MSc, lektor i pædiatri og midlertidig chef for afdelingen for pædiatriske infektionssygdomme ved Emory University School of Medicine og Children’s Healthcare of Atlanta, sagde, at virkningen af en norovirusvaccine på akut gastroenteritis ville svare til virkningen af rotavirusvacciner og beskytte ikke kun dem, der er vaccineret, men også uvaccinerede patienter gennem flokbeskyttelse.
“En effektiv vaccine med god udbredelse har potentiale til i høj grad at reducere eller endog eliminere de 50.000 børnedødsfald, der forekommer årligt i ressourceudfordrede miljøer, og ville have en bemærkelsesværdig indvirkning på de 200 millioner pædiatriske infektioner og de 685 millioner infektioner, der opleves på verdensplan,” sagde Shane.
Giersing sagde, at centrale spørgsmål stadig skal besvares.
“Jeg tror, vi alle ville elske at se en vaccine, især i lavindkomstlande,” sagde Giersing. “Det er afgørende, hvordan den skal bruges – i øjeblikket ville en injicerbar intramuskulær levering betyde, at man skulle give et par doser. Andre spørgsmål, der skal forstås, er: Hvad ville efterspørgslen være? Hvad er landenes kendskab til norovirus i første omgang? Ville de ønske at indarbejde dette i deres programmer, hvis det var tilgængeligt?”
For nu er forebyggelse nøglen
I henhold til CDC kan norovirus findes i opkast eller afføring før symptomdebut og kan forblive i afføring i to uger eller længere, efter at symptomerne er ophørt. CDC lægger vægt på korrekt håndhygiejne, især efter at have været på toilettet eller skiftet ble, og altid før man spiser, tilbereder eller håndterer mad. Alkoholbaserede hånddesinfektionsmidler kan bruges som supplement til håndvask, men desinfektionsmidler er ikke lige så effektive som vand og sæbe og bør ikke anvendes uafhængigt til at fjerne noroviruspartikler.
Derudover anbefaler CDC, at frugt og grøntsager vaskes omhyggeligt, før de tilberedes og spises, samt at østers og andre skaldyr tilberedes grundigt før indtagelse, og at man sørger for at rengøre og desinficere overflader før og efter. Alle overflader eller vasketøj, der er forurenet med opkast eller afføring, bør straks vaskes og desinficeres for at forhindre spredning af norovirus.
“Vi er nødt til at understrege, hvad vi kan gøre nu for at forhindre infektion – vi håber på en vaccine, men i mellemtiden kan folk fokusere på håndhygiejne, blive hjemme, mens de er syge, og rengøring og desinfektion af miljøet,” sagde Hall. “Norovirus er resistent og kan persistere i miljøet, og det er ting, som man bør huske på.” – af Caitlyn Stulpin
- Alsved M, et al. Clin Infect Dis. 2019;doi:10.1093/cid/ciz584.
- Burke RM, et al. J Infect Dis. 2018;doi:10.1093/infdis/jiy569.
- Doll MK, et al. Pediatr Infect Dis J. 2016;doi:10.1097/INF.0000000000001077.
- Lucero Y, et al. Vaccine. 2018;doi:10.1016/j.vaccine.2017.06.043.
- McAtee CL, et al. Am J Trop Med Hyg. 2016;doi:10.4269/ajtmh.15-0203.
- Troeger C, et al. JAMA Pediatr. 2018;doi:10.1001/jamapediatrics.2018.1960.
- For yderligere oplysninger:
- Rachel M. Burke, PhD, MPH, kan kontaktes på [email protected].
- Birgitte Giersing, PhD, kan kontaktes på [email protected].
- Aron Hall, DVM, MSPH, kan kontaktes på [email protected].
- Miguel O’Ryan, MD, kan kontaktes på [email protected].
- Andi L. Shane, MD, MPH, MSc, kan kontaktes på [email protected].
Oplysning af oplysninger: Burke, Giersing, Hall og Shane rapporterer ingen relevante finansielle afsløringer. O’Ryan rapporterer, at han modtager finansiering til epidemiologiske undersøgelser og konsulentbistand om diarrésygdomme fra Takeda vaccines.
Klik her for at administrere e-mail-advarsler
Klik her for at administrere e-mailadvarsler
Tilbage til Healio
Tilbage til Healio
Skriv et svar