Udfordringen med genotype 3

Hvor klinikere har været plaget af længere behandling og dårligere resultater, ser de nu håb i horisonten.

Udgave: September 2014

ADD TOPIC TO EMAIL ALERTS

Modtag en e-mail, når der er nye artikler på

Angiv venligst din e-mailadresse for at modtage en e-mail, når der er nye artikler på .

TILFØJT TIL EMAIL ALERTS

Det er lykkedes dig at tilføje til dine advarsler. Du vil modtage en e-mail, når der offentliggøres nyt indhold.
Klik her for at administrere e-mail-advarsler

Det er lykkedes dig at tilføje til dine advarsler. Du vil modtage en e-mail, når nyt indhold er offentliggjort.
Klik her for at administrere e-mailadvarsler
Tilbage til Healio

Vi kunne ikke behandle din anmodning. Prøv venligst igen senere. Hvis du fortsat har dette problem, bedes du kontakte [email protected].
Back to Healio

For mange klinikere udgør genotype 3 nu den største udfordring i behandlingen og håndteringen af patienter med hepatitis C-virus.

I en nylig artikel, der blev offentliggjort i Journal of Viral Hepatology, har HCV Next-redaktionsmedlem Nezam H. Afdhal, MD, og Elliot B. Tapper, MD, fra Beth Israel Deaconess Medical Center, kaldte genotype 3 “potentielt den mest vanskeligt behandlelige genotype og et område med intensiv forskning i udvikling af nye lægemidler.”

Genotype 3 anslås at påvirke 54,3 millioner mennesker og er den næstmest almindelige på verdensplan efter genotype 1 (83,4 millioner), ifølge en rapport af Messina og kolleger offentliggjort i Hepatology i juli.

Særlige karakteristika ved genotype 3, herunder en hurtigere udvikling af leversygdom, øget steatose og en uforholdsmæssigt højere risiko for hepatocellulært karcinom, udgør unikke udfordringer for det kliniske samfund, der tager sig af patienter med HCV.

“Genotype 3 er forbundet med progressiv sygdom, og udviklingen af lægemidler har længe været rettet mod sygdom i genotype 1,” siger Eric J. Lawitz, MD, vicepræsident for videnskabelig og forskningsudvikling ved The Texas Liver Institute og klinisk professor i medicin ved University of Texas Health Science Center, fortalte HCV Next.

Svært at behandle

Genotype 3 adskiller sig fra andre HCV-genotyper på en række måder.

Samuel S. Lee

“Selv om årsagen og virkningen ikke er helt klar, har disse patienter en tendens til at have risikoprofiler, der gør dem vanskeligere at behandle. De har resistent sygdom, er ældre, har mere fremskreden fibrose og har en tendens til at være lidt mere overvægtige,” sagde Samuel S. Lee, MD, professor i medicin ved University of Calgary, Canada, til HCV Next.

Ifølge Catherine Stedman, MD, har klinikere “traditionelt fokuseret på værtsfaktorer såsom alder ved infektion, køn, alkoholforbrug, BMI og co-infektion som faktorer, der ændrer hastigheden af leverfibroseprogression i hepatitis C.” Men “nye data tyder på, at viral genotype også kan påvirke det naturlige forløb af hepatitis C,” sagde Stedman, specialist gastroenterolog og hepatolog på Christchurch Hospital og klinisk lektor ved University of Otago, New Zealand, i et interview.

Aggressiv leverskade

Det kliniske samfund er stort set enige om, at den mere aggressive karakter af genotype 3 ligger i den skade, den forårsager på leveren.

“I tidlige undersøgelser blev HCV-genotypen ikke anerkendt som en uafhængig prædiktor for fibroseprogression, udvikling til cirrose eller dekompensation af leversygdom. Den mere aggressive naturhistorie for genotype 3 blev ikke værdsat, fordi de fleste af undersøgelserne omfattede relativt få patienter med genotype 3-infektion og manglede statistisk styrke,” siger Gregory T. Everson, MD, professor i medicin og leder af hepatologi ved University of Colorado Denver School of Medicine. “Vi erkender nu, at genotype 3 kan være den mest aggressive HCV-genotype.”

I en nylig analyse forsøgte Kanwal og kolleger at bestemme virkningen af genotype 3 på cirrose- og HCC-risiko ved hjælp af data fra en stor amerikansk Veterans Affairs-kohorte på 110.484 patienter med aktiv HCV-infektion (8.337 med genotype 3). Sammenlignet med genotype 1 var patienter med genotype 3 31 % mere tilbøjelige til at udvikle skrumpelever (justeret HR=1,31; 95 % CI, 1,22-1,39) og 80 % mere tilbøjelige til at udvikle HCC (justeret HR=1,8; 95 % CI, 1,61-2,03). Forskerne bemærkede, at sammenhængen mellem disse øgede risici og genotype 3 er uafhængig af faktorer, herunder alder, diabetes, BMI eller antiviral behandling.

“I øjeblikket er det mest udfordrende område behandlingen af behandlingserfarne patienter med genotype 3, der har etableret cirrose, og også dem med dekompenseret leversygdom,” sagde Stedman.

Bortset fra cirrose og kræftrisiko ligger forekomsten af steatose hos patienter med genotype 3.

I en undersøgelse i Journal of Hepatology vurderede Rubbia-Brandt og kolleger steatosefrekvensen i visse patientpopulationer med HCV og fandt, at steatose var mest almindelig hos patienter med genotype 3. Andre undersøgelser af Kumar og kolleger fandt, at hepatisk steatose var til stede hos 62 % af en kohorte på 34 patienter med genotype 3. Selv om vedvarende virologisk respons var forbundet med et signifikant fald i steatose (P<.001), blev der ikke rapporteret nogen ændring i steatose blandt patienter, som ikke opnåede SVR. Endvidere blev SVR identificeret som den eneste variabel, der forudsagde en forbedring af steatose i denne undersøgelse. “Disse data giver stærk støtte til en direkte kausal sammenhæng mellem HCV-genotype 3 og hepatisk steatose,” konkluderede Kumar og kolleger.

Det vides ikke, hvorfor genotype 3 har en tilbøjelighed til at udvikle histologisk steatose, der er virologisk medieret, ifølge Lawitz. “Det kan være en biologisk markør for en øget risiko for at udvikle en hurtigere progressiv sygdom, men vi ved endnu ikke nok om mekanismen,” sagde han. Der er tale om virologisk fedt og ikke metabolisk fedt i leveren hos patienter med genotype 3; denne steatose er anderledes end den, der observeres ved ikke-alkoholisk steatohepatitis, ifølge Lawitz. “Den virologiske steatose hos disse patienter kan være et signal for dem, der er i risiko for et mere progressivt sygdomsforløb; men hvorfor dette almindeligvis ses hos genotype 3, men ikke hos andre genotyper, er et emne for fremtidig forskning. Det er plausibelt, at denne steatose er en observerbar markør for patienter, der er i risiko for et hurtigere forløb,” sagde han.

Ifølge Stedman kan det overskydende fedt skyldes en direkte viral effekt, der er uafhængig af andre prædisponerende forhold som overvægt, fedme eller alkoholforbrug. “Hepatisk steatose kan ligge til grund for den accelererede fibrose, der observeres ved genotype 3-infektion”, sagde hun. “Andre ændringer i lipoproteinmetabolismen observeres også hos personer med genotype 3, såsom hypokolesterolemi. Den nøjagtige årsag til lipidafvigelser og steatose er ikke klar; de er dog næsten helt sikkert forårsaget af viruset, da en vellykket behandling af hepatitis C vender steatose og hypokolesterolemi hos disse personer.”

Catherine Stedman

Visse mekanismer, der er ansvarlige for hepatisk steatose, er fælles for alle HCV-genotyper, herunder øgede lipogenesehastigheder, nedsat fedtsyreoxidation og nedsat lipoproteineksport, ifølge Everson. “Genotype 3 forstærker ikke blot disse forstyrrelser, men øger steatose yderligere via mere dybtgående ændringer i mange yderligere lipidveje. Det ser ud til, at genotype 3, den ældste subtype i HCV-genotypespektret, har udviklet komplekse processer til at overleve kronisk i sin vært,” sagde han.

I deres leder foreslår Tapper og Afdhal, at der er en direkte korrelation mellem genotype 3 viral belastning og graden af steatose. “Den kliniske betydning af dette manifesteres mest markant af det fund, at når man sammenligner og kontrollerer for andre variabler, er histologisk steatose forbundet med progression af fibrose, hovedsageligt i ,” skrev de. “Behandling af viruset vender heldigvis denne effekt. Først vist i en gruppe af patienter, der hovedsageligt blev behandlet med interferon-alfa monoterapi, oplevede de med ingen ændring i leversteatose efter behandling, uanset behandlingsrespons. Omvendt mindskede SVR blandt dem med infektion steatosen betydeligt, men ikke blandt dem uden SVR. Denne effekt blev senere bekræftet i store randomiserede forsøg i stor skala.”

Vejr rundt om i verden

Af de 54,3 millioner tilfælde af HCV-genotype 3-infektion på verdensplan, som Messina og kolleger rapporterede på grundlag af 90 % af verdens befolkning, forekommer tre fjerdedele i Sydasien. Andre data tyder på, at genotype 3 også kan findes i op til 30 % af tilfældene i europæiske lande som Grækenland, Polen og Nederlandene.

“Den globale udbredelse af genotype 3 skyldes sandsynligvis, at subtype 3a er forbundet med brug af injektionsmedicin og befolkningsmigration fra lande, hvor subtype 3a er dominerende, såsom Indien og Pakistan,” skrev Messina og kolleger.

I modsætning hertil er genotype 1, den mest almindelige genotype i verden, mere dominerende i USA, Australien og Vesteuropa.

Lee sagde, at i Canada, hvor han tager sig af patienter med HCV, er de fleste patienter med genotype 3 indvandrere fra Pakistan og Indien. “Langt størstedelen af HCV-patienterne i mange sydasiatiske regioner har genotype 3-infektion”, bemærkede han. Medicinske injektioner visse steder i Sydasien og andre dele af verden er stadig ikke steriliseret korrekt, ifølge Lee. “En lægepraksis i disse regioner kan stadig være en vigtig kilde til HCV-overførsel”, sagde han.

Udfordringer i forbindelse med behandling

Bortset fra leverkomplikationer udgør genotype 3 fortsat en udfordring med hensyn til effektive behandlinger. Genotype 3 har været forbundet med længerevarende behandling og dårligere resultater. Især har tidlige direkte virale antivirale behandlinger ikke formået at opnå høje SVR-rater i denne patientpopulation.

Trods traditionel placering af genotype 2 og 3 i samme gruppe, når der træffes beslutning om behandlingsdosis eller -varighed, foreslår Javier Ampuero, MD, Manuel Romero-Gómez, MD, og K. Rajender Reddy, MD, at man ikke grupperer de to sammen i forbindelse med analyser af SVR eller terapeutiske strategier. “På det seneste har man fundet ud af, at genotype 2 i modsætning til genotype 3 er følsom over for forskellige direkte viralvirale antivirale midler, hvilket resulterer i forskelle i SVR-rater. I betragtning af den nylige godkendelse af DAA’erne … og med nye forestående terapier er det vigtigt, at vi anerkender, at genotype 3 nu er den vanskeligere genotype at behandle”, skrev de i Alimentary Pharmacology and Therapeutics.

“Sofosbuvir har betydelig effektivitet i behandlingen af HCV-genotype 3 og repræsenterer et stort fremskridt i en vellykket behandling,” sagde Stedman.

Den nuværende anbefaling til behandling af patienter med genotype 3 er sofosbuvir (Sovaldi, Gilead) plus ribavirin. American Association for the Study of Liver Diseases/Infectious Disease Society of America/International Antiviral Society-USA Recommendations for Testing, Managing and Treating Hepatitis C foreslår 12 ugers sofosbuvir og vægtbaseret ribavirin til patienter med genotype 2 og 24 ugers sofosbuvir og ribavirin til patienter med genotype 3 (12 uger, hvis de er interferon-berettiget).

Godkendelsen af denne nukleotidanaloge NS5B-polymerasehæmmer til patienter med genotype 3 var baseret på forsøg, herunder FISSION, FUSION, POSITRON og VALENCE. Resultaterne af VALENCE-forsøget blev præsenteret på The Liver Meeting 2013 og senere offentliggjort i The New England Journal of Medicine. Zeuzem og kolleger rapporterede, at kriteriet for SVR efter behandling med sofosbuvir og ribavirin i 12 uger blev opfyldt hos 93 % af patienterne med genotype 2-infektion og hos 85 % af patienterne med genotype 3-infektion efter 24 ugers behandling. Responsraten var 91 % og 68 % for patienter med genotype 3 uden henholdsvis cirrose og med cirrose. “Det er bemærkelsesværdigt, at størstedelen af disse patienter ikke havde haft succes med tidligere behandling, og sofosbuvir var i stand til at give et vedvarende virologisk respons”, udtalte forsøgsleder Stefan Zeuzem, MD, professor i medicin og leder af medicinske afdeling, Goethe University Hospital, Frankfurt, Tyskland, i en pressemeddelelse.

I regioner, hvor sofosbuvir ikke er tilgængeligt, er pegyleret interferon og ribavirin fortsat den nuværende standardbehandling for patienter med genotype

Fremtidige muligheder undersøges

Sofosbuvir kan være et af svarene på at forbedre behandlingen af patienter med genotype 3, men andre DAA’er og kombinationer viser også aktivitet.

“Andre regimer, hovedsagelig ved hjælp af forskellige kombinationer af NS5B-polymerasehæmmere, NS5A-hæmmere og proteasehæmmere, er under udvikling og kan i sidste ende finde anvendelse i behandlingen af genotype 3,” sagde Everson.

Det forventes, at FDA vil træffe en beslutning om godkendelse af den interferonfrie kombination af sofosbuvir og NS5A-hæmmeren ledipasvir (Gilead) til patienter med genotype 1 inden oktober. For genotype 3 viste data fra den igangværende ELECTRON-2 undersøgelse, der blev præsenteret på det 49. årlige møde i European Association for the Study of the Liver i april, SVR efter 12 uger efter behandlingen hos alle de behandlingsnaive patienter med genotype 3, der blev undersøgt, og som fik tildelt en fast kombination af sofosbuvir og ledipasvir med ribavirin; SVR-raten var 64 % uden ribavirin. “Denne kombination kan kræve en 24 ugers varighed eller tilføjelse af ribavirin for optimal aktivitet mod genotype 3, især for behandlingserfarne patienter med cirrose”, sagde Everson.

En anden NS5A-hæmmer, daclatasvir (Bristol-Myers Squibb), har vist antiviral aktivitet på tværs af alle HCV-genotyper, herunder genotype 3. Everson citerede data fra Sulkowski og kolleger, som undersøgte sofosbuvir og daclatasvir i 24 uger. Resultaterne viste en SVR på 89 %. “Der er yderligere undersøgelser i gang med dette regime,” sagde han.

Andre NS5A-hæmmere, der undersøges til genotype 3, omfatter MK-8742 (Merck) og GS-5816 (Gilead). Everson og kolleger præsenterede data på EASL 2014, der viser, at GS-5816 kan have øget potens mod genotype 3, sagde han. Fase 2-resultater viste, at GS-5816 sammen med sofosbuvir uden interferon eller ribavirin gav SVR hos 25 ud af 27 patienter med genotype 3, ifølge Everson.

“Fremadrettet vil kombinationer af pan-genotypiske direkte antivirale lægemidler sandsynligvis kunne forkorte forløbene og give de forventede høje satser for vedvarende viralt respons i genotype 3, som vi har opnået i genotype 1,” sagde Lawitz.

Eric J. Lawitz

Nukleosidpolymerasehæmmeren mericitabin og cyclophilinhæmmeren alisporivir er også under udredning til behandling af genotype 3-infektion.

Det kliniske samfund kan desuden være godt tjent med at se på grundvidenskaben for at finde ledetråde til behandling af genotype 3.

Firdaus og kolleger rapporterede i PLoS One, at genetiske polymorfismer nær interleukin 28B-genet har ført til clearance af HCV hos nogle patienter. De havde til formål at bestemme effekten af rs12979860 og rs8099917, interleukin 28B single nucleotide polymorphisms (SNP’er), på patientpopulationer. Data viste en signifikant sammenhæng mellem rs12979860 og SVR hos patienter med genotype 3-infektion. Derudover fastslog forskerne, at gunstige CC/TT-alleler ved rs12979860 og rs8099917 var fremherskende ved begge alleler. “CC, TT de to gunstige markører ved SNP’erne rs12979860 og rs8099917 er stærkt forbundet med vedvarende virologisk respons i genotype 3-inficerede populationer”, konkluderede forskerne. “Disse oplysninger vil hjælpe klinikere til effektivt at designe responsbaserede behandlingsregimer.”

I en anden undersøgelse undersøgte Eslam og kolleger SNP’er nær interferon lambda 3, eller IFNL3-regionen, i lyset af associationer med SVR i genotype 1-infektion. Resultaterne af en logistisk regressionsanalyse viste, at rs12979860 CC og rs8099917 TT forudsagde uafhængigt SVR.

Hurtigt skiftende miljø

De eksperter HCV Next interviewede sagde, at de fortsat er håbefulde for behandlingen af genotype 3-infektion.

“Den gode nyhed er, at vi er ved at indse, at genotype 3 er anderledes og vanskelig og fører til mere progressive sygdomsforbindelser,” sagde Lawitz. “Der fokuseres mere på genotype 3, især på udvikling af pan-genotypiske direkte antivirale midler, der er lige så effektive i genotype 3 som i de andre HCV-genotyper.”

Lawitz bemærkede dog, at behandlingerne “fortsat skal forbedres og optimeres.”

“Patienten med HCV-genotype 3-infektion har god grund til at være optimistisk,” sagde Everson. – af Rob Volansky