The Mental Elf

Antipsykotisk medicin er det første valg ved behandling af skizofreni, og patienterne er ofte på disse lægemidler i mange år på grund af den kroniske karakter af sygdommen. Udtrykket “antipsykotisk” er dog lidt af en misvisende betegnelse. I medicinsk sprogbrug er disse lægemidler mere almindeligt kendt som dopaminantagonister. Dette skyldes, at den vigtigste mekanisme for alle antipsykotika er at blokere visse typer dopaminreceptorer i hele hjernen.

Dopaminhypotesen om skizofreni siger, at en overdreven frigivelse af dopamin i hjernens mesolimbiske bane giver anledning til de “positive” symptomer på skizofreni såsom hallucinationer og vrangforestillinger (Carlsson & Lindqvist, 1963). Ved at blokere disse receptorer skulle der ske en reduktion af symptomerne.

Selv om dette ikke er den eneste fremtrædende hypotese om skizofreni, er det den mest veletablerede, og en nyere skelsættende genetisk undersøgelse har givet den vægt ved at finde en variant i et dopaminreceptorgen, der er almindelig i forbindelse med skizofreni. Men hvis man ser bort fra antipsykotikas potentielle effektivitet som helhed, hvad så med den relative effektivitet af et antipsykotisk middel i forhold til et andet?

Antipsykotika til behandling af skizofreni

Det er vigtigt at vide, at antipsykotika er opdelt i forskellige grupper:

• “Typiske” eller første generations antipsykotika
• “Atypiske” eller anden generations antipsykotika

Typiske og atypiske antipsykotika adskiller sig i deres bivirkninger, og atypiske har bredere anvendelse som stemningsstabilisatorer til andre sygdomme som f.eks. bipolar lidelse (Taylor et al., 2007). Atypiske lægemidler er nyere, men ikke nødvendigvis bedre, hvilket nyere undersøgelser er begyndt at vise (Leucht et al., 2009). Disse nyere lægemidler er også dyrere, og derfor er der i mange lande en tendens til at ordinere typiske antipsykotika. Selv i rigere lande som Tyskland udgør de typiske antipsykotika stadig en betydelig del af markedsandelen (Lohse et al., 2004).

Nyere antipsykotika er ikke nødvendigvis overlegne i forhold til ældre lægemidler.

Højpotent versus lavpotent

Hvert antipsykotikum af første generation klassificeres efter potens, idet antipsykotika med lav potens kræver højere doser for at opnå den samme virkning som antipsykotika med høj potens, men med forskellige bivirkninger (Rijcken et al., 2003). Det er interessant, at et antipsykotikas styrke måske ikke hænger sammen med dets effektivitet, som det ofte opfattes af klinikere. I øjeblikket er der kun få beviser, der tyder på det, hvilket betyder, at behandlingsretningslinjerne (i det mindste i Europa) anbefaler typiske antipsykotika på samme måde uanset styrke (Gaebel et al, 2006).

Dette kan have vigtige konsekvenser med hensyn til bivirkninger, da antipsykotika med høj potens er mere tilbøjelige til at give Parkinsons-lignende bevægelsesforstyrrelser, mens antipsykotika med lav potens har tendens til at give sedation (Arana, 2000).

Det er vigtigt at aflive den myte, at antipsykotika med høj potens er mere effektive end lægemidler med lav potens.

Nye Cochrane-anmeldelser

I tre separate metaanalytiske anmeldelser, der blev offentliggjort tidligere i år i Cochrane Library (Tardy et al, 2014a; Tardy et al, 2014b; Tardy et al, 2014c), forsøgte Tardy og kolleger at afgøre, om evidensen bekræfter behandlingsretningslinjerne.

Forfatterne opsummerer, at:

Systematiske oversigter om den sammenlignende effekt af antipsykotiske lægemidler med høj potens i forhold til antipsykotiske lægemidler med lav potens er ikke tilgængelige. Cochrane-reviews om virkningerne af specifikke konventionelle antipsykotiske lægemidler er blevet offentliggjort, men de sammenlignede virkningerne af ét antipsykotisk lægemiddel med virkningerne af alle andre antipsykotiske lægemidler og tog således ikke hensyn til den vigtige klassifikation i højpotente og lavpotente antipsykotika.

Metoder

Hver artikel evaluerede effekten af et højpotent antipsykotikum af første generation (henholdsvis trifluoperazin, fluphenazin og haloperidol) i forhold til alle antipsykotika med lav potens. Alle tre anmeldelser søgte i den tilgængelige litteratur i Cochrane Schizophrenia Group’s omfattende Trials Register, idet der blev udvalgt randomiserede kontrollerede forsøg (RCT’er) uanset varighed.

Det vigtigste resultatmål var klinisk respons som rapporteret i hver undersøgelse med følgende sekundære resultatmål: symptomer på skizofreni, ændring i global tilstand, udtræden af undersøgelsen på grund af ineffektivitet eller bivirkninger, tilbagefaldsrater, genindlæggelse, bivirkninger, død, livskvalitet og tilfredshed med behandlingen.

To af forfatterne udtog og undersøgte dataene uafhængigt af hinanden. For kontinuerlige data blev der estimeret gennemsnitlige forskelle (MD) mellem grupperne. For kategoriske data (f.eks. ja/nej) blev der beregnet risikokvoter (RR) og deres 95 % konfidensintervaller (CI) på grundlag af en random-effects-model (dvs. en måde at tage højde for uobserveret tilfældighed).

De forsøg, der indgik i disse 3 oversigter, var generelt af lav til middel kvalitet.

Resultater

Her er hovedpunkterne i resultaterne fra de tre oversigter:

Trifluoperazin

• Der blev inkluderet 7 RCT’er med 422 deltagere, (interval i stikprøvestørrelser: 20 og 157 deltagere, undersøgelseslængden varierede fra: 4 og 52 uger)
• Overordnet set var randomiserings- og blindingsprocedurer dårligt rapporteret
• Trifluoperazin var ikke signifikant forskellig fra lavpotente antipsykotiske lægemidler med hensyn til respons på behandlingen (3 RCT’er, RR 0,96 CI 0,59 til 1,56, evidens af moderat kvalitet)
• Ingen signifikant forskel i acceptabilitet af behandlingen (3 RCT’er, RR 1,25, CI 0,72 til 2.17, evidens af lav kvalitet)
• Mindst én bevægelsesforstyrrelse var signifikant hyppigere i trifluoperazin-gruppen, samt inkoordination og stivhed, selv om begge grupper oplevede mindst én bivirkning
• Ingen data var tilgængelige for andre resultater af interesse død, sedation og livskvalitet

Fluphenazine

• 7 RCT’er og 1567 deltagere blev inkluderet (stikprøvestørrelser varierede mellem 40 og 438 deltagere)
• Overordnet set var randomiserings- og blindingsprocedurer dårligt rapporteret
• Ingen signifikant forskel med hensyn til respons på behandlingen (2 RCT’er, RR 1.06 CI 0,75 til 1,50, evidens af moderat kvalitet)
• Ingen signifikant forskel med hensyn til acceptabilitet af behandlingen (fluphenazin 36 %, lavpotente antipsykotika 36 %, 6 RCT’er, RR 1,00 CI 0,88 til 1,14, evidens af moderat kvalitet)
• Mindst én bevægelsesforstyrrelse forekom hyppigere i fluphenazingruppen (evidens af lav kvalitet). I modsætning hertil gav lavpotente antipsykotika signifikant mere sedation (evidens af høj kvalitet)
• Ingen data var tilgængelige for resultaterne død og livskvalitet
• Bivirkninger som akathisia (rastløshed), dystoni (muskelspasmer og sammentrækninger), tab af associeret bevægelse, rigor og tremor forekom signifikant mere i fluphenazingruppen
• Andre bivirkninger såsom svimmelhed, døsighed, mundtørhed, kvalme, og opkastning forekom signifikant mere i gruppen med lav potens

Haloperidol

• 17 RCT’er og 877 deltagere blev inkluderet (stikprøvestørrelser varierede mellem 16 og 109 deltagere, og studielængde mellem to og 12 uger)
• Overordnet set var randomiserings- og blindingsprocedurer dårligt rapporteret
• Ingen klare beviser for, at haloperidol var overlegen i forhold til lavpotente antipsykotika med hensyn til klinisk respons (14 RCT’er, n = 574, RR 1.11, CI 0,86 til 1,44 evidens af lav kvalitet)
• Ingen klare forskelle med hensyn til acceptabilitet af behandlingen (11 RCT’er, RR 0,82, CI 0,38 til 1.77, evidens af lav kvalitet)
• Flere deltagere fra gruppen med lavpotente lægemidler oplevede sedation, ortostaseproblemer (ikke at kunne stå længe) og vægtøgning
• I modsætning hertil var bevægelsesforstyrrelser hyppigere i haloperidolgruppen
• Ingen data var tilgængelige for død eller livskvalitet

Forfatterne anfører, at:

For personer med skizofreni er det vigtigt at vide, at der er evidens af lav/moderat kvalitet for, at trifluoperazin/Haloperidol/Fluphenazin og lavpotente antipsykotika er omtrent lige gode med hensyn til deres virkninger på behandlingsrespons, og at der er evidens af lavere kvalitet for, at de klart adskiller sig fra hinanden med hensyn til bivirkninger (såsom bevægelsesforstyrrelser). De kan fortælle deres læger, at de ønsker at blive inddraget i valget af det antipsykotikum, der er bedst for dem.

Med hensyn til effekt blev der kun fundet ringe forskel mellem de højpotente og de lavpotente antipsykotika.

Diskussion

Alle tre reviews fandt kun lille forskel i effekt mellem de højpotente antipsykotika Trifluoperazin, Haloperidol, Fluphenazin og lavpotente typiske antipsykotika.

Med hensyn til bivirkninger er den generelle konklusion i alle tre artikler, at højpotente antipsykotika giver større bevægelsesforstyrrelser, mens lavpotente antipsykotika giver mere varierede virkninger som f.eks. sedation, svimmelhed, kvalme og vægtøgning.

Dette styrker det synspunkt, som forfatterne gentager, at patienterne bør inddrages i valget af ordineret antipsykotikum. Hvis virkningen er mere eller mindre ækvivalent fra det ene antipsykotikum til det andet, så vil det helt sikkert komme an på, hvilke bivirkninger der er mest tolerable eller udgør en større sundhedsrisiko for den enkelte.

Det er værd at bemærke, at både kvaliteten af den måde, hvorpå forsøgene blev rapporteret, og de data, de indsamlede, for det meste var af lav og/eller middel kvalitet. Det eneste resultat af høj kvalitet var fra et RCT af fluphenazine mod lavpotente antipsykotika, der viste, at sidstnævnte var signifikant mere ansvarlige for sedation.

Konklusioner

Med den nuværende dokumentation, der er begrænset med hensyn til kvalitet, er det vanskeligt at drage faste konklusioner om den relative effektivitet af høj- vs. lavpotente første generations antipsykotika. Ikke desto mindre peger den foreliggende evidens på, at der ikke er nogen forskel i effektivitet, men klare forskelle i bivirkninger, hvilket gør det afgørende, at patienterne inddrages i beslutningen om, hvilket antipsykotikum der er det rigtige for dem, som forfatterne gør det klart i deres konklusioner.

Men mere generelt er mental sundhedspleje måske enestående inden for medicin, hvad angår den indvirkning, som patientinddragelse kan have på resultater, såsom overholdelse af behandlingen (Thompson & McCabe, 2012). Det er nedslående at lære af nylige anmeldelser, at fælles beslutningstagning i forbindelse med behandling af skizofreni forekommer mindre ofte end i almen praksis, på trods af at både patienter og klinikere anerkender, at det er ønskeligt (Beitinger et al, 2014).

Delet fælles beslutningstagning i behandlingen af skizofreni forekommer mindre ofte end i almen praksis.

Begrænsninger

• Den generelt lave kvalitet af de tilgængelige data og manglen på data for visse resultatmålinger som sedation, død eller livskvalitet
• Der er en bredere begrænsning uden for rammerne af disse anmeldelser, som forfatterne artikulerer: “Forfatterne forklarer også, at mange lavpotente antipsykotika manglede i de tilgængelige data
• To af forfatterne modtog konsulent- eller foredragshonorarer fra lægemiddelvirksomheder. Ikke desto mindre havde de to forfattere, der faktisk udførte dataudtrækket, ingen interessekonflikter at erklære

Links

Tardy, M., Dold, M., Engel Rolf, R., & Leucht, S. (2014a). Trifluoperazin versus lavpotente førstegenerations antipsykotiske lægemidler til behandling af skizofreni. Cochrane Database of Systematic Reviews, (7). Hentet fra http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/14651858.CD009396.pub2/abstract doi:10.1002/14651858.CD009396.pub2

Tardy, M., Huhn, M., Engel Rolf, R., & Leucht, S. (2014b). Fluphenazin versus lavpotente første generations antipsykotiske lægemidler til behandling af skizofreni. Cochrane Database of Systematic Reviews, (8). Hentet fra http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/14651858.CD009230.pub2/abstract doi:10.1002/14651858.CD009230.pub2

Tardy, M., Huhn, M., Kissling, W., Engel Rolf, R., & Leucht, S. (2014c). Haloperidol versus lavpotente førstegenerations antipsykotiske lægemidler til behandling af skizofreni. Cochrane Database of Systematic Reviews, (7). Hentet fra http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/14651858.CD009268.pub2/abstract doi:10.1002/14651858.CD009268.pub2

Arana, G. W. (2000). En oversigt over bivirkninger forårsaget af typiske antipsykotika (PDF). Journal of Clinical Psychiatry, 61(Suppl 8), 5-11.

Beitinger, R., Kissling, W., & Hamann, J. (2014). Tendenser og perspektiver for fælles beslutningstagning i forbindelse med skizofreni og beslægtede lidelser. Current opinion in psychiatry, 27(3), 222-229.

Carlsson, A., & Lindqvist, M. (1963). Virkning af chlorpromazin eller haloperidol på dannelsen af 3-methoxytyramin og normetanephrin i musehjernen. Acta pharmacologica et toxicologica, 20(2), 140-144.

Gaebel, W., Falkai, P., Weinmann, S., & Wobrock, T. (2006). Deutsche Gesellschaft für Psychiatrie PuNH (Hrsg) S3-Praxisleitlinien in Psychiatrie und Psychotherapie, Bd 1: Behandlungsleitlinie Schizophrenie. Steinkopff, Darmstadt.

Leucht, S., Corves, C., Arbter, D., Engel, R. R. R., Li, C., & Davis, J. M. (2009). Andengenerations- versus førstegenerations antipsykotiske lægemidler til behandling af skizofreni: en metaanalyse. The Lancet, 373(9657), 31-41.

Lohse, M. J., Lorenzen, A., & Müller-Oerlinghausen, B. (2004). Psychopharmaka Arzneiverordnungs-Report 2003 (pp. 704-749): Springer.

Rijcken, C. A., Monster, T. B., & Brouwers, J. R. (2003). Klorpromazinækvivalenter versus definerede daglige doser: hvordan kan man sammenligne antipsykotiske lægemiddeldoser? Journal of clinical psychopharmacology, 23(6), 657-659.

Taylor, D., Paton, C., & Kerwin, R. (2007). Maudsley-retningslinjerne for ordination: CRC Press.

Thompson, L., & McCabe, R. (2012). Effekten af kliniker-patient alliance og kommunikation på behandlingsadhæsion i mental sundhedspleje: en systematisk gennemgang. BMC psychiatry, 12(1), 87.